岳銘慧 鄭佳純 朱金秀 譚學瑞

1992年西班牙的Brugada兄弟首次提出Brugada波，1996年被正式命名為Brugada綜合征(Brugada syndrome，BrS)。2013年，美國心律學會(HRS)、歐洲心律學會(EHRA)、亞太心律學會(APHRS)關(guān)于遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征患者診斷和治療的專家共識聲明中指出：BrS是一種離子通道異常的遺傳性心律失常，以心電圖右胸V1～V3導聯(lián)ST段抬高，常伴有不同程度的心臟傳導阻滯，并具有潛在惡性心律失常以及心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)風險為特征的遺傳性疾病[1]。據(jù)報道，在心臟結(jié)構(gòu)正常的患者中，BrS引起的猝死占所有心源性猝死的4%～20%[1]。BrS分為原發(fā)性和繼發(fā)性，其中，發(fā)熱和藥物是繼發(fā)性BrS的常見誘因。發(fā)熱引起B(yǎng)rS的主要特征：平素無BrS心電圖表現(xiàn)，在發(fā)熱期間心電圖出現(xiàn)典型的Brugada圖形，體溫恢復正常后心電圖也隨之正常；但是在發(fā)熱期間或體溫正常后可能會發(fā)生室速、室顫和心源性猝死等惡性心律失常事件。本文將對發(fā)熱引起的BrS的診斷標準、流行病學、可能機制、危險分層以及管理等相關(guān)研究進展進行綜述。

1 Brugada綜合征評分標準與流行病學

1.1 Brugada綜合征的評分標準

2015年的J波綜合征專家上海共識中提出BrS診斷評分系統(tǒng)，又稱為BrS診斷國際專家共識上海標準[2]，在評分系統(tǒng)中變量的權(quán)重是以隊列研究為依據(jù)的。BrS診斷評分系統(tǒng)由心電圖改變、臨床表現(xiàn)以及基因檢測結(jié)果三個維度組成，其中心電圖改變是必不可少的一項。其評分標準見表1。

表1 BrS診斷的評分標準(上海共識)

表1(續(xù))

*：本范圍內(nèi)的指標按評分最高的一項計算

如表1所示，總分≥3.5分時，就極可能或確診為BrS；其中發(fā)熱誘發(fā)1型Brugada心電圖改變時，評分為3分，所以發(fā)熱期間心電圖出現(xiàn)Brugada波的患者，臨床必須高度關(guān)注、及早確診，明確危險分層，定期隨訪，預防惡性心律失常事件的發(fā)生。

有研究[3]比較了402例發(fā)熱患者和909例非發(fā)熱患者的心電圖記錄，其中8例Brugada波心電圖是發(fā)熱患者，1例Brugada波心電圖是非發(fā)熱患者。見圖1。

圖1 9例患者的1型Brugada波心電圖Fig.1 ECGs of Brugada pattern with type 1 of 9 patients

1.2 Brugada綜合征的流行病學分布

BrS的患病率在各大洲、國家和種族群體中差異很大，BrS的全球患病率為0.1%～0.5%，北美地區(qū)的患病率為0.07%～0.012%[4]，中國臺灣地區(qū)的患病率為0.13%[5]。在無癥狀的菲律賓和韓國人群中，患病率分別為0.17%和0.9%[6]。另一項研究表明，東南亞地區(qū)患病率最高，達0.37%，亞洲人的BrS患病率比白種人高出9倍，比西班牙人高36倍[7]?？傮w而言，亞洲人群中BrS患病率較高，估計患病率為0.15%～0.18%[7]。

