陳志東 張毅 張勤

摘 要 在我國(guó)，通過(guò)質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的仿制藥（簡(jiǎn)稱為“過(guò)評(píng)仿制藥”）已用于臨床。應(yīng)關(guān)注這些過(guò)評(píng)仿制藥的療效不等、藥品不良品、不良反應(yīng)和不合格品等問(wèn)題。

關(guān)鍵詞 仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià) 療效不等 藥品不良品 不良反應(yīng) 不合格品

中圖分類號(hào)：R95 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2019）17-0056-04

Refocus on some issues after consistent assessment of generic drugs in China

CHEN Zhidong1*， ZHANG Yi1， ZHANG Qin2

（1. Department of Pharmacy， the 6th Peoples Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China； 2. Department of Medical Ultrasound， Dachang Community Health Service Center of Baoshan District， Shanghai 200442， China）

ABSTRACT Many generic drugs passed consistent assessment have been clinically used in China. Some issues should be refocused on， such as therapeutic inequivalence， medical product defects， adverse drug reaction and unqualified drugs.

KEy WORDS consistent assessment of generic drugs； therapeutic inequivalence； medical product defects； adverse drug reaction； unqualified drugs

我國(guó)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)（以下簡(jiǎn)稱為“一致性評(píng)價(jià)”）要求對(duì)仿制藥的組方（處方）、原輔料、制備工藝和包裝材料等進(jìn)行“升級(jí)”，以使仿制藥的質(zhì)量和療效與原研藥一致[1]。目前，部分通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥（以下簡(jiǎn)稱為“過(guò)評(píng)仿制藥”）已陸續(xù)進(jìn)入各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，且在“帶量采購(gòu)”政策的影響下正逐漸在臨床用藥中占據(jù)主導(dǎo)地位。但通過(guò)一致性評(píng)價(jià)是通過(guò)局限于藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)終點(diǎn)生物等效性研究的一致性評(píng)價(jià)，至于過(guò)評(píng)仿制藥用于疾病治療時(shí)療效能否與原研藥一致、能否讓醫(yī)生和患者滿意等，仍有待臨床的觀察與分析，因?yàn)樗幋鷦?dòng)力學(xué)/藥效學(xué)終點(diǎn)生物等效性試驗(yàn)與臨床試驗(yàn)是兩個(gè)完全不同的概念，無(wú)法相互替代。本文探討對(duì)過(guò)評(píng)仿制藥應(yīng)關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題，供相關(guān)同仁參考。

1 過(guò)評(píng)仿制藥的療效不等（therapeutic inequivalence）

療效是我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的兩大內(nèi)容之一，也是臨床最關(guān)注的結(jié)果。即使抗癌藥不良反應(yīng)明顯、安全性相對(duì)較差，臨床上注重的依舊是其療效。表1匯總了上海市某三甲醫(yī)院自2019年3月起“帶量采購(gòu)”的11種過(guò)評(píng)仿制藥（包裝盒和說(shuō)明書上都印有通過(guò)“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”標(biāo)志）與原研藥說(shuō)明書相關(guān)內(nèi)容的比較結(jié)果及其通過(guò)一致性評(píng)價(jià)網(wǎng)上信息公示的要義。盡管其中有兩種過(guò)評(píng)仿制藥的說(shuō)明書中列有臨床試驗(yàn)項(xiàng)，但內(nèi)容完全類似于原研藥，而11種原研藥的說(shuō)明書中卻有8種列有臨床試驗(yàn)項(xiàng)。沒有經(jīng)過(guò)臨床對(duì)照研究，療效評(píng)價(jià)又從何說(shuō)起。所以，近期內(nèi)過(guò)評(píng)仿制藥的引入或許仍難提升臨床對(duì)仿制藥的用藥信心。與原研藥相比，用于疾病治療時(shí)，仿制藥的療效是一致、更優(yōu)或不等，這只有經(jīng)過(guò)臨床對(duì)照研究才能得出結(jié)論。即使研究結(jié)論是與原研藥療效一致，仿制藥在常規(guī)使用時(shí)也可能出現(xiàn)療效不等，這在臨床上并不少見。美國(guó)就曾發(fā)生過(guò)安非他酮緩釋片仿制藥（Budeprion XL 300 mg）與原研藥（Wellbutrin XL 300 mg）的療效不等事件[2]，也曾出現(xiàn)過(guò)頭孢呋辛仿制藥（Normafenac）與原研藥（Zinacef）在預(yù)防冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后感染時(shí)的療效不等現(xiàn)象[3]。

