王興剛 王陶陶 王茂義 馬瑛,*

(1 蘭州市肺科醫(yī)院藥劑科，蘭州 730046；2 西安交通大學第一附屬醫(yī)院藥學部，西安 710061)

隨著廣譜抗生素、免疫抑制劑和皮質類激素的長期使用，以及尿路插管患者和老年患者的增加，使得尿路念珠菌感染在醫(yī)院的發(fā)病率大為增加[1-2]。氟康唑為三唑類廣譜抗真菌藥，是臨床上公認的高效、低毒的抗真菌藥，可選擇性干擾真菌的細胞色素P450的活性，從而抑制真菌細胞膜上麥角甾醇必要合成酶，破壞真菌細胞膜的完整性，達到抑制真菌的生長的目的[3]。體外研究表明氟康唑對大部分念珠菌(克柔念珠菌對氟康唑天然耐藥)、隱球菌具有較好的體外抗菌活性，對曲霉菌抗菌活性差[4]。氟康唑為濃度依賴型抗菌藥物，其藥動學/藥效學參數(shù)為AUC/MIC[5]。氟康唑血漿蛋白結合率低，研究表明，氟康唑血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)與每日劑量(Dose)幾乎相等，因此可采用 Dose/MIC替代AUC/MIC來探討藥物劑量、病原菌最低抑菌濃度(MIC)與臨床療效之間的關系[6]。且有文獻報道，氟康唑進入機體后少部分從肝臟代謝，90%以上的原型藥物經(jīng)腎臟排泄[7]，導致氟康唑在尿液中能維持較高的藥物濃度，其在尿路真菌感染中能發(fā)揮很好的療效，使得氟康唑成為治療尿路念珠菌感染的理想藥物[2]。

而由于氟康唑在臨床的廣泛應用，使得部分念珠菌對其產(chǎn)生了耐藥性，這已成為臨床治療中日益關注的問題。且有研究報道，念珠菌對氟康唑的耐藥與患者的感染死亡率存在密切的相關性[8]。因此，本研究主要目的是探討尿路念珠菌感染的流行病學特征及氟康唑治療尿路念珠菌感染的療效分析，以期為臨床合理用藥和治療決策提供指導。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

本研究為單中心、回顧性研究，收集2013年1月—2015年12月西安交通大學第一附屬醫(yī)院尿路念珠菌感染的臨床資料。納入標準：①確診或疑診為尿路念珠菌感染的患者；②培養(yǎng)結果為念珠菌且進行藥敏試驗者；③使用氟康唑治療念珠菌感染，且不同時合用其他抗真菌藥物；④使用氟康唑治療時間大于3d。

1.2 真菌感染診斷標準

患者具有下述之一，則可診斷為尿路念珠菌感染：①清潔中段尿，連續(xù)2次真菌培養(yǎng)分離出念珠菌；②連續(xù)兩次導尿培養(yǎng)分離出念珠菌；③凡膀胱穿刺尿中，真菌培養(yǎng)分離出念珠菌。所有尿中念珠菌定量培養(yǎng)計數(shù)應大于105CFU/mL。

1.3 最低抑菌濃度

采用ATB FUNGUS 3方法測定念珠菌對氟康唑的最低抑菌濃度(MIC)，ATB FUNGUS 3藥敏板中氟康唑濃度范圍為1～128μg/mL。根據(jù)美國臨床實驗室標準化研究協(xié)會(CLSI)標準[9]，白念珠菌、熱帶念珠菌及近平滑念珠菌MIC≥8μg/mL時為對氟康唑耐藥，光滑念珠菌MIC≥64μg/mL時為對氟康唑耐藥。

1.4 臨床數(shù)據(jù)收集

收集患者的臨床資料包括：①人口學資料：患者年齡、性別等；②治療方式：氟康唑給藥途徑和給藥劑量；③患者是否入住ICU及住院時間；④病原菌：感染病原菌及藥敏結果；⑤其他臨床資料：住院時間、氟康唑治療時間等。

1.5 氟康唑給藥方法及療效評價

氟康唑的給藥方式主要為口服或靜脈滴注200或400mg/d,其給藥劑量主要依據(jù)患者基礎疾病的嚴重程度及患者的腎功而定?；颊呖诜蜢o脈注射氟康唑至少3d，在出院時評價氟康唑的臨床療效。臨床療效包括完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、疾病進展、死亡。①完全緩解是指患者的尿液標本在治療后連續(xù)兩次培養(yǎng)沒有分離出念珠菌，并且尿路念珠菌感染的臨床癥狀完全消失。②部分緩解是指患者出現(xiàn)的尿路念珠菌感染臨床癥狀改善，臨床指標下降?；颊吣蛞恨D清，絮狀沉淀減少，患者精神逐漸好轉。③穩(wěn)定是指患者出現(xiàn)的尿路念珠菌感染臨床癥狀無改善，且尿液標本仍然檢測出念珠菌。④疾病進展是指根據(jù)患者尿路念珠菌感染的臨床癥狀加劇或出現(xiàn)其他念珠菌。⑤死亡是與念珠菌感染直接或間接相關的各種原因導致的死亡。其中完全緩解和部分緩解為治療有效，穩(wěn)定、疾病進展和死亡為治療無效。

1.6 統(tǒng)計分析

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以(±s)表示，并采用t檢驗進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗進行統(tǒng)計分析。采用Logistics回歸模型建立氟康唑療效與Dose/MIC值之間的關系。P＜0.05認為有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 患者基本臨床資料

