林萬(wàn)春，金 甌

(溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科，浙江 溫州 325000)

癲癇是大腦神經(jīng)元出現(xiàn)突發(fā)性異常放電而導(dǎo)致的一種短暫大腦功能障礙的慢性疾病。據(jù)有關(guān)資料報(bào)道，目前我國(guó)癲癇的患病率約為0.7%，每年新增的癲癇患者大概有40萬(wàn)，已經(jīng)成為神經(jīng)科僅次于頭痛的第二大常見(jiàn)病[1]。溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院為了分析探討丙戊酸單藥治療小兒癲癇后血氨異常的藥理作用及影響因素，選取了187例癲癇患兒展開(kāi)相關(guān)研究，研究結(jié)果現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院于2016年9月至2017年9月期間收治的187例癲癇患兒，其中男性患兒102例，女性患兒85例，所有患兒年齡均不超過(guò)16歲，平均年齡為(8.37±2.23)歲；所有患兒均接受了3個(gè)月以上的丙戊酸單藥治療，根據(jù)患兒服用后的血氨濃度將其劃分為甲、乙、丙三組，其中甲組患兒血氨濃度正常(27～82μmol/L)，共78例；乙組患兒血氨濃度異常(>82～119μmol/L)，共65例；丙組患兒為高血氨患者(≥120μmol/L)，共44例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

所有入選患者均符合臨床上與小兒癲癇有關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3]，并且經(jīng)溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院確診為癲癇患兒；所有入選患兒年齡均低于16歲，并且均經(jīng)過(guò)3個(gè)月以上的丙戊酸單藥治療；經(jīng)過(guò)溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，所有患兒家屬均知情同意并且自愿參與本次研究。排除合并有嚴(yán)重肝、腎功能障礙的患兒；排除合并有先天性心臟病的患兒；排除對(duì)丙戊酸過(guò)敏的患兒；排除臨床治療依從性差或者家屬不配合治療的患兒；排除合并有其他惡性腫瘤的患兒；排除臨床資料缺失的患兒；排除因?yàn)楦鞣N原因無(wú)法配合完成本次研究的患兒。

1.3 研究方法

所有患者均服用3個(gè)月以上的丙戊酸鈉緩釋片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20010595,500mg×30片)單藥治療，每日服用劑量處于10～20mg/kg之間，分別在患者服藥前后，即早晨服藥前和服藥2小時(shí)后抽取靜脈血，使用DRI-CHEM100型號(hào)的血氨分析儀對(duì)患者的血氨濃度進(jìn)行測(cè)定，患者的丙戊酸血藥濃度則采用分光光度法進(jìn)行測(cè)量。記錄各組患兒的日服藥劑量和心率、年齡、體重等情況，其中心率測(cè)量方法為：測(cè)量前，應(yīng)讓患兒安靜或熟睡，活動(dòng)后要休息15分鐘后再測(cè)；測(cè)量脈搏時(shí)，除計(jì)數(shù)每分鐘脈搏次數(shù)，還要注意脈搏的跳動(dòng)是否規(guī)律，強(qiáng)弱程度怎樣，是否快慢不一、強(qiáng)弱不等、跳動(dòng)無(wú)力。各組患兒體重測(cè)量使用同一計(jì)重器，每周測(cè)量一次。對(duì)比各組患兒服藥前后的血氨濃度和肝功能變化情況及丙戊酸血藥濃度等，分析影響癲癇患兒出現(xiàn)高血氨的相關(guān)因素。本研究結(jié)合患兒癥狀和谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白及總膽紅素等多項(xiàng)檢查，當(dāng)患兒多項(xiàng)檢查均出現(xiàn)異常時(shí)，結(jié)合其臨床癥狀可判定為肝損傷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 比較三組患兒的基本情況

三組患兒在心率、日服藥劑量、體重、年齡等方面比較均無(wú)明顯差異(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 比較三組患兒的基本情況

2.2 比較三組患兒的肝功能情況

甲組患兒中有1.28%的患兒出現(xiàn)肝損傷，有38.46%的患兒出現(xiàn)肝功能異常；乙組患兒中有7.69%的患兒出現(xiàn)肝損傷，有38.46%的患兒出現(xiàn)肝功能異常；丙組患兒中有13.63%的患兒出現(xiàn)肝損傷，有52.27%的患兒出現(xiàn)肝功能異常。三組患兒的肝功能異常情況比較并無(wú)明顯差異(χ2=2.341，P>0.05)，丙組患兒的肝損傷發(fā)生率顯著高于甲、乙兩組患兒(χ2值分別為7.939、4.302，均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 比較三組患兒的肝功能情況 [n(%)]

2.3 影響癲癇患兒出現(xiàn)高血氨的相關(guān)因素

Logistic回歸分析結(jié)果顯示患兒的丙戊酸血清藥物濃度(OR=4.05，95%CI：2.018～8.374，P<0.05)和日服藥劑量(OR=5.40，95%CI：2.837～10.273，P<0.05)、年齡(OR=2.87，95%CI：1.452～5.934，P<0.05)是影響癲癇患兒出現(xiàn)高血氨的相關(guān)危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 Logistic回歸分析影響癲癇患兒出現(xiàn)高血氨的相關(guān)因素

