張 郃，管 鈺，劉 洋

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京宣武醫(yī)院 藥學(xué)部，北京 100053

癡呆是一組老年期慢性、進行性精神衰退的疾病，該病由早期的認知功能減退發(fā)展為記憶喪失，繼而致人格、行為改變，語言障礙，最終使患者喪失獨立生活能力。老年性癡呆分為阿爾茨海默癡呆（Alzheimer disease，AD）、血管性癡呆（vascular dementia，VD）和混合性癡呆等類型。隨著我國老齡化社會的到來，癡呆患者已超千萬，年治療費用超過萬億元，給患者及其家屬帶來巨大痛苦的同時，也給社會發(fā)展造成沉重的負擔(dān)[1]。面對龐大的癡呆病患人群，尚缺乏有效逆轉(zhuǎn)病程的藥物及輔助用藥。對于癡呆患者伴發(fā)的精神行為癥狀（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）和神經(jīng)退行性病變，臨床常需多藥合用。然而，在緩解癥狀的同時，還存在藥物不良反應(yīng)和相互作用的風(fēng)險，這也提高了藥師對該類患者處方審核及藥學(xué)服務(wù)的難度。

本研究選取2019年1～2月期間于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院就診的癡呆患者處方資料進行統(tǒng)計分析，結(jié)合臨床藥師實際工作經(jīng)驗，總結(jié)了該類患者藥學(xué)服務(wù)的關(guān)鍵點，以期對AD 為代表的中樞退行性疾病患者的用藥管理及藥學(xué)服務(wù)有所助益。

1 資料與方法

1.1 資料

篩選2019年1～2月本院門診神經(jīng)科診斷為癡呆、在處方中含有特定診斷字段的患者納入統(tǒng)計，包括：血管性癡呆（VD）、帕金森癡呆（PD）、顳葉癡呆（FTD）、路易體癡呆、阿爾茨海默病、阿爾茨海默癡呆（AD）[2]；對診斷中只有“癡呆”而未注明其類型的處方予以剔除，對重復(fù)就診的患者只保留第一次收集的處方信息；共計所得1 456 名患者處方資料。依據(jù)相關(guān)指南[3]，將本次統(tǒng)計的治療藥物分為：一線用藥膽堿酯酶抑制劑（Acetylcholinesterase Inhibitor ACEI），興奮性氨基酸受體拮抗劑；針對癡呆患者BPSD 癥狀的藥物；神經(jīng)營養(yǎng)/代謝改善藥物；其他干預(yù)藥物。

1.2 統(tǒng)計方法

由兩名臨床藥師將1 456 名患者處方資料中患者基本信息、診斷、合并用藥等情況錄入Excel 表格，數(shù)據(jù)用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計分析，對特定分類藥物及診斷數(shù)量的構(gòu)成比的統(tǒng)計采用χ2檢驗，同一數(shù)據(jù)集中同時檢驗n 個獨立的兩兩比較假設(shè)時，采用Bonferroni 校正，規(guī)定每一假設(shè)的統(tǒng)計顯著水平為單獨假設(shè)時顯著水平的1/n。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01 表示差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癡呆患者年齡及性別分布

共統(tǒng)計1 456 名癡呆患者處方信息。AD 型患者的女性占比65.8%，顯著高于男性的34.2%（χ2=30.73，P＜0.01）；VD 型患者男性占比顯著高于女性（χ2=31.83，P＜0.01）。各型癡呆患者年齡＞65 歲者數(shù)量均明顯增加，其中AD 男性患者增加至2.68 倍，女性患者增加至4.31 倍。額顳葉癡呆（FTD）患者，女性占比高于男性（χ2=17.1，P＜0.01）。見表1。