療效不等是指具有相同主成分、劑型、劑量及給藥途徑的藥品（包括呈現(xiàn)體內(nèi)生物等效性的藥品）在相同用藥劑量及用法下產(chǎn)生的不相等的臨床反應(yīng)，這種不相等的臨床反應(yīng)包括療效增強(qiáng)或減弱以及產(chǎn)生意料之外的不良反應(yīng)或不良反應(yīng)的強(qiáng)度、頻率增加[4]，通常發(fā)生在換用不同生產(chǎn)企業(yè)的相同藥品或同一生產(chǎn)企業(yè)的不同批號(hào)藥品時(shí)。療效不等現(xiàn)象不僅影響疾病治療、延誤病情，且還會(huì)造成人、物、財(cái)力的浪費(fèi)，甚至引發(fā)醫(yī)療糾紛，故應(yīng)對(duì)療效不等進(jìn)行監(jiān)測(cè)。通過(guò)收集療效不等疑似事件并進(jìn)行匯總分析，有利于及時(shí)防止療效不等現(xiàn)象的蔓延。有必要從國(guó)家層面來(lái)制定相應(yīng)的療效不等監(jiān)測(cè)機(jī)制，如療效不等監(jiān)測(cè)報(bào)告表設(shè)計(jì)、監(jiān)測(cè)流程制定、疑似事件的評(píng)估與防控等。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)于2009年開始建立療效不等報(bào)告和評(píng)估機(jī)制，至2017年底共收到療效不等報(bào)告598件[4-9]，年均66件（圖1中下方曲線為療效不等的年報(bào)告件數(shù)），并于2010年確認(rèn)了德國(guó)Aspen Bad Oldesloe公司生產(chǎn)的左甲狀腺素片的療效不等現(xiàn)象[4， 10]。對(duì)過(guò)評(píng)仿制藥進(jìn)行療效不等的常規(guī)監(jiān)測(cè)，這是發(fā)現(xiàn)療效不等現(xiàn)象的最有效的辦法。

2 過(guò)評(píng)仿制藥的藥品不良品（不良藥品，medical product defects）

藥品不良品是指有瑕疵或缺陷的藥品，包括外觀異常、異物混雜等[11]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部的藥品質(zhì)量監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)的藥品不良品明顯多于進(jìn)口或合資生產(chǎn)企業(yè)的藥品不良品[12-13]，主要表現(xiàn)為藥品顏色差異、變質(zhì)、含有異物、破損、漏液，包裝材料上無(wú)標(biāo)簽、無(wú)生產(chǎn)日期、無(wú)批號(hào)、無(wú)效期等。針對(duì)藥品不良品，早在2004年國(guó)內(nèi)即已有醫(yī)院開始內(nèi)部監(jiān)測(cè)，但至今我國(guó)還缺乏國(guó)家層面的藥品不良品監(jiān)測(cè)機(jī)制，極不利于藥品不良品的及時(shí)管控，因?yàn)榧偃玳_展藥品不良品監(jiān)測(cè)的醫(yī)院發(fā)現(xiàn)了藥品不良品（如某藥品中含有異物），而同生產(chǎn)企業(yè)同批號(hào)的同藥品仍在其他醫(yī)院正常使用，無(wú)形中就會(huì)增加臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)或潛在造成危害。寄希望仿制藥一致性評(píng)價(jià)能消除藥品不良品現(xiàn)象并不現(xiàn)實(shí)，進(jìn)口和合資生產(chǎn)企業(yè)的藥品也無(wú)法避免藥品不良品。建立藥品不良品監(jiān)測(cè)機(jī)制才能降低藥品不良品給臨床用藥帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)食品藥物管理署于2004年開始委托藥害救濟(jì)基金會(huì)設(shè)立藥品不良品報(bào)告系統(tǒng)，制定藥品不良品報(bào)告填寫原則和藥品不良品報(bào)告中心工作流程，以后又按危害程度對(duì)藥品不良品進(jìn)行分級(jí)，如非高風(fēng)險(xiǎn)（高報(bào)告率、低報(bào)告率）、高風(fēng)險(xiǎn)（高風(fēng)險(xiǎn)A、特高風(fēng)險(xiǎn)A+）。截至2017年底，我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)共收到藥品不良品報(bào)告8 644件，年均617件（圖1中上方曲線為藥品不良品的年報(bào)告件數(shù)）。

