洪曉華，王同彪，莫春梅，榮 震

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

肺癌的發(fā)病率在所有惡性腫瘤中位列第2位，死亡率占第1位，而非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌總數(shù)的85%，是世界上主要的致死性腫瘤之一。大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者確診已至中晚期，約占肺癌總數(shù)的80%～85%［1-2］，早已錯(cuò)失手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，常通過化療延長(zhǎng)生存期。而化療本身對(duì)患者免疫功能的影響和骨髓抑制等不良反應(yīng)往往會(huì)增加患者痛苦，影響生活質(zhì)量［3］。目前大量研究證明，在惡性腫瘤化療術(shù)后，應(yīng)用中醫(yī)藥能增強(qiáng)患者免疫力，起到增效減毒、提高生活質(zhì)量和抑制外周血炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α表達(dá)等作用。本次研究通過觀察壯藥補(bǔ)肺消積顆粒治療中晚期肺癌化療患者血常規(guī)指標(biāo)、圣喬治呼吸問題調(diào)查問卷（SGRQ）生活質(zhì)量評(píng)分、免疫功能指標(biāo)和外周血炎癥因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）表達(dá)的變化情況，以期為提高肺癌患者生活質(zhì)量、增強(qiáng)免疫功能提供有效的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年11月至2019年2月廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的住院部及門診收治的中晚期非小細(xì)胞肺癌患者共213例，均符合納入標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組，其中治療組男75例，女32例，年齡46～76（53.86±11.37）歲，病程4.2±1.4周，體力狀態(tài)生活質(zhì)量（KPS）評(píng)分74.0±5.1分，分期：Ⅲa期65例，Ⅳ期42例。對(duì)照組男73例，女33例，年齡47～77（52.71±12.12）歲，病程4.3±1.2周，體力狀態(tài)KPS評(píng)分74.1±4.9分，分期：Ⅲa期63例，Ⅳ期43例。兩組患者一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)病理學(xué)確診為Ⅲa期和Ⅳ期NSCLC者［4］；②臨床進(jìn)行常規(guī)化療者；③預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月者；④KPS評(píng)分＞60分者；⑤符合知情同意原則并簽署《知情同意書》者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在過敏體質(zhì)或藥物過敏患者；②嚴(yán)重低蛋白血癥和惡病質(zhì)導(dǎo)致不能完成治療患者；③哺乳期、妊娠期婦女以及精神異常患者；④合并患有腦、肝、心、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病患者；⑤近2個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床實(shí)驗(yàn)者；⑥不符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者。

1.4 治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)化療，不加用任何中藥治療；治療組在常規(guī)化療基礎(chǔ)上加用壯藥補(bǔ)肺消積顆粒聯(lián)合治療。

1.4.1 對(duì)照組 給予常規(guī)化療，采用NP方案：酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液（NVB，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H19990278）25 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；注射用順鉑（DDP，云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H53021677）60 mg/m2，第1天，或 30 mg/m2，第1、2、3天。21天為1個(gè)治療周期。在進(jìn)行化療前需要給予常規(guī)的抗過敏、止吐、水化等處理措施。

1.4.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用壯藥補(bǔ)肺消積顆粒（組成：黃芪30 g，麥冬15 g，紫菀20 g，浙貝母8 g，款冬花20 g，五味子30 g，桑白皮20 g，白花蛇舌草 30 g，半枝蓮 30 g，莪術(shù) 30 g，三七 10 g，鱉甲25 g；每袋15 g，相當(dāng)于藥材飲片33 g，由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院提供，生產(chǎn)批號(hào)：20180820），沖成150 ml水劑，每日3次，溫服，21天為1個(gè)治療周期。