表1 各類癡呆患者年齡及性別分布［n（%）］

2.2 不同年齡段患者精神癥狀診斷構(gòu)成比

癡呆的臨床表現(xiàn)包括認知功能障礙和精神行為癥狀。目前國內(nèi)外對前者研究較多，缺乏對于精神行為癥狀（BPSD）的研究[4]。對不同年齡段癡呆患者BPSD 診斷進行統(tǒng)計，見表2。

表2 不同年齡段癡呆患者精神行為癥狀構(gòu)成比［n（%）］

對比不同年齡段癡呆患者出現(xiàn)焦慮、失眠、抑郁、神經(jīng)癥狀等精神行為的比例。三個年齡段患者出現(xiàn)BPSD 相關(guān)診斷的比例有顯著差異（χ2=17.75，P＜0.01），80 歲以上患者BPSD 診斷最高（χ2=34.92，P＜0.01）。

2.3 癡呆程度對患者診斷及用藥的影響

調(diào)查顯示，確診為輕中度癡呆139 名，中重度癡呆515 名，比較兩種程度所患精神行為的差別和用藥分布。中重度癡呆患者的焦慮/抑郁（χ2=8.94，P＜0.01）和神經(jīng)癥狀/精神異常（χ2=4.25，P＜0.05）發(fā)生率顯著高于輕中度患者。藥物使用方面，輕中度患者單獨使用多奈哌齊的比例(41.0%)高于中重度患者（13.5%），使用卡巴拉汀+美金剛作為治療方案的比例低于中重度患者（χ2=10.31，P＜0.01）。兩種程度患者在認知障礙、失眠、高血壓、血脂異常、維生素缺乏等發(fā)生頻率上未有顯著差異。見表3。

2.4 3 種主要癡呆類型患者診斷及用藥情況

對僅具有單獨診斷的3 種常見癡呆類型患者（包括AD 363 人，VD 686 人，PD 171 人）的診斷及處方藥物進行統(tǒng)計。膽堿酯酶抑制劑使用率AD 型最高（χ2=44.37，P＜0.01）；PD 型使用卡巴拉汀的比例最高（χ2=21.64，P＜0.01）。該用藥趨勢與歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟相關(guān)治療“指南”吻合[5]。AD 型患者使用美金剛的比例高于VD 型及PD 型患者。針對BPSD 癥狀，AD 患者使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑比例高于VD患者（χ2=12.97，P＜0.01），而VD 患者較AD 患者更多使用非典型抗精神病藥物（χ2=8.87，P＜0.01），同時該型使用神經(jīng)保護/腦部代謝改善類輔助藥物的患者顯著高于AD 患者（χ2=50.77，P＜0.01）及PD 患者（χ2=38.51，P＜0.01）。VD 患者使用調(diào)血脂藥物的比例最高。見表4。

表3 不同程度癡呆患者診斷及用藥分布［n（%）］

2.5 癡呆患者用藥潛在問題及藥學(xué)服務(wù)關(guān)鍵內(nèi)容

以藥品說明書、2018年4月發(fā)布的《中國阿爾茨海默癥診治指南》、《歐洲權(quán)威癡呆治療指南》[11]為參照，結(jié)合實際工作經(jīng)驗，臨床藥師將癡呆患者人群處方審核及用藥咨詢中發(fā)現(xiàn)的潛在用藥問題及藥學(xué)服務(wù)關(guān)鍵內(nèi)容進行匯總。見表5。

表4 阿爾茨海默癥（AD），血管性癡呆（VD）及帕金森癡呆（PD）患者診斷及用藥情況［n（%）］

表5 癡呆患者用藥潛在問題及藥學(xué)服務(wù)內(nèi)容

3 討論

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在基礎(chǔ)治療藥物選擇上，ACEI類藥物，興奮性氨基酸受體拮抗劑（美金剛）臨床上已普遍應(yīng)用于各類型癡呆，以往治療輕中度AD 的ACEI 類藥物多奈哌齊更多地被使用于中重癥患者，符合新近研究用藥趨勢[12]。

