范金斌，李軍，朱丹

(1.宿遷市中醫(yī)院檢驗科，江蘇 宿遷223800；2.宿遷市兒童醫(yī)院，江蘇 宿遷 223800)

在全球范圍內(nèi)，非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的癌癥之一[1]。近年來，隨著診斷和治療技術(shù)的進步，NSCLC患者的5年總生存率已上升至28.0%～44.3%[2]，但預(yù)后仍然不佳。腫瘤分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期被公認(rèn)為是NSCLC最重要的預(yù)后指標(biāo)。然而，它們只能部分預(yù)測NSCLC患者的預(yù)后[3]。因此，臨床上需要簡單和有效的生物學(xué)標(biāo)志物，確保綜合評估和準(zhǔn)確預(yù)測患者的預(yù)后。

以往的研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良和炎癥是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，并且與惡性腫瘤的短期和長期臨床結(jié)局相關(guān)[4]。血清白蛋白和球蛋白水平很重要，臨床上通常用于評估患者術(shù)前的營養(yǎng)狀況和炎癥反應(yīng)[5]。由腫瘤產(chǎn)生的促炎癥細胞因子可以刺激急性期反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生，作為血清球蛋白的一部分，同時會抑制白蛋白的合成[6]。此外，白蛋白在抗癌藥物的分布和活性中起重要作用[7]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，低血清白蛋白和高血清球蛋白是多種癌癥的兩個獨立的預(yù)后因素[4，5，8]。 因此，本文假設(shè)血清白蛋白和球蛋白比值(AGR)是一種潛在的評估NSCLC患者預(yù)后的術(shù)前生物學(xué)標(biāo)志物。以往的幾項研究都有證實了術(shù)前AGR與癌癥的長期生存率之間的相關(guān)性[9-15]，但關(guān)于NSCLC的研究尚未報道。本文旨在探討NSCLC患者血清術(shù)前AGR與患者術(shù)后生存率的相關(guān)性。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本文回顧性分析了2012年1月至2018年6月在我院胸外科接受手術(shù)的NSCLC患者269例GC例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理學(xué)確診為原發(fā)性NSCLC，無遠處器官轉(zhuǎn)移；(2)未接受新輔助化療；(3)肝腎功能正常；(4)無慢性病史、炎癥性疾病或免疫抑制治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝腎功能不全；(2)合并有慢性疾病，包括冠心病、高血壓、糖尿病等；(3)合并有急性或慢性感染性疾病。根據(jù)AGR將患者分為低AGR組和高AGR組。

1.2 評估指標(biāo) 所有的臨床和實驗室數(shù)據(jù)都是醫(yī)院數(shù)據(jù)庫中收集。具體信息包括性別、年齡、并發(fā)癥、術(shù)前實驗室數(shù)據(jù)和腫瘤的病理學(xué)特點。此外，還收集了術(shù)后接受化療的病例資料。NSCLC的分期按照第7版《美國癌癥聯(lián)合會腫瘤分期手冊》的標(biāo)準(zhǔn)[3]。所有患者均被隨訪至死亡或2018年12月。

采用公式AGR=血清白蛋白值／血清球蛋白值計算AGR的具體數(shù)值，并采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)計算AGR的診斷界值(cut-off值)。ROC曲線下面積為0.657，診斷界值為1.36。因此，患者被分為低(＜1.36)或高(≥1.36)AGR 組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩組間比較用t檢驗；計數(shù)資料用比例表示，兩組間比較用χ2檢驗。采用二元Logistic回歸分析確定與術(shù)前低AGR值有關(guān)的臨床特征。采用Kaplan-Meier和log-rank進行生存率的分析。對所有變量進行單變量Logistic回歸分析，被證實具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量再通過多變量Cox回歸模型進行進一步分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的一般臨床特征比較 按術(shù)前AGR的診斷界值分組；114名患者屬于低AGR組(＜1.36)，155名患者屬于高 AGR 組(≥1.36)。2組患者的年齡、性別、腫瘤大小、T分期和術(shù)前血紅蛋白水平存在顯著差異(P＜0.05)，提示低AGR組患者年齡較大，女性較多，腫瘤體積較大，T分期較晚，術(shù)前血紅蛋白水平較低。見表1。

表1 2組患者的一般臨床特征比較

2.2.低AGR值的相關(guān)危險因素分析 二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，女性、高齡、腫瘤體積較大、術(shù)前血紅蛋白水平較低是低AGR的獨立危險因素。見表2。

2.3 生存率影響因素的單變量和多變量Logistic回歸分析 中位隨訪時間為40個月 (范圍1～108個月)。在截止日期前有130例患者生存和139例患者死亡。低AGR組和高AGR組的中位生存時間分別為13個月 (95%CI，10.9～15.1)和 17個月(95%CI，13.8～20.2)(P=0.014)。 Kaplan-Meier曲線顯示，與高AGR組相比，低AGR組的生存率顯著降低。單變量Logistic分析結(jié)果顯示年齡、腫瘤體積、分化程度、T分期、N分期、TNM分期、術(shù)前AGR和血紅蛋白水平是預(yù)后的影響因素。將上述因素納入多變量Logistic分析后顯示，年齡較大(≥70)，N分期較晚，術(shù)前AGR較低被確認(rèn)為生存率差的獨立危險因素，見圖1、表3。