1.5 觀察指標(biāo) ①于治療前1天、化療后第2天、化療后第5天、化療后第3周，采用抗電阻法檢測(cè)早上空腹血常規(guī)，指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（HB）、血小板（PLT）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）。②在治療前后和隨訪第3個(gè)月抽取兩組患者靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法檢測(cè)血癌胚抗原（CEA）、鱗癌抗原（SCC）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神經(jīng)元烯醇化酶（NSE）。③采用流式細(xì)胞學(xué)分析儀檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞和免疫球蛋白水平變化情況，指標(biāo)包括CD3+、CD4+、CD8+、IgG、IgM、IgA；應(yīng)用ELISA檢測(cè)外周血炎癥因子，即IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)。④生活質(zhì)量評(píng)分，包括SGRQ四個(gè)維度：呼吸癥狀、活動(dòng)受限、疾病影響、總評(píng)分。⑤記錄不良事件。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用“”表示，兩組治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較 見表1。

2.2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物比較 見表2。

2.3 兩組治療前后T細(xì)胞亞群指標(biāo)變化比較 見表3。

2.4 兩組治療前后免疫球蛋白指標(biāo)水平變化比較 見表4。

表1 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較 （）

表1 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較 （）

注：與同組治療前1天比較，①P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，②P＜0.05

組 別n治療組107對(duì)照組106時(shí)間治療前1天化療后第2天化療后第5天化療后第3周治療前1天化療后第2天化療后第5天化療后第3周WBC（×109/L）4.28±0.77 4.18±0.68 3.07±0.33①②4.26±0.39②4.29±0.83 4.15±0.72 2.37±0.45①4.08±0.82 HB（g/L）127.23±8.98 125.54±8.36 124.98±9.16 125.97±9.76②127.54±8.73 124.15±9.15 122.37±9.79①123.96±6.16①PLT（×109/L）188.75±43.12 183.63±41.37 176.91±42.91①185.53±43.18②187.62±44.03 185.78±42.36 173.34±43.16①175.25±44.13①RBC（×1012/L）3.95±0.91 3.84±0.76 3.76±0.73②3.86±0.11②3.91±0.89 3.81±0.75 2.73±0.55①2.96±0.33①

表2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物比較 （）

表2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物比較 （）

注：治療過程中樣本量為治療組107例，對(duì)照組106例；隨訪樣本量為治療組106例，對(duì)照組105例；與同組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，②P＜0.05；下同

指 標(biāo)CEA（μg/L）SCC（μg/L）CYFRA21-1（ng/ml）NSE（U/ml）治療組（n=107） 對(duì)照組（n=106）治療前15.78±4.19 1.36±0.85 2.91±0.49 16.95±5.34治療后11.34±4.23①0.98±0.37①2.58±0.41①②14.53±3.54①②隨訪11.57±3.97①②1.03±0.21①②2.73±0.29①②14.71±3.21①②治療前15.69±4.21 1.35±0.73 2.92±0.45 16.85±4.94治療后12.47±4.54①1.01±0.31①2.81±0.35①15.75±4.23①隨訪12.57±3.13①1.13±0.37①2.83±0.43 15.83±4.79

表3 兩組治療前后T細(xì)胞亞群變化比較 （個(gè)/μl，）

表3 兩組治療前后T細(xì)胞亞群變化比較 （個(gè)/μl，）

指 標(biāo)CD3+CD4+CD8+治療組（n=107） 對(duì)照組（n=106）治療前58.45±3.52 39.45±4.98 28.89±5.23治療后52.45±4.43①②31.34±3.63①②29.26±3.15①②隨訪57.12±5.14①33.47±4.51①②28.89±5.23①治療前58.27±4.37 39.14±4.75 27.74±4.14治療后56.97±5.63 37.36±4.24①28.14±4.78隨訪57.35±5.42 38.17±4.58 28.03±3.42

表4 兩組治療前后免疫球蛋白水平變化比較 （g/L，）

表4 兩組治療前后免疫球蛋白水平變化比較 （g/L，）

指 標(biāo)IgG IgM IgA治療組（n=107） 對(duì)照組（n=106）治療前12.56±3.14 1.52±0.41 1.87±0.56治療后17.23±2.52①2.89±0.51①②2.47±0.38①隨訪15.78±2.78①②2.56±0.62①②2.35±0.54①②治療前12.79±3.11 1.61±0.52 1.92±0.47治療后16.59±3.07①2.37±0.48①2.36±0.51①隨訪13.77±4.52 2.18±0.51①2.07±0.37①

