浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053

肖魯偉主任中醫(yī)師為全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，中醫(yī)藥傳承博士后合作導(dǎo)師，浙江省國(guó)醫(yī)名師、博士研究生導(dǎo)師。1975年從事中醫(yī)骨傷專業(yè)至今已40余年，長(zhǎng)期從事骨傷專業(yè)的臨床、教學(xué)、科研及管理工作，主要研究方向?yàn)楣桥c關(guān)節(jié)疾病的中西醫(yī)結(jié)合診治研究。肖老在幾十年的骨傷疾病臨床經(jīng)驗(yàn)中，在中醫(yī)經(jīng)典理論“腎主骨”的基礎(chǔ)上，創(chuàng)新性地將奇恒之腑“髓”對(duì)骨科疾病的影響作為一個(gè)獨(dú)立的研究專題“髓系骨病”提出。系統(tǒng)整理歷史文獻(xiàn)，溯源探流，結(jié)合臨床實(shí)踐，研究髓的實(shí)質(zhì)、髓的生理與病理、髓系骨病的治療與預(yù)防等內(nèi)容要點(diǎn)，系統(tǒng)構(gòu)建“髓系骨病”的理論體系，發(fā)揮對(duì)骨傷疾病臨床辨證論治的重要指導(dǎo)作用。

1 繼承不泥古，發(fā)展不離宗

在中醫(yī)骨傷的臨床實(shí)踐中，肖老一步一個(gè)腳印，始終堅(jiān)持‘繼承不泥古，發(fā)展不離宗’這條主線。肖老認(rèn)為時(shí)代的發(fā)展要求現(xiàn)代的骨傷科醫(yī)生除了必須精通望、聞、問、切，正骨、復(fù)位等技術(shù)外，還應(yīng)加緊學(xué)習(xí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論和現(xiàn)代科技知識(shí)。因此，多年以來，肖老在骨科臨床之外，仍與時(shí)俱進(jìn)地追蹤骨傷領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，在多個(gè)研究方向開展卓有成效的探索?！罢闩芍嗅t(yī)”骨傷學(xué)科的發(fā)展正是由于在肖老這位“領(lǐng)航人”的帶領(lǐng)下，始終把握時(shí)代脈搏，永葆中醫(yī)骨傷科學(xué)發(fā)展的青春活力。

1.1 總結(jié)性得出“諸骨病萎，皆屬于髓” 肖老在多年的臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)奇恒之腑“髓”在骨傷疾病的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用，骨病的一個(gè)重要病機(jī)就是骨枯髓萎[1]。髓藏骨中，濡養(yǎng)骨骼，骨骼得到髓的滋養(yǎng)，則生長(zhǎng)發(fā)育正常，保持其堅(jiān)剛之性。若骨骼失去髓的滋養(yǎng)，就會(huì)出現(xiàn)骨骼脆弱無力，或發(fā)育不良，出現(xiàn)各種疾病。解剖學(xué)中，髓內(nèi)營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)是骨的重要營(yíng)養(yǎng)來源。肖老發(fā)現(xiàn)中醫(yī)理論中的“髓”的概念與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的干細(xì)胞及其組織微環(huán)境在生物學(xué)上存在著高度相似性。干細(xì)胞是一類具有多向分化潛能和自我復(fù)制能力的原始未分化細(xì)胞，能分化成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及其他骨系細(xì)胞，調(diào)控骨組織的代謝平衡，實(shí)現(xiàn)陰平陽(yáng)秘，維護(hù)骨骼健康。干細(xì)胞受到多種內(nèi)在機(jī)制和微環(huán)境的影響，其自身有許多調(diào)控因子可對(duì)外界信號(hào)起反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)其增殖和分化；干細(xì)胞周圍的微環(huán)境包含了相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子、促生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)因子等，維持干細(xì)胞的增殖和分化。干細(xì)胞及其微環(huán)境維護(hù)骨骼健康的功能與髓濡養(yǎng)骨骼的功能極為相似[2]。因此，肖老認(rèn)為干細(xì)胞具有分化成骨、軟骨、脂肪等組織及參與造血等功能與“髓”具有藏精氣，充骨化血功能類似，是“髓”在細(xì)胞層面的存在形式。

1.2 創(chuàng)新性提出“髓系骨病”概念 腎主骨生髓，是指導(dǎo)中醫(yī)骨傷疾病臨床辨證論治的重要理論基礎(chǔ)，腎為髓主，骨為髓府，髓藏精氣，腎主骨生髓的生理功能在很大程度上依賴于髓的轉(zhuǎn)化與分化，髓在腎精轉(zhuǎn)化過程中，起著轉(zhuǎn)化樞紐的作用。但是受科技水平的限制，對(duì)“腎-髓-骨”系統(tǒng)間錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)聯(lián)并未明確，髓本質(zhì)的機(jī)制也并不清楚，限制了臨床療效的提高。在臨床應(yīng)用中，中醫(yī)對(duì)髓的認(rèn)識(shí)處于“知其然不知其所以然”，是中醫(yī)臨床亟待解開的“黑箱”。

