劉 霞， 李曼娜， 李旭涵， 梁丹丹， 程 震*

1. 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心，南京 210002 2. 南京醫(yī)科大學附屬金陵臨床醫(yī)學院(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)腎臟科，南京 210002

1 病例資料

1.1 病例1 患者女性，21歲，急性起病，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，尿紅細胞計數(shù)(RBC)、肌酐(14.3 mg/L)升高伴低補體血癥(C3:0.47)，血清游離輕鏈正常(κ/λ=15.1/26.3=0.57)，血清免疫固定電泳、冷球蛋白、類風濕因子、自身抗體、乙肝表面抗原、丙肝抗體均陰性，腎活檢見圖1A～1B。免疫熒光：腎小球IgG()、IgM(+)、C3()、C1q()、κ輕鏈()、IgG3()，彌漫分布，呈顆粒狀沉積于系膜區(qū)及血管袢(圖1C～1F)，IgA、λ輕鏈、IgG1、IgG2、IgG4均陰性。光鏡：腎小球呈分葉狀，系膜內(nèi)皮彌漫性增生，袢腔內(nèi)見較多單個核細胞，無球性廢棄及節(jié)段硬化，腎小管間質(zhì)中度急性病變。電鏡：腎小球系膜區(qū)見較多高密度電子致密物沉積(圖1G～1H)，內(nèi)皮下和個別上皮側(cè)亦見電子致密物沉積，高倍鏡下電子致密物未見特殊結(jié)構(gòu)。腎組織剛果紅染色陰性。骨髓細胞學及穿刺結(jié)果未見明顯異常。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及病理結(jié)果，診斷伴單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎(proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin IgG deposits，PGNMID)，IgG3-κ型明確。

明確診斷后分別于2018-02-23、03-28、05-11、06-13行4個周期硼替佐米(B)+地塞米松方案(D)治療，具體每周期為：B(1.3 mg/m2)+D(40 mg)，d1、d4、d8、d11。共隨訪24.4周，治療期間患者無特殊不適，腎臟評估完全緩解(complete response，CR)[1]。末次隨訪24 h尿蛋白定量0.34 g/d，血肌酐6.6 mg/L，補體正常(圖3A)，血清游離輕鏈正常。

1.2 病例2 患者男性，57歲時腎病綜合征起病，24 h尿蛋白定量3.98 g/d，伴腎功能不全(Scr 13.0 mg/L)，尿RBC、補體均正常，血免疫固定電泳陰性，未測血清游離輕鏈。外院保腎治療效果不佳，1年后進一步至我院診治，復查24 h尿蛋白定量2.31 g/d，血肌酐15.9 mg/L，尿RBC、補體正常，血清游離輕鏈比值正常(κ/λ=22.1/22.6=0.98)，血免疫固定電泳陰性，無高鈣血癥，冷球蛋白、類風濕因子、自身抗體、乙肝表面抗原、丙肝抗體均陰性。頭顱、骨盆影像學檢查未見明顯骨質(zhì)破壞，腎活檢見圖2A～2B。免疫熒光示：腎小球IgG()、IgM(-)、IgA(-)、C3(+)、C1q()、κ輕鏈(+)、λ輕鏈(-)，IgG3()，余IgG亞型均陰性，呈顆粒狀沉積于系膜區(qū)及血管袢(圖2C～2D)。光鏡：球性廢棄(23.1%)，節(jié)段硬化(7.7%)，余腎小球正切體積增大，系膜增生，基質(zhì)增多，較多袢內(nèi)皮細胞增殖伴單個核細胞浸潤。腎小球系膜區(qū)較多、內(nèi)皮下節(jié)段嗜復紅物沉積，腎小管間質(zhì)輕度慢性病變。電鏡：腎小球系膜區(qū)、節(jié)段內(nèi)皮下見電子致密物沉積(圖2E～2F)，高倍鏡下未見特殊結(jié)構(gòu)。骨髓流式細胞示單克隆漿細胞2.5%。患者診斷PGNMID(IgG3-κ型)明確。

圖1 病例1腎病理檢查結(jié)果

A：腎小球系膜區(qū)明顯增寬，系膜及內(nèi)皮增生，腎小球呈分葉狀(PAS)；B：腎小球系膜區(qū)基質(zhì)增多，可見“雙軌”，少量內(nèi)皮下和上皮側(cè)嗜復紅物沉積(↑，Masson)；C～F：可見IgM(C)、IgG3(D)、κ-sFLC(E)、C3呈顆粒樣沉積于系膜區(qū)及血管袢(F)；G～H:系膜區(qū)增寬，見高電子密度致密物. Original magnification: ×400(A～F)

明確診斷后分別于2018-08-04、08-30、09-30行3個周期BD方案治療，具體為：B(1.3 mg/m2)+D(40 mg)，d1、d4、d8、d11。共隨訪23.6周，治療期間患者訴四肢乏力，肢體遠端麻木。行肌電圖檢查示神經(jīng)性受損，由于患者耐受可，遂未減少治療劑量，僅予營養(yǎng)神經(jīng)對癥治療。患者接受3周期BD方案治療后，24 h尿蛋白定量1.65 g/d，血肌酐8.6 mg/L(圖3B)，血清游離輕鏈κ/λ為0.76(16.4/21.7)。腎臟評估部分緩解(partial response，PR)。

圖2 病例2腎病理檢查結(jié)果

A：袢內(nèi)皮細胞增殖伴單個核細胞浸潤，腎小球系膜區(qū)增寬，部分呈結(jié)節(jié)狀；B：系膜內(nèi)皮細胞彌漫性增生(Masson)；C～D：IgG3(C)、κ-sFLC(D)呈顆粒樣沉積系膜區(qū)及血管袢；E～F：系膜區(qū)、內(nèi)皮下、上皮側(cè)可見高電子密度致密物. Original magnification: ×400(A～D)