本研究納了62例使用氟康唑治療尿路念珠菌感染患者的臨床資料，其中32例患者采用了200mg/d的給藥方案，有30例患者采用了400mg/d的給藥方案。所納入的患者中男22例、女40例，患者的平均年齡為78歲(范圍31～91歲)，平均體重為56.2kg(范圍45～72kg)，有40例患者入住ICU。200mg/d劑量組和400mg/d劑量組的患者在人口學資料、感染病原菌種類、給藥途徑、住院時間及氟康唑治療時間方面并無差異。但兩組患者中入住ICU的患者人數(shù)有顯著性差異(P=0.003)，患者的具體臨床資料見表1。

2.2 病原菌及藥敏結果

62例患者感染的念珠菌包括白念珠菌、熱帶念珠菌、光滑念珠菌、鏈狀假絲酵母和近平滑念珠菌。在收集的臨床資料中白念珠菌20(32.3%)例，光滑念珠菌19(30.6%)例，熱帶念珠菌19(30.6%)例。其他包括2株近平滑念珠菌和2株鏈狀假絲酵母。念珠菌對氟康唑的MIC值在1～128μg/mL范圍內均有分布。200mg/d與400mg/d劑量組的念珠菌及相應MIC值分布見圖1。其中白念珠菌耐藥率為10%(2/20)，熱帶念珠菌耐藥率為26.3%(5/19)，光滑念珠菌耐藥率為5.3%(1/19)，所檢測出的3株近平滑念珠菌均對氟康唑耐藥。本研究中念珠菌的總體耐藥率為17.7%(11/62)。

表1 62例患者的臨床資料Tab.1 The clinical characteristics of 62 patients

2.3 臨床療效

在62例患者中，氟康唑治療有效率為54.8%(34/62)，其中200mg/d治療有效率為53.1%(17/32)，400mg/d治療有效率為56.7%(17/13)。進一步通過亞組分析了200與400mg/d的劑量組在治療白念珠菌、熱帶念珠菌和光滑念珠菌之間的療效(表2)。而11例分離出耐藥念珠菌的感染患者中，僅有1例患者治療有效。

圖2列舉了氟康唑治療療效與Dose/MIC值之間的關系。隨著Dose/MIC值的增加，氟康唑治療有效率增加。當Dose/MIC≤50時，治療有效率僅為26.3%；當Dose/MIC在50～200范圍內時，治療有效率為64.3%；而當Dose/MIC＞200時，治療有效率73.3%。Logistics回歸模型表明，Dose/MIC比值與氟康唑療效具有顯著相關性(P=0.006,OR=1.006)。當Dose/MIC值為400時，Logistics回歸模型預測有效率為82.0%。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)尿路念珠菌感染多為老年患者，且多數(shù)患者(64.5%)均在ICU入住，這也與文獻報道的尿路念珠菌的高發(fā)人群一致[10]。本研究中尿路感染的真菌結構與文獻報道接近[11]，尿路念珠菌感染中白念珠菌感染仍居首位，其次是光滑念珠菌和熱帶念珠菌。而總體分析發(fā)現(xiàn)非白念珠菌感染比例(67.7%,42/62)已超過白念珠菌感染比例(32.3%,20/62)。本研究發(fā)現(xiàn)氟康唑治療念珠菌感染的總體有效率為54.8%(34/62)。通過對比氟康唑200mg/d與400mg/d兩種給藥方案治療尿路念珠菌感染的的療效進行分析發(fā)現(xiàn)，兩種給藥方案治療尿路念珠菌感染的有效率相近。然而，由于400mg/d組患者ICU入住率高顯著高于200mg/d組，其患者病情危重程度及免疫狀態(tài)方面與200mg/d組患者存在差異。因此，對于兩種給藥方案治療尿路念珠菌感染的療效差異仍需進一步探討。

表2 氟康唑治療不同念珠菌的療效分析Tab.2 The efficacy of fluconazole in the treatment of different Candida species

圖2 氟康唑療效與Dose/MIC比值之間的關系Fig.2 The relationship between fluconazole efficacy and Dose/MIC values

Logistics回歸模型表明氟康唑的治療尿路念珠菌感染的療效與Dose/MIC值具有相關性。隨著Dose/MIC值增加，氟康唑治療尿路念珠感染的有效率提高。有研究表明，氟康唑Dose/MIC≥50時，其治療念珠菌血癥療效可達74%[12]。由于本研究納入重癥患者居多，研究中發(fā)現(xiàn)治療尿路念珠菌感染時，Dose/MIC＞200可保證臨床療效達73.3%。且Logistics回歸模型表明，當Dose/MIC值為400時，其治療有效率為82.0%。因此，臨床實踐可采用Dose/MIC值來作為療效的預測指標。

本研究中分離的耐藥念珠菌占17.7%(11/62)。11例分離出耐藥念珠菌的感染患者中，僅有1例患者治療有效(熱帶念珠菌，MIC=16μg/mL)，其所采用的給藥方案為靜脈滴注氟康唑400mg/d。由于氟康唑為水溶性藥物，其在尿液中的濃度約為血藥濃度的10倍。因此，有研究報道，氟康唑對于中介念珠菌(MIC=16～32μg/mL)或部分耐藥念珠菌(MIC≥64μg/mL)的尿路感染仍具有一定療效[13]。值得注意的是，所有的耐氟康唑的念珠菌均對伊曲康唑或兩性霉素B均敏感，在氟康唑治療無效后換用了兩性霉素B進行治療，其感染癥狀和病原菌清除情況均獲得好轉。

綜上所述，本研究中發(fā)現(xiàn)非白念珠在尿路感染中比例增加，氟康唑治療尿路念珠菌感染的療效與Dose/MIC值具有顯著相關性。臨床實踐中可結合藥敏結果來決定氟康唑的給藥劑量，同時應密切觀察患者的臨床癥狀，及時調整抗真菌給藥方案。