2 發(fā)熱引起的Brugada綜合征

2.1 流行病學分布

Adler等[3]調(diào)查了泰國402例發(fā)熱患者和909例非發(fā)熱患者，發(fā)現(xiàn)由發(fā)熱引起的BrS發(fā)病率為非發(fā)熱患者的20倍(2%vs. 0.1%，P=0.0001)，隨訪30個月期間，僅8名發(fā)熱患者未發(fā)生心律失常事件。Rattanawong等[8]也在泰國評估了152名發(fā)熱患者和249名非發(fā)熱患者，結(jié)果顯示，與無發(fā)熱組相比，發(fā)熱組的BrS患病率更高(4.0%vs. 0.8%，P=0.037)。在土耳其的一項研究[9]中，有103名發(fā)熱男性作為受試者，未觀察到發(fā)熱引起的1型Brugada波，受試者的心電圖在發(fā)熱和無發(fā)熱狀態(tài)引起的Brugada圖形之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.9)。在印度開展的一項研究[10]中，共有525例發(fā)熱患者，發(fā)現(xiàn)BrS有11例(2%)，并且都是男性。在印度的另一項多中心回顧性研究中，Mizusawa等[11]調(diào)查了88例BrS患者，其中8例由發(fā)熱引起B(yǎng)rS，在(43.6±37.4)個月的隨訪期間，3例男性患者發(fā)生心律失常事件。另外，一項來自10個西方國家和4個亞洲國家的23個中心的多中心研究發(fā)現(xiàn)，BrS患者中大約6%的心律失常事件與發(fā)熱有關(guān)[12]。

國內(nèi)關(guān)于發(fā)熱引起B(yǎng)rS的研究較少，俞建華等[13]記錄了5例發(fā)熱患者出現(xiàn)了BrS，此研究發(fā)現(xiàn)了6個基因變異，包括1個突變基因R965C和5個SCN5A基因多態(tài)性，首次發(fā)現(xiàn)中國人發(fā)熱引起B(yǎng)rugada圖形的個體存在R965C的基因突變。此外，還有少數(shù)病例報告描述了發(fā)熱引起B(yǎng)rS患者的臨床表現(xiàn)及心律失常事件的發(fā)生[14-15]。

綜上所述，雖然臨床已有研究者關(guān)注發(fā)熱引起B(yǎng)rS的研究，但仍然不足。首先，發(fā)熱引起B(yǎng)rS的前瞻性研究較少，不能確定其流行程度；在一些回顧性研究中，可能無法準確了解發(fā)熱引起B(yǎng)rS的患病率。因此，發(fā)熱引起B(yǎng)rS的患病率尚不明確。其次，發(fā)熱引起B(yǎng)rS的研究隨訪時間短，預后尚未確定，因此患者發(fā)生惡性心律失常事件及心源性猝死的風險需要進一步研究。

2.2 發(fā)生機制

發(fā)熱引起B(yǎng)rS心律失常的機制尚未完全明確。可能的機制是BrS中存在功能失調(diào)的離子通道，其對溫度敏感。Keller等[16]使用哺乳動物細胞系，證明SCN5A基因上的Thr1620Met錯義突變是溫度依賴性的，鈉通道電流的功能喪失在較高的溫度下會加劇。即使是攜帶SCN5A突變基因且沒有可測量電流雜合子的患者也表現(xiàn)出對發(fā)熱的敏感性。另一項研究[17]在發(fā)熱引起的BrS導致心室顫動的患者中，發(fā)現(xiàn)了一種新型的L325R突變基因。Dumaine等[18]對突變的心臟鈉通道的表達研究表明，在較高的溫度下，離子通道缺陷的生物物理特性會惡化，導致鈉通道電流的功能進一步減退；或者發(fā)熱引起的心律失?？赡苁怯蓽囟葘φＭǖ赖挠绊懰閷У?。根據(jù)該模型，正常的Na+通道在高溫下效率較低，但這種輕微的功能喪失僅在存在其他降低復極化或去極化儲備的因素時才具有臨床意義[11]。因此，發(fā)熱引起的Brugada的特征在于遺傳性離子通道功能障礙，發(fā)熱可以加速突變Na+通道的失活，或者引起心臟電生理學的其他改變[16，18]從而使發(fā)熱增加了BrS的心律失常風險[7，16，19]。

2.3 危險分層

危險分層的目的是及早發(fā)現(xiàn)有心律失常事件以及SCD危險的高?；颊?。目前，與危險分層相關(guān)的主要指標有基因遺傳、性別、年齡、家族史、病史以及心電圖表現(xiàn)等。研究表明，BrS作為常染色體顯性遺傳疾病，最常見突變基因是SCN5A。男性和女性中基因攜帶者的流行相似，但實際出現(xiàn)癥狀的患者以男性居多(男性與女性的比例為8 ∶1)。發(fā)病年齡多在30～40歲(最小的是2 d，最大的84歲)。SCD發(fā)生的平均年齡為(41±15)歲。在發(fā)熱引起的BrS患者中，其一級或二級親屬中有疑診為SCD者，其危險度較高。另外，有心室顫動病史的患者，SCD的年事件發(fā)生率為3.0%，有暈厥史的患者為1.3%，無癥狀患者為0.9%[11]。 心電圖典型的Brugada波表現(xiàn)是診斷BrS的必要條件，在標準位置或?qū)?lián)上移后記錄到1型Brugada圖形改變的發(fā)熱患者危險度高。