圖3 病例1(A)與病例2(B)血肌酐和尿蛋白定量隨訪情況

2 討 論

伴單克隆IgG沉積的PGNMID是單克隆免疫球蛋白相關(guān)膜增生性腎小球腎炎(MPGN)中的特殊類型，近10余年才逐漸被認識，表現(xiàn)為免疫熒光下僅有免疫球蛋白重鏈IgG亞型及單一輕鏈沉積于毛細血管袢及系膜區(qū)[2-3,5]。PGNMID可繼發(fā)于漿細胞、B細胞的克隆性增殖性疾病，具體致病機制尚不明確，臨床上多以腎病綜合征起病，常導致腎功能不全及低補體血癥。

該2例患者腎活檢光鏡下表現(xiàn)為膜增生性腎小球腎炎，免疫熒光見IgG、C3沉積于系膜區(qū)及血管袢，IgG亞型染色僅見IgG3沉積，輕鏈染色僅見κ輕鏈沉積，符合PGNMID診斷。兩例患者血清游離輕鏈比值正常，血清免疫固定電泳未發(fā)現(xiàn)明顯單克隆免疫球蛋白條帶；病例2骨髓中可見低于5%的異常漿細胞，病例1骨髓未見明顯異常。相關(guān)疾病鑒別：兩例患者免疫熒光均表現(xiàn)為單一IgG亞型及補體C3沉積于腎小球，小管基底膜無沉積，電鏡下電子致密物未沿腎小球及腎小管基底膜沉積，不符合單克隆免疫球蛋白沉積病(monoclonal immunoglobulin deposition disease，MIDD)特點；腎組織、皮膚脂肪剛果紅染色均陰性，不支持淀粉樣變性診斷；冷球蛋白及自身免疫相關(guān)檢查均陰性，無乙肝、丙肝感染病史，不符合冷球蛋白、自身免疫及感染相關(guān)MPGN。

PGNMID較為罕見，尚無多中心大樣本臨床研究，多數(shù)為小樣本病例系列報道，其最優(yōu)治療方案仍有爭議。國際腎臟病和單克隆丙種球蛋白研究組建議根據(jù)腎損傷嚴重程度對PGNMID患者進行治療[4]；其中對于快速進展的慢性腎炎(CKD)1～2期或伴大于1 g/d蛋白尿的CKD 3～4期PGNMID患者，建議使用以硼替佐米或環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的化療方案。2018年Gumber等[1]提出對PGNMID患者首先建議尋找相關(guān)克隆證據(jù)，進行對因治療：若為漿細胞克隆，建議進行以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療；若為B細胞克隆，優(yōu)先選擇以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的治療。若未發(fā)現(xiàn)相關(guān)克隆證據(jù)，可使用經(jīng)驗性治療，包括以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案。PGNMID患者的循環(huán)單克隆免疫球蛋白檢出率較低，主要依靠血清免疫固定電泳、蛋白電泳及游離輕鏈等檢測方法。Nasr等[5]報道，僅30%患者可檢出單克隆免疫球蛋白，骨髓中發(fā)現(xiàn)異常漿細胞通常少于10%。BHUTANI等[6]報道，腎臟相關(guān)單克隆疾病中，60%源于漿細胞克隆。因此在缺乏循環(huán)或骨髓單克隆證據(jù)時，可接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療。

硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，目前臨床上將其視為治療漿細胞疾病的一線藥物。其作用機制是誘導單克隆漿細胞凋亡，抑制腎臟纖維化[7]。該2例患者均接受BD方案化療，隨訪期間分別達CR和PR。其中病例2治療期間出現(xiàn)輕度周圍神經(jīng)病變，予對癥治療后能耐受繼續(xù)治療。因此建議治療原發(fā)病的同時密切監(jiān)測治療所致的不良反應(yīng)。BD治療PGNMID相關(guān)報道見表1，包括14例患者，其中BD治療在合并多發(fā)性骨髓瘤(MM)的PGNMID患者中可達到CR或PR。不同治療時機，其療效有所不同，其中在初治的5例患者中3例有效；而在非初治的患者(治療進展、治療無效、治療后復發(fā))無效中，其中1例初治進展后接受BD治療，發(fā)展為終末期腎臟病(ESRD)，1例患者初治無明顯療效后接受BD治療后獲得PR，3例初治后復發(fā)接受BD治療后有效。BD方案對于治療進展或腎移植術(shù)后復發(fā)的PGNMID患者療效欠佳，若患者可耐受，可進行BD方案長期維持性治療。但這些研究均為個案報道，難以對患者基線腎功能、療效評價等進行系統(tǒng)評估。該2例患者接受BD治療均治療有效，提示BD可作為單克隆相關(guān)MPGN的治療選擇，但仍須進一步循證醫(yī)學研究。

表1 BD治療PGNMID相關(guān)報道

*對于腎移植患者而言，為腎移植術(shù)后復發(fā)診斷.a患者腎移植前診斷MPGN，移植腎術(shù)后復發(fā)PGNMID；b患者腎移植前診斷不詳；c患者腎移植前診斷MPGN. MM：多發(fā)性骨髓瘤；CsA:環(huán)孢素；P：潑尼松；R：利妥昔單抗；C：環(huán)磷酰胺；B：硼替佐米; CR: 完全緩解；VGPR:非常好的部分緩解；PR:部分緩解；ESRD：終末期腎病; PRD:未達到CR、PR、ESRD標準；PD：疾病進展.復發(fā)：患者達到 PR 或 CR 后蛋白尿加重或Scr升高