奇恒之腑“髓”是維持人體生命活動(dòng)的基本物質(zhì)。肖老根據(jù)多年的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)這些骨性關(guān)節(jié)炎、骨壞死、骨質(zhì)疏松癥等骨與關(guān)節(jié)疾病的發(fā)病機(jī)制均存在骨代謝失衡、干細(xì)胞及其微環(huán)境紊亂的病理現(xiàn)象，表現(xiàn)為“腎虛髓萎”的病機(jī)。創(chuàng)新性地將以干細(xì)胞及其微環(huán)境功能紊亂引起的骨與關(guān)節(jié)病損的骨傷疾病定義為“髓系骨病”，并在“髓系骨病”的基礎(chǔ)與臨床方面開展了深入研究，系統(tǒng)構(gòu)建起“髓系骨病”理論體系。

2 發(fā)皇古義，融合中西

多年以來，肖老在骨科臨床中密切關(guān)注骨傷領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，努力整理與構(gòu)建骨傷學(xué)術(shù)理論體系，特別是對(duì)股骨頭壞死、骨質(zhì)疏松癥、骨性關(guān)節(jié)炎等“髓系骨病”的科研成果，從“整體-組織-細(xì)胞-分子”多層面的病因病機(jī)研究模式，提出了髓系骨病的“腎虛髓萎”的病因病機(jī)學(xué)說，給予其現(xiàn)代生物學(xué)內(nèi)涵詮釋，實(shí)現(xiàn)理論創(chuàng)新。

2.1 髓系骨病的病機(jī)研究 《素問·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰“腎生骨髓”，《素問·脈要精微論》言“骨者，髓之府。”《素問·解精微論》又言：“髓者，骨之充也?！保f明只有腎中精氣充盈，才能充養(yǎng)骨髓，故《素問·痿論》說：“腎主身之骨髓。”說明人隨著年齡的增長(zhǎng)出現(xiàn)骨軟無力，骨及軟骨發(fā)生退行性病變，都與腎中精氣不足、骨髓空虛有關(guān)。正如明代《醫(yī)科發(fā)揮》言：“腎氣不足則骨軟?！蹦I藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨，腎精充足則骨髓生化有源，骨又得髓之滋養(yǎng)而堅(jiān)固有力，腎虛則骨弱髓空，不能束骨而利關(guān)節(jié)也[3]。

從骨組織的生物學(xué)角度來看，骨組織的重塑改建，正常代謝需要骨形成與骨吸收的耦聯(lián)平衡，這一生物學(xué)過程的失耦聯(lián)平衡將形成骨與關(guān)節(jié)病損，是髓系骨病微觀細(xì)胞層面的重要機(jī)制。在基礎(chǔ)研究中，“髓系骨病”這一類疾病的病灶區(qū)均存在干細(xì)胞遷移下降、增殖下降、分化能力下降，出現(xiàn)骨穩(wěn)態(tài)失衡。髓系骨病存在著共同的發(fā)病機(jī)制，即由于腎虛，髓對(duì)精氣的藏瀉和轉(zhuǎn)化異常，導(dǎo)致干細(xì)胞功能紊亂和減量，出現(xiàn)骨系細(xì)胞陰陽(yáng)失衡，骨組織內(nèi)環(huán)境失穩(wěn)態(tài)的病理機(jī)制，最后引起骨與關(guān)節(jié)的病損。髓系骨病的生理機(jī)制為干細(xì)胞及其干細(xì)胞微環(huán)境正常，髓藏精氣的“藏瀉平衡”，骨系細(xì)胞陰平陽(yáng)秘，髓足骨強(qiáng)，為健康骨組織。反之干細(xì)胞功能紊亂，髓對(duì)精氣的轉(zhuǎn)化異常，骨系細(xì)胞陰陽(yáng)失衡，髓萎骨枯，為病態(tài)骨組織。

