田素萍，孫文杰，史曙霞

(濟(jì)源腫瘤醫(yī)院放療科，河南 濟(jì)源 459000)

NSCLC是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，在所有肺癌中占據(jù)比例為80%左右，主要包括腺癌、鱗癌及大細(xì)胞癌等，其早期主要臨床表現(xiàn)為胸部脹痛、低熱、痰血及咳嗽等，在晚期表現(xiàn)出疲乏、食欲下降及呼吸困難等，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1-2]。目前，放化療是治療此類疾病的主要方法，而對(duì)于放化療失敗的NSCLC患者臨床常采用多西他賽等藥物進(jìn)行治療，雖有一定臨床效果，但仍對(duì)很多患者的病情控制效果不太理想，導(dǎo)致患者生存期較短[3]。因此，尋找一種更為有效的方法對(duì)放化療失敗的NSCLC患者具有重要的臨床意義。臨床發(fā)現(xiàn)[4]，CEA、CYFRA21-1及 MMP-9在 NSCLC 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。因此，本研究觀察了吉非替尼治療放化療失敗非小細(xì)胞肺癌對(duì)CEA、CYFRA21-1、MMP-9水平及遠(yuǎn)期療效的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2011年3月至2013年12月期間在我院治療的96例放化療失敗的NSCLC患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(n=48)與對(duì)照組(n=48)。實(shí)驗(yàn)組男33例，女 15例；年齡 42～75歲，平均年齡(59.44±6.78)歲；腺癌31例，鱗癌13例，其他4例。對(duì)照組男32例，女16例；年齡43～74歲，平均年齡(58.74±7.28)歲；腺癌 30例，鱗癌 12例，其他 6例。所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢查后確診為NSCLC，同時(shí)均放療或化療失敗，且預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月。本研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，同時(shí)排除臨床資料不全者；對(duì)本研究?jī)?nèi)藥物過敏者；合并嚴(yán)重咯血、肺栓塞、肺部感染及呼吸衰竭者；治療后無法持續(xù)隨訪者；妊娠及哺乳期婦女；未簽署知情同意書者。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 方法 給予對(duì)照組患者多西他賽 (福安藥業(yè)集團(tuán)寧波天衡制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093271)治療，用法用量：患者在靜脈滴注多西他賽前需連續(xù)服用至少3d的地塞米松，16mg／d，多西他賽使用劑量為75mg／m2，持續(xù)靜脈滴注1h。給予實(shí)驗(yàn)組患者吉非替尼[齊魯安替(臨邑)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20160013]治療，用法用量：250mg／d。兩組均連續(xù)治療3周，若患者發(fā)生病情進(jìn)展，或不良反應(yīng)嚴(yán)重至無法耐受，則需立即調(diào)整劑量，或中斷治療。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)比兩組遠(yuǎn)期療效、CEA、CYFRA21-1、MMP-9、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)發(fā)生情況。①遠(yuǎn)期療效：對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪至少3年，對(duì)比兩組患者1、2、3年時(shí)的生存率與中位生存期；②CEA、CYFRA21-1、MMP-9：比較兩組治療前后的CEA(采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè))、CYFRA21-1(采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè))、MMP-9(采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè))水平；③生活質(zhì)量：參照健康調(diào)查簡(jiǎn)表(SF-36)對(duì)兩組患者治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)定，主要包括生理功能、心理功能、社會(huì)功能及總體健康4個(gè)方面，每個(gè)方面總分100分，得分越高生活質(zhì)量越高；④不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、體液潴留及過敏等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組遠(yuǎn)期療效比較 實(shí)驗(yàn)組在1、2、3年時(shí)的生存率均明顯高于對(duì)照組，且中位生存期也明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組遠(yuǎn)期療效比較

2.2 兩組 CEA、CYFRA21-1及MMP-9水平比較治療前，兩組CEA、CYFRA21-1及MMP-9水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組 CEA、CYFRA21-1及MMP-9水平均明顯下降，且實(shí)驗(yàn)組下降幅度更大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組生活質(zhì)量比較 治療前，兩組生活質(zhì)量評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組生活質(zhì)量評(píng)分均明顯上升，且實(shí)驗(yàn)組上升幅度更大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.25%，明顯低于對(duì)照組25.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表2 兩組CEA、CYFRA21－1及MMP－9水平比較(，ng／mL)

表2 兩組CEA、CYFRA21－1及MMP－9水平比較(，ng／mL)

組別 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對(duì)照組（n=48）實(shí)驗(yàn)組（n=48）t P 12.83±3.45 13.42±3.63 0.816 0.413 7.12±1.84 5.28±1.53 5.327 0.000 10.1 18 14.3 16 0.000 0.000 62.36±7.26 63.69±7.80 0.865 0.396 48.47±6.28 33.47±6.85 11.183 0.000 10.025 20.169 0.000 0.000 430.57±46.45 435.79±48.93 0.536 0.522 332.52±32.48 265.89±30.46 10.367 0.000 11.985 20.423 0.000 0.000 CEA CYFRA21-1 MMP-9