2.5 兩組治療前后細(xì)胞炎癥因子變化比較 見表5。

表5 兩組細(xì)胞炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α表達(dá)情況比較 （pg/ml，）

表5 兩組細(xì)胞炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α表達(dá)情況比較 （pg/ml，）

指 標(biāo) 治療組（n=107） 對(duì)照組（n=106）IL-1β IL-6 TNF-α治療前272.29±11.46 183.56±9.75 283.54±13.33治療后171.42± 8.97①174.35±10.76①②155.43± 7.57①隨訪172.94±9.83①175.75±9.93①②157.28±6.29①②治療前271.31±12.13 183.13±9.73 282.78±12.78治療后172.12±8.24①177.68±10.86①156.22±6.21①隨訪173.13±10.34①178.68±10.93①159.22±7.73①

2.6 兩組治療前后SGRQ生活質(zhì)量評(píng)分比較 見表6。

表6 兩組治療前后SGRQ生活質(zhì)量評(píng)分比較 （分，）

表6 兩組治療前后SGRQ生活質(zhì)量評(píng)分比較 （分，）

項(xiàng) 目 治療組（n=107） 對(duì)照組（n=106）呼吸癥狀活動(dòng)受限疾病影響總評(píng)分治療前61.44±8.06 71.08±16.97 49.64±8.94 61.21±11.67治療后53.57± 8.58①64.98±11.73①44.63± 6.57①②54.47± 8.91①②隨訪56.63± 8.13①②66.33±12.11①②45.32± 6.56①②57.17± 8.91①②治療前61.93±9.47 70.54±16.55 49.37±9.31 60.41±11.62治療后54.12± 8.68①66.65±10.53①47.17± 6.58①56.97± 8.91①隨訪59.12±8.68 69.87±10.48 47.23±7.02 59.61±9.39

2.7 不良反應(yīng) 治療組和對(duì)照組分別有6例和9例出現(xiàn)輕度食欲下降、惡心嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)，予對(duì)癥支持治療后，癥狀緩解。另外治療組中有1例患者因家住外地而失訪，對(duì)照組中有1例患者因腦血管意外死亡而失訪。