2.2 髓系骨病的病證研究 肖老多年來堅(jiān)持以中醫(yī)學(xué)理論為指導(dǎo)的基礎(chǔ)，重視現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論的新進(jìn)展，注重衷中參西、關(guān)注病理的觀點(diǎn)，常常在生理病理、解剖基礎(chǔ)上進(jìn)行“辨病”，髓病的“辨病”與“辨證”二者有機(jī)的結(jié)合為肖老的臨床辨證提供新的思維和方法。腎虛證為骨傷疾病的常見證型，以沈自尹院士為代表的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)腎本質(zhì)的研究進(jìn)行了深入的探討，證實(shí)“腎”與下丘腦-垂體-靶腺軸（hypothalamic-pituitarythyroid,HPT）密切相關(guān)。肖老在臨床上診治“髓系骨病”時(shí)發(fā)現(xiàn)除了寒濕、濕熱、氣滯、血瘀、肝腎虧虛等常見證型外，“髓系骨病”尚存在以髓的藏瀉失衡為主要病機(jī)的“髓萎”證候。因此總結(jié)得出“髓系骨病”的證候在腎虛證型的基礎(chǔ)上常見有腎虛髓萎證、血瘀髓萎證、氣虛髓萎證等證候。

肖老帶領(lǐng)浙江省骨傷團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列“髓”本質(zhì)的深入研究。驗(yàn)證得出，HPT軸紊亂導(dǎo)致干細(xì)胞生物學(xué)特性的改變，從而影響干細(xì)胞的遷移、增殖、分化等。例如，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）[4]、Wnt/β-catenin 信號(hào)通路[5]、低氧誘導(dǎo)因子 1-α(hypoxia inducible factor-1,HIF-1α)[6]調(diào)控干細(xì)胞-骨系細(xì)胞的生物學(xué)聯(lián)系及骨系細(xì)胞間的交互作用。腎虛髓萎引起干細(xì)胞遷移能力下降、增殖能力下降、及干細(xì)胞分化能力下降，髓萎骨枯出現(xiàn)骨系細(xì)胞失穩(wěn)態(tài)，從而導(dǎo)致骨與關(guān)節(jié)的病損，從而證實(shí)下丘腦-垂體-靶腺-干細(xì)胞-骨系細(xì)胞（hypothalamuspituitary-target gland-stem cells-osteoblast,HPT-SO）軸是調(diào)控“髓系骨病”病證的核心軸。

3 創(chuàng)立髓系骨病的“調(diào)髓”治法

肖老通過系統(tǒng)的文獻(xiàn)分析，整理出古籍中對(duì)“髓”的治法有“補(bǔ)髓”“益髓”“堅(jiān)髓”“固髓”“實(shí)髓”“生髓”“強(qiáng)髓”“填髓”“壯髓”等，但是尚未見到“調(diào)髓”之法，更無現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展起來的干細(xì)胞移植療法等外源性充髓的療法。因此，針對(duì)“腎虛髓萎”不同疾病和證型，肖老創(chuàng)新性地提出“調(diào)髓”大法，確立對(duì)應(yīng)的外源性補(bǔ)髓與內(nèi)源性調(diào)髓治法。

3.1 外源性補(bǔ)髓 外源性補(bǔ)髓相當(dāng)于從外部直接進(jìn)行輸“髓”，例如經(jīng)旋股內(nèi)動(dòng)脈骨髓干細(xì)胞移植治療股骨頭壞死。在臨床上，借助正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（postitron emission computed tomography,PET-CT）的示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞移植后，觀察到干細(xì)胞在股骨頭壞死區(qū)域內(nèi)分布（18F-FDG氟代脫氧葡萄糖-標(biāo)記），干細(xì)胞向壞死區(qū)歸巢，定向分化為成骨細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)骨壞死的修復(fù)，并觀察到血管得到修復(fù)和再生。此外，肖老發(fā)現(xiàn)富血小板血漿（plateletrich plasma,PRP）富含多種生長(zhǎng)因子，可誘導(dǎo)干細(xì)胞的分化與生長(zhǎng)，在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP能調(diào)節(jié)膝關(guān)節(jié)局部干細(xì)胞功能的紊亂，從而實(shí)現(xiàn)局部的直接補(bǔ)髓。因此，通過向病灶內(nèi)移植干細(xì)胞或PRP等來直接“調(diào)髓”的外源性補(bǔ)髓治法，可迅速促使局部“髓”足，增強(qiáng)“髓生骨”的能力，實(shí)現(xiàn)“髓足骨強(qiáng)”的治療目的。