表3 兩組生活質(zhì)量比較(，分)

表3 兩組生活質(zhì)量比較(，分)

生理功能組別 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對(duì)照組（n=48）實(shí)驗(yàn)組（n=48）t P 42.38±6.55 41.08±7.12 0.931 0.382 48.60±7.47 60.34±8.52 7.178 0.000 4.338 12.018 0.000 0.000 45.62±7.23 43.65±6.92 1.364 0.224 53.45±7.85 62.38±7.02 5.875 0.000 53.45±7.85 62.38±7.02 5.875 0.000 0.000 0.000心理功能

表3 續(xù)表

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較n(%)

3 討論

近年來，肺癌發(fā)病率與死亡率已發(fā)展成為惡性腫瘤之首，且呈現(xiàn)出持續(xù)上升趨勢(shì)[5]。肺癌中NSCLC占據(jù)比例為80%左右，多項(xiàng)研究顯示[6.7]：肺癌是我國(guó)多發(fā)疾病，在治療中，放化療仍是主流，而且在研究中發(fā)現(xiàn)，同時(shí)使用放化療效果要優(yōu)于單純放療或化療。對(duì)于NSCLC患者而言，含鉑類藥物放化療為目前臨床上標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，雖可使部分患者臨床癥狀得到一定緩解，從而延長(zhǎng)生存期，但其療效有限，臨床有效率僅為5.5～6.7%，且中位生存期僅為5.7～7.5個(gè)月[8-9]。因此，采取何種措施治療放化療失敗NSCLC已成為近年來臨床探討的熱點(diǎn)。

臨床發(fā)現(xiàn)，CEA為一種人類胚胎抗原決定簇中的酸性糖蛋白，其通常會(huì)存在于3～6個(gè)月胎兒消化系統(tǒng)與泌尿生殖系統(tǒng)的腺體細(xì)胞組織內(nèi)，在健康成人或良性疾病患者體內(nèi)其含量極低，通常不會(huì)超過10ng／mL；而惡性腫瘤患者機(jī)體內(nèi)則會(huì)大量分泌出CEA至血液、淋巴系統(tǒng)及體液中，造成CEA水平上升[10]。CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白家族中的一員，為細(xì)胞骨架蛋白中間絲，主要存在于腫瘤細(xì)胞與上皮細(xì)胞中，角蛋白一般以不溶性的形式存在，并于上皮細(xì)胞的惡化過程中被激活蛋白酶所分解，當(dāng)大量CYFRA21-1釋放至血液中，NSCLC患者機(jī)體內(nèi)CYFRA21-1水平就會(huì)顯著上升，則表明腫瘤在生長(zhǎng)或發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此其可有效反映出患者腫瘤負(fù)荷量，為臨床判斷NSCLC患者病情的重要指標(biāo)[11-12]。MMP-9屬于一種明膠酶，其通常以酶原的形式分泌，主要分布在中性粒細(xì)胞顆粒物內(nèi)；近年來，隨著肺癌研究的不斷深入，臨床發(fā)現(xiàn)MMP-9和肺癌有著密切關(guān)系，其不但可對(duì)血管基底膜IV型膠原造成破壞，還可直接對(duì)腫瘤細(xì)胞粘附性造成影響，而腫瘤細(xì)胞粘附性在腫瘤的發(fā)展與血管生成中發(fā)揮著重要作用，因此其高表達(dá)與NSCLC的不良預(yù)后密切相關(guān)[13-14]。

本結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組在1、2、3年時(shí)的生存率均明顯高于對(duì)照組，且中位生存期也明顯高于對(duì)照組；治療后，兩組 CEA、CYFRA21-1及MMP-9水平均明顯下降，且實(shí)驗(yàn)組下降幅度更大；治療后，兩組生活質(zhì)量評(píng)分均明顯上升，且實(shí)驗(yàn)組上升幅度更大；實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。提示吉非替尼治療放化療失敗NSCLC遠(yuǎn)期療效較理想，可有效降低患者CEA、CYFRA21-1及MMP-9水平，同時(shí)提升生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)較少。分析原因：吉非替尼屬于一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，可對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移以及腫瘤血管的生成進(jìn)行有效抑制，同時(shí)加快腫瘤細(xì)胞凋亡過程[15-16]；多西他賽可對(duì)腫瘤微管解聚進(jìn)行有效抑制，同時(shí)加強(qiáng)微管蛋白的聚合，可對(duì)腫瘤細(xì)胞有絲分裂進(jìn)行破壞，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，但其抑制能力不及吉非替尼，且對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性相對(duì)較大，不良反應(yīng)較多[17]。

綜上所述，采用吉非替尼治療放化療失敗NSCLC遠(yuǎn)期療效理想，同時(shí)提高患者生活質(zhì)量，且安全性較高，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)CEA、CYFRA21-1、MMP-9水平有關(guān)。