2.4 管理

因發(fā)熱可能會導致BrS患者心律失常，所以應在發(fā)熱期間及時采用局部降溫和退熱藥治療等措施；應避免溫度過高的熱浴，否則也可能導致BrS患者發(fā)生室性心律失常[20]。確診的BrS患者要進行家族篩查，以便及早識別可能有SCD風險的親屬[21]，早診斷、早治療。由于發(fā)熱引起的BrS發(fā)生惡性心律失常的風險較高，因此必須對發(fā)熱引起的BrS患者進行密切、定期隨訪，有助于患者的風險分層和適當管理。

3 Brugada表型與發(fā)熱引起的Brugada綜合征的區(qū)別

Brugada表型是由可逆的臨床條件引起的Brugada波，Brugada表型沒有遺傳傾向。Brugada表型與BrS具有相同的心電圖圖形，但是由各種其他臨床情況(例如急性缺血、心包炎、心肌炎、肺栓塞、代謝紊亂、酸中毒、離子異常、可卡因攝入、藥物、手術(shù)RVOT操作)引起，并隨著疾病治愈而消失[21]。

Brugada表型的診斷標準[22]：① 心電圖具有Brugada 1型或2型圖形；② 患者存在可證實潛在疾??；③ 在解決基礎(chǔ)疾病后，心電圖恢復正常；④ 由于缺乏臨床癥狀、既往史和家族史，確定真正BrS的臨床預測概率較低；⑤ 阿義馬林、氟卡尼、吡西卡尼、普魯卡因胺或其他鈉通道阻滯劑的激發(fā)試驗結(jié)果均為陰性；⑥ 基因檢測結(jié)果陰性。BrS和Brugada表型可能具有不同的發(fā)病機制和預后，而且發(fā)熱引起B(yǎng)rS的臨床預測概率較高。即使在滿足上述診斷時，發(fā)熱引起的Brugada圖形也不應被歸類為Brugada表型。

4 研究現(xiàn)狀的不足及展望

過去的幾十年中，關(guān)于發(fā)熱引起B(yǎng)rS的研究，國內(nèi)外僅有一些病例報告以及少量的研究性報道。國外的研究表明[11]，88例發(fā)熱引起的BrS，在隨訪(43.6±37.4)個月期間，3例患者發(fā)生了惡性心律失常事件。也有研究表明[7-8]，BrS者在隨訪12～30個月期間未發(fā)生惡性心律失常事件及心源性猝死，未發(fā)生心律失常事件的原因可能是隨訪時間較短。國內(nèi)缺乏發(fā)熱引起的BrS的患病率及其發(fā)生惡性心律失常事件的研究。由于發(fā)熱引起的BrS與性別、年齡、種族和基因等相關(guān)，可能會出現(xiàn)種族和區(qū)域的差異性。

因此，進行大樣本量的前瞻性研究、長期定期隨訪監(jiān)測，有助于了解發(fā)熱引起的BrS在國內(nèi)的流行程度，也有助于臨床醫(yī)生對疾病的診斷、危險分層及預后作出更準確的判斷，從而預防惡性心律失常事件的發(fā)生或降低其發(fā)生率。此外，Brugada波常被隱匿，發(fā)熱期間心電圖會出現(xiàn)Brugada圖形，建議對所有發(fā)熱的患者行心電圖檢查，這對BrS的篩查具有重要的臨床價值。此外，有研究表明，發(fā)熱患者引起1型Brugada波心電圖是非發(fā)熱患者引起1型Brugada波心電圖的5～20倍。因此關(guān)注發(fā)熱患者這一高危人群，并進行BrS遺傳流行病學研究，可以甄別與非發(fā)熱群體Bugada波心電圖的異同。