3.2 內(nèi)源性調(diào)髓 內(nèi)源性調(diào)髓指借助調(diào)髓中藥來調(diào)動(dòng)內(nèi)外源性干細(xì)胞的遷移、分化與歸巢。內(nèi)外源性干細(xì)胞在調(diào)髓中藥的干預(yù)下，其增殖遷移分化能力得到有效的改善，協(xié)調(diào)骨吸收與骨再生的平衡，以及軟骨組織的修復(fù)重建，從而恢復(fù)并維持骨穩(wěn)態(tài)，達(dá)到“髓足骨健”的效果。中藥傳統(tǒng)補(bǔ)腎功效主要針對(duì)HPT軸，調(diào)控靶器官與微環(huán)境。通過臨床觀察與實(shí)驗(yàn)研究，肖老發(fā)現(xiàn)其中有一類中藥，如熟地、杜仲、菟絲子、補(bǔ)骨脂等，不僅能調(diào)控HPT軸，還能直接靶向髓中的干細(xì)胞，促進(jìn)干細(xì)胞的增殖、遷移、分化和損傷修復(fù)，而另一類補(bǔ)腎中藥，如女貞子、墨旱蓮、龜甲等，只有調(diào)控HPT的藥理作用，對(duì)干細(xì)胞沒有顯著影響。因此，肖老查閱《神農(nóng)本草經(jīng)》《本草備要》《神農(nóng)本草經(jīng)疏》等古籍文獻(xiàn)，系統(tǒng)整理古籍中對(duì)調(diào)髓藥的記載和描述。例如，地黃在《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其“逐血瘀，填骨髓，長(zhǎng)肌肉”，牛膝在《名醫(yī)別錄》謂其“補(bǔ)中續(xù)絕，填骨髓，除腦中痛腰脊痛”。 因此，對(duì)調(diào)髓中藥進(jìn)行了深入的研究，按照“髓系骨病”常見的腎虛髓萎證、血瘀髓萎證、氣虛髓萎證等，分為益腎調(diào)髓藥、活血調(diào)髓藥、補(bǔ)氣調(diào)髓藥等常見調(diào)髓藥物。

4 “髓系骨病”的臨證經(jīng)驗(yàn)

肖老在臨床中常用杜仲、淫羊藿、續(xù)斷等益腎功效的中藥治療腎虛髓萎型“髓系骨病”，促進(jìn)干細(xì)胞增殖和成骨分化，起到補(bǔ)腎則髓充筋強(qiáng)的作用。常用補(bǔ)腎活血湯來治療血瘀髓萎型“髓系骨病”，補(bǔ)腎活血湯中含有熟地、山藥、附子、枸杞、肉桂、山茱萸、杜仲、桃仁等活血化瘀中藥，通過逐血中之瘀痹而調(diào)髓，促進(jìn)干細(xì)胞向成骨、軟骨細(xì)胞分化，有效改善軟骨下骨的硬化。在年老或疾病后期，若以氣虛為主的“髓系骨病”病證，肖老常在方中加菟絲子、當(dāng)歸、黃芪等，通過補(bǔ)氣中藥促進(jìn)軟骨及骨組織的再生和修復(fù)，氣血充足則髓生有源，增強(qiáng)干細(xì)胞遷移和歸巢的能力。本文隨機(jī)選取了300個(gè)肖老治療“髓系骨病”的醫(yī)案，其中膝骨關(guān)節(jié)炎、股骨頭壞死及骨質(zhì)疏松癥各100份病案，對(duì)處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示常用中藥68味，每張方子平均用藥13味，下表列出了肖老臨床中常用的處方藥物，其中杜仲、熟地、山藥、黨參、菟絲子、牛膝、山茱萸、麥冬、芍藥等均為臨床“調(diào)髓”的常用藥。見表1。

表1 治療“髓系骨病”的常用藥物Tab.1 The common drugs for"marrow bone diseases"

總之，肖老認(rèn)為健骨的根本在于調(diào)髓，調(diào)髓的關(guān)鍵在于“調(diào)”：益腎生髓可謂之調(diào)，活血化瘀改善微環(huán)境可謂之調(diào)，局部輸“髓”使其速生可謂之調(diào)，凡此種種，能實(shí)現(xiàn)“髓足骨強(qiáng)”之目的者，均可謂之為調(diào)髓之法。不可局限調(diào)髓之內(nèi)涵和方法，且調(diào)髓時(shí)應(yīng)重視兼顧整體和局部。

4 結(jié)語(yǔ)

肖老對(duì)骨傷疾患的臨證具有很高的造詣，同時(shí)能夠兼容并蓄，始終教導(dǎo)筆者“師古而不泥古”，在吸取傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)精華的同時(shí)積極學(xué)習(xí)并使用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)，開闊的視野形成了全面的診療骨傷疾患的思維、方法和技巧。肖老在40余年的臨床實(shí)踐中，全面總結(jié)出“髓系骨病”的病證體系、生物軸調(diào)控和腎髓同治、調(diào)髓治法在“髓系骨病”治療中的應(yīng)用研究，為“髓系骨病”的理論創(chuàng)新和疾病防護(hù)提供新的思路，真正做到發(fā)皇古義，融合中西，推動(dòng)了中醫(yī)藥現(xiàn)代化進(jìn)程，并在骨傷領(lǐng)域推進(jìn)實(shí)踐。