表2 低AGR相關(guān)危險因素的二元Logistic回歸分析

圖1 NSCLC患者術(shù)后的Kaplan-Meier曲線 (AGR＜1.36 vs≥1.36，P=0.014)

表3 生存率影響因素的單變量和多變量Logistic回歸分析

3 討論

以往的很多研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前AGR是各種癌癥的預(yù)后的預(yù)測因子[9-14]，但目前沒有研究討論術(shù)前AGR對于NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測價值。因此，需要更多的研究來討論術(shù)前AGR對于NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測價值。

目前臨床上普遍采用白蛋白和球蛋白的比值計算AGR。因為它們不僅是血清蛋白的兩種主要成分，對于維持血漿滲透壓具有重要的意義，而且它們也會受到營養(yǎng)狀況和全身性炎癥的影響。研究發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白與腫瘤之間存在密切的相互作用。因此，血清白蛋白水平可以為預(yù)測癌癥的預(yù)后提供重要的信息[5]。首先，因為食欲不佳和吸收不良，惡性腫瘤患者與其他疾病的患者相比較具有更高的低蛋白血癥的風(fēng)險[16]。其次，惡性腫瘤可以誘發(fā)全身性炎癥，刺激腫瘤細胞和免疫細胞產(chǎn)生細胞因子，如白細胞介素(IL)－1β、IL－6 和腫瘤壞死因子。這些細胞因子具有抑制白蛋白的合成和增加毛細血管的通透性的作用，可以促進白蛋白的損失[5]。第三，白蛋白具有抗氧化功能，可防止脂質(zhì)、核酸和其他蛋白質(zhì)的破環(huán)[17]。因此，血清白蛋白在穩(wěn)定DNA復(fù)制和抑制癌變中發(fā)揮了重要的作用[18]。最后，白蛋白是一種血漿中的多功能蛋白質(zhì)，可以影響抗癌藥物治療的療效。最近的研究已經(jīng)證明，作為一種轉(zhuǎn)運蛋白，白蛋白對人體內(nèi)有抗癌藥物的分布和藥理活性具有重要的影響[7]。Gupta等[5]納入了53篇關(guān)于血清白蛋白水平與不同癌癥的預(yù)后相關(guān)性的研究。其中大部分研究的結(jié)論是較低的白蛋白水平預(yù)示著較差的生存率。

血清球蛋白包含有復(fù)雜的成分，包括急性期蛋白、免疫球蛋白、白細胞介素和腫瘤標(biāo)志物等[19]。以往的研究報道，這些炎癥標(biāo)志物在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中發(fā)揮了重要作用[20]。Chen等[8]的研究結(jié)果顯示，治療前低血清球蛋白的胃癌患者預(yù)后較好。此外，一些促炎癥蛋白質(zhì)，如C－反應(yīng)蛋白、α和γ球蛋白、補體C3和IgA具有對各種癌癥患者的生存具有負面影響[21－23]。

因此，術(shù)前白蛋白和球蛋白水平都可以用于預(yù)測惡性腫瘤預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。本文采用了白蛋白與球蛋白的比值作為研究指標(biāo)是由于以下的優(yōu)點。首先，AGR包括了2個已確定的預(yù)測因子，比單獨采用1個預(yù)測因子更有說服力。其次，采用AGR作為指標(biāo)可以避免血液稀釋或血液濃縮的影響[14]。但是，采用AGR作為指標(biāo)仍然無法消除在分析中不需要的球蛋白成分對于結(jié)果的干擾。此外，血清白蛋白具有相對穩(wěn)定的特性，因為它的半衰期約為20d，而血清球蛋白的半衰期各不相同，從幾小時到幾天。同時測量血清白蛋白和血清球蛋白水平，可能反映無法準(zhǔn)確反映不同時期的AGR[24]。

本文結(jié)果顯示，術(shù)前AGR水平受性別、年齡、術(shù)前血紅蛋白水平和腫瘤大小的影響，提示術(shù)前AGR可以對身體狀況和腫瘤狀態(tài)進行全面的評估。這是與Alkan等[16]的研究結(jié)果基本一致的。他們的研究結(jié)果顯示，AGR受到多種因素的影響，提示術(shù)前AGR可能不是最精確的預(yù)后指標(biāo)，但它是一種簡單而有效的預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物。此外，本結(jié)果顯示，術(shù)前AGR較低是NSCLC患者生存率差的獨立危險因素。這是與Suh等[25]的研究結(jié)果一致的。他們的研究納入了26，974例肝癌和惡性血液病患者，結(jié)果顯示，低AGR患者的預(yù)后更差，生存率更低。

綜上所述，術(shù)前AGR與NSCLC患者的預(yù)后密切相關(guān)。因此，術(shù)前AGR是預(yù)測NSCLC患者預(yù)后的簡單但有效的血清生物標(biāo)志物。