3 過(guò)評(píng)仿制藥的不良反應(yīng)

不良反應(yīng)未被列入我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)內(nèi)容，但事關(guān)臨床用藥安全，應(yīng)予以關(guān)注。表1中11種過(guò)評(píng)仿制藥的說(shuō)明書盡管都列有不良反應(yīng)項(xiàng)，但其中10種過(guò)評(píng)仿制藥的不良反應(yīng)內(nèi)容完全類似于原研藥，余下1種的不良反應(yīng)內(nèi)容也是改寫自原研藥，這種缺乏科學(xué)態(tài)度的做法肯定會(huì)影響臨床醫(yī)生、藥師和患者對(duì)過(guò)評(píng)仿制藥的用藥信心。不同生產(chǎn)企業(yè)以各自不同的處方、原輔料、工藝生產(chǎn)的相同藥品的不良反應(yīng)是不可能完全一致的。國(guó)家應(yīng)針對(duì)過(guò)評(píng)仿制藥不良反應(yīng)出臺(tái)相應(yīng)的監(jiān)測(cè)措施，同時(shí)明確要求生產(chǎn)企業(yè)立即建立起自己生產(chǎn)的藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)計(jì)劃，并將監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)列入其藥品說(shuō)明書。

4 過(guò)評(píng)仿制藥的不合格品

這里說(shuō)的不合格品是指國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門對(duì)過(guò)評(píng)仿制藥進(jìn)行質(zhì)量抽檢檢出的不合格品，有別于上述使用單位或個(gè)人發(fā)現(xiàn)的藥品不良品。表1中11種過(guò)評(píng)仿制藥的有效期有8種明顯短于原研藥，2種相同，1種明顯長(zhǎng)于原研藥，說(shuō)明大多數(shù)過(guò)評(píng)仿制藥的保質(zhì)期不如原研藥那么長(zhǎng)。另外，我國(guó)藥品的不合格品分布情況一直存在經(jīng)營(yíng)、使用環(huán)節(jié)明顯高于生產(chǎn)環(huán)節(jié)的現(xiàn)象[14-16]，提示不合格品距患者更“近”，因此也須加大對(duì)經(jīng)營(yíng)、使用環(huán)節(jié)的過(guò)評(píng)仿制藥質(zhì)量抽檢力度。對(duì)此，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已明確提出，將把過(guò)評(píng)仿制藥納入下一年度藥品質(zhì)量抽檢計(jì)劃，并加大對(duì)相關(guān)企業(yè)的監(jiān)督檢查力度[17]。但無(wú)論是到生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查，還是對(duì)經(jīng)營(yíng)、使用環(huán)節(jié)的藥品抽檢，都切忌形式主義，更不宜沿襲過(guò)去的事先通知的做法，讓受檢生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用單位在檢查/抽檢前準(zhǔn)備、檢查/抽檢時(shí)緊張、檢查/抽檢后恢復(fù)原樣。此外，對(duì)查出/檢出的問(wèn)題應(yīng)及時(shí)整改，這樣才有利于過(guò)評(píng)仿制藥質(zhì)量的持續(xù)提升，真正降低過(guò)評(píng)仿制藥的不合格品率。

5 結(jié)語(yǔ)

我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作還剛起步，有待改進(jìn)與完善。今后應(yīng)提高仿制藥的一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，盡早從低標(biāo)準(zhǔn)（單項(xiàng)評(píng)價(jià)）向高標(biāo)準(zhǔn)（多項(xiàng)或全項(xiàng)評(píng)價(jià)）轉(zhuǎn)變，力爭(zhēng)使過(guò)評(píng)仿制藥的療效和質(zhì)量取得突破性的進(jìn)展甚至超越原研藥，并及時(shí)將真實(shí)的評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)列入藥品說(shuō)明書。對(duì)過(guò)評(píng)仿制藥還應(yīng)盡快建立療效不等、藥品不良品、不良反應(yīng)和不合格品的監(jiān)測(cè)機(jī)制。

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