3 討論

3.1 丙戊酸鈉導(dǎo)致血氨異常的藥理學(xué)機(jī)制

小兒癲癇是臨床上較為常見(jiàn)的一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，由于異常放電的傳遞方式和起始部位的不同，導(dǎo)致該病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，主要包括自主神經(jīng)、感覺(jué)、發(fā)作性運(yùn)動(dòng)、精神和意識(shí)障礙等[4]。由于該病容易反復(fù)發(fā)作而難以治愈，因此需要長(zhǎng)期進(jìn)行藥物治療，目前臨床上較為常用的抗癲癇藥物中以丙戊酸運(yùn)用較廣，有70%左右的患者通過(guò)藥物治療使其病情得以控制[5]。據(jù)相關(guān)資料顯示，丙戊酸安全性好，臨床療效較好，屬于一種廣譜藥物，但是有15%～49%的患者在使用丙戊酸后會(huì)出現(xiàn)高血氨癥，從而出現(xiàn)腦能量代謝障礙，對(duì)其神經(jīng)細(xì)胞膜的正常功能造成直接干擾，對(duì)患者的身心健康造成極為嚴(yán)重的影響[6]。但是至今為止臨床上對(duì)于丙戊酸引發(fā)高血氨癥的機(jī)制仍然沒(méi)有確定的認(rèn)識(shí)，不少學(xué)者認(rèn)為該機(jī)制可能是腎臟的谷氨酰胺酶使谷氨酰胺產(chǎn)生谷氨酸和氨，隨后氨基與谷氨酸結(jié)合后轉(zhuǎn)化為丙酮酸并進(jìn)一步生成氧化戊二酸和丙戊酸，而在這個(gè)過(guò)程中生成的氨進(jìn)入患者的外周血液循環(huán)中[7]。丙戊酸的使用則會(huì)促進(jìn)谷氨酰胺穿過(guò)線粒體膜，對(duì)氨的生成起到一定的促進(jìn)作用[8]。此外，丙戊酸鈉和丙戊酸也會(huì)對(duì)肝臟中的鳥(niǎo)氨酸循環(huán)產(chǎn)生干擾，從而導(dǎo)致血液中的氨濃度進(jìn)一步提升[9]。為了分析探討丙戊酸單藥治療小兒癲癇后血氨異常的藥理作用及影響因素，我院對(duì)入選的187例癲癇患兒進(jìn)行了分組對(duì)照研究。

3.2 丙戊酸鈉導(dǎo)致血氨異常的高危因素

在本次研究中，甲組患兒中有1.28%的患兒出現(xiàn)肝損傷，有38.46%的患兒出現(xiàn)肝功能異常；乙組患兒中有7.69%的患兒出現(xiàn)肝損傷，有38.46%的患兒出現(xiàn)肝功能異常；丙組患兒中有13.63%的患兒出現(xiàn)肝損傷，有52.27%的患兒出現(xiàn)肝功能異常；三組患兒的肝功能異常例數(shù)并無(wú)明顯差異，丙組患兒的肝損傷率顯著高于甲、乙兩組患兒，與既往研究結(jié)果相符[10]。由此提示了當(dāng)患兒的血氨濃度超過(guò)一定程度時(shí)其肝功能則會(huì)受到較大的影響，對(duì)此，在患兒血氨濃度超過(guò)50μmol/L時(shí)應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行定時(shí)的肝功能監(jiān)測(cè)。此外，Logistic回歸分析顯示患兒的丙戊酸濃度和日服藥劑量、年齡等都是影響癲癇患兒出現(xiàn)高血氨的相關(guān)危險(xiǎn)因素。由此提示了在確?？刂苹純喊d癇病情的同時(shí)應(yīng)該及時(shí)地適當(dāng)降低其血藥濃度，避免由此引發(fā)患兒的高血氨癥。并且對(duì)于年齡較低的患兒，在使用丙戊酸進(jìn)行治療的同時(shí)也應(yīng)該將其體內(nèi)酶系統(tǒng)尚未完全發(fā)育的情況考慮進(jìn)去，低齡患兒的氨代謝能力較差，應(yīng)該對(duì)其血氨濃度進(jìn)行著重關(guān)注，特別是在患兒出現(xiàn)嗜睡和腸胃反應(yīng)的時(shí)候應(yīng)該及時(shí)考慮其出現(xiàn)高血氨癥的可能。

綜上所述，丙戊酸濃度和日服藥劑量、年齡等都是影響癲癇患兒出現(xiàn)高血氨的相關(guān)因素，在對(duì)患兒使用丙戊酸單藥治療時(shí)應(yīng)該注意藥物劑量的使用。由于本次樣本量較少，本次研究尚存在許多不足之處，需要廣大科研工作者擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究。