3 討論

肺癌為肺系疾病之一。肺位最高，稱為“華蓋”，又為“嬌藏”，易被邪侵，功能主氣，故正氣虛損，臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào)是肺癌的主要基礎(chǔ)［5］。肺正氣虛損，導(dǎo)致肺失宣降、脾失運(yùn)化、肝失條達(dá)、腎失開闔，三焦氣化失常等使津液不化，聚而生痰，而痰又可加重臟腑功能失常，氣血失和，氣滯血瘀，痰瘀互結(jié)，腫塊內(nèi)生，形成肺癌。同時(shí)早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就指出：“溫氣不行，凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣?！薄兜は姆ā吩疲骸叭松现邢掠薪Y(jié)塊者，多屬痰?！边M(jìn)一步說明在肺癌的發(fā)病機(jī)制中，痰瘀既是病理產(chǎn)物，又是致病因素。肺癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，正氣虛損，“虛者補(bǔ)之，損者益之”“堅(jiān)者消之，結(jié)者散之”是益肺消積治法的理論依據(jù)。本研究所用的壯藥補(bǔ)肺消積顆粒源于全國(guó)名老中醫(yī)榮遠(yuǎn)明教授治療肺癌的經(jīng)驗(yàn)方——補(bǔ)肺消積飲。方中黃芪、麥冬益氣養(yǎng)陰潤(rùn)肺，紫菀、浙貝母、款冬花、五味子潤(rùn)肺化痰、止咳散結(jié)，白花蛇舌草、半枝蓮、桑白皮清肺解毒，莪術(shù)、鱉甲祛瘀軟堅(jiān)散結(jié)，三七活血止血。壯藥補(bǔ)肺消積顆粒全方既消瘤散結(jié)，又扶正固本，標(biāo)本兼治。另外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，黃芪中的多糖類，能促進(jìn)腫瘤患者的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能；還可以激活單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，促進(jìn)其分泌細(xì)胞因子，還能刺激骨髓基質(zhì)細(xì)胞，使之分泌的刺激因子增加，抑制因子減少，從而促進(jìn)巨核系祖細(xì)胞增殖，改善骨髓巨核系造血功能［6］。麥冬的化學(xué)成分主要包括甾體皂苷類、高異黃酮類、多糖類等；具有降血糖、保護(hù)心血管系統(tǒng)、增強(qiáng)免疫力、抗皮膚衰老、抗炎、抗腫瘤等藥理作用［7］。現(xiàn)代藥理研究表明紫菀、浙貝母、款冬花、五味子這四味中藥中所含的寡肽類成分具有抗腫瘤、抗菌、抗凝、免疫抑制等藥理作用［8］。白花蛇舌草、半枝蓮、桑白皮，它們化學(xué)成分主要有萜類、黃酮類、蒽醌類、多糖類等化合物，具有抗癌、抗菌消炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化等藥理作用［9-10］。莪術(shù)中的莪術(shù)油能有效抑制子宮癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌等多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［11］。從鱉甲提取出氨基半乳糖、氨基葡萄糖、甘露糖、半乳糖醛酸等多糖類具有免疫調(diào)節(jié)和抑制腫瘤生長(zhǎng)［12］。三七的主要藥理活性成分為人參皂苷和三七皂苷R1、R2等，具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、逆轉(zhuǎn)化療耐藥、抗轉(zhuǎn)移等多種抗腫瘤活性［13］。綜上所述，壯藥補(bǔ)肺消積顆粒在傳統(tǒng)中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中都具有明顯的抗癌、消炎、抗菌、免疫調(diào)節(jié)等作用。將其與化療相結(jié)合在治療中晚期肺癌方面，辨證酌情選用具有活血化瘀、散結(jié)抗癌等作用的中藥，能起到扶正抗癌、恢復(fù)和重建機(jī)體陰陽(yáng)平衡的作用。

在本研究中，與對(duì)照組比較，化療后5天治療組的WBC和RBC下降程度減輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；化療后第 3周，治療組的 WBC、HB、PLT、RBC較對(duì)照組下降程度減輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明治療期間治療組患者血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)發(fā)生概率低于對(duì)照組。觀測(cè)腫瘤標(biāo)志物治療前后的差異是評(píng)估腫瘤治療效果及預(yù)后的重要方法之一。本研究結(jié)果提示，治療后治療組中的CYFRA21-1和NSE要明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；隨訪中治療組CEA、SCC、CYFRA21-1、NSE改善效果要明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在機(jī)體的免疫功能方面，本研究觀察T淋巴細(xì)胞和免疫球蛋白水平變化情況，T細(xì)胞亞群變化方面：在治療后治療組中的CD3+、CD4+降低和CD8+升高效果要明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在隨訪中，治療組中的CD4+降低效果要明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。免疫球蛋白水平方面：治療后治療組中的IgM提高要明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；隨訪中治療組中提高IgG、IgM、IgA效果要明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在抑制細(xì)胞炎癥因子分泌方面，治療后和隨訪過程中，雖治療組降低IL-1β、IL-6和TNF-α效果均比對(duì)照組好，但在治療后只有IL-6降低要明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在隨訪中，治療組中IL-6、TNF-α效果要明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在生活質(zhì)量評(píng)估方面，兩組治療后和隨訪SGRQ生活質(zhì)量評(píng)分比較，治療組在改善4項(xiàng)指標(biāo)方面均優(yōu)于對(duì)照組，但在治療后只有疾病影響和總評(píng)分2項(xiàng)指標(biāo)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在隨訪過程中只有呼吸癥狀、疾病影響2項(xiàng)指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究結(jié)果顯示壯藥補(bǔ)肺消積顆粒聯(lián)合化療可以較好地改善骨髓功能、提高肺癌患者免疫功能并抑制細(xì)胞炎癥因子釋放，從而達(dá)到提高患者生活質(zhì)量和治療穩(wěn)定率的作用，對(duì)臨床治療有一定的推廣價(jià)值。