BPSD 的概念由國際老年精神病學(xué)會于1996年正式提出，該癥狀嚴重影響患者生活質(zhì)量，加速疾病進程。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡偏大及診斷程度為中重度的患者更多出現(xiàn)BPSD，臨床多使用抗精神病藥、抗抑郁藥、助眠藥予以緩解。在非典型抗精神病藥物中，使用頻率最高的奧氮平相比傳統(tǒng)抗精神病藥物，有較高的選擇性[13]，但美國FDA 及藥品說明書已對該藥給出黑框警告，認為抗精神病藥物能夠增加患者致死率，對此，美國精神協(xié)會（APA）認為，說明書與“指南”本身有一定矛盾，使得該類藥物臨床中處于“不得使用”與“不得不用”的地位[14]，在劑量、加藥方式、使用時間、毒副作用監(jiān)測等方面還有待進一步研究。

睡眠和晝夜節(jié)律紊亂在所有類型的癡呆患者中均很常見。在本次調(diào)查中，睡眠障礙在各類癡呆患者中均有發(fā)生,苯二氮艸卓類藥可能對癡呆患者的焦慮和失眠癥狀有一定治療作用，但相關(guān)“指南”認為，該類藥比抗精神病藥有更多的不良反應(yīng)和更少的益處，如跌倒、損害認知，只偶爾用于激惹或焦慮癥狀較為突出的患者，推薦使用沒有活性代謝產(chǎn)物的勞拉西泮，其作用優(yōu)于半衰期較長的藥物（如地西泮或氯硝西泮）[15]。

相應(yīng)地，本次調(diào)查顯示，已有相當一部分患者換用了非苯二氮艸卓類藥助眠，但實際上，該類藥物尚未得到相關(guān)“指南”的明確支持，臨床中常建議上述兩類藥物交替使用。

多數(shù)患者病程中出現(xiàn)抑郁癥狀，選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑被廣泛用于AD 及各類患者的癥狀控制，結(jié)果顯示，各類癡呆患者使用最頻繁的5-HT抑制藥是艾司西酞普蘭。該類藥物中帕羅西汀、氟伏沙明的倦睡/鎮(zhèn)靜發(fā)生率最高（＞15%）[16]?？勺鳛榘V呆患者伴睡眠障礙的優(yōu)先選擇[17]。

VD 患者在神經(jīng)保護劑/腦部代謝改善類藥物使用方面明顯多于AD 患者，僅有12.3%的AD 患者使用茴拉西坦及胞林膽堿為代表的腦代謝激活劑，低于VD 組患者的34.9%，該用藥趨勢與上述藥物合用ACEI 類藥可能造成一過性失眠及興奮有關(guān)。但近期發(fā)表的一篇多中心研究進一步驗證胞磷膽堿與膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、卡巴拉汀等）聯(lián)用治療AD 的有效性及安全性，提示了腦代謝改善藥物將在AD 治療中具有更廣闊的應(yīng)用前景[18]。

在本次調(diào)研過程中，常見患者及家屬向藥學(xué)服務(wù)人員反映癡呆藥物及其輔助藥物出現(xiàn)的種種不良反應(yīng)；看護人員亦普遍反映癡呆患者服藥依從性較差?；诟黝惏V呆患者的用藥復(fù)雜性，臨床藥師在藥學(xué)服務(wù)時對于患者及其家屬應(yīng)注意詢問基礎(chǔ)病史及藥物不良反應(yīng)史，對于已失智或患有心臟、中樞基礎(chǔ)疾病患者應(yīng)重點對其家屬做好用藥教育，督促看護人員在患者用藥過程中應(yīng)嚴格遵守藥物使用規(guī)范及劑量滴定原則，避免部分老年患者擅自調(diào)整用藥劑量、種類而出現(xiàn)中樞、心血管等方面的潛在危險，同時注意不應(yīng)因該類藥物短期收益有限而漏服或擅自停藥，確?；颊哂盟幰缽男约坝盟幇踩?。