李偉念 蔡小燕 林小軍 袁詩雯

廣州市第一人民醫(yī)院風濕免疫內(nèi)科（廣州510180）

類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜關節(jié)炎癥和關節(jié)侵蝕為特征的慢性、進行性和破壞性炎癥性疾病。血管翳的形成侵犯和破壞軟骨和骨骼，是造成關節(jié)破壞的重要因素。大多數(shù)RA 患者在早期發(fā)展為嚴重的侵蝕性關節(jié)炎（erosive arthritis，EA）［1］。然而，17%～21%的RA 患者無論采取何種治療在基線和隨訪時都沒有出現(xiàn)侵蝕［2］。除了RA，應該注意的是，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）也可以出現(xiàn)骨關節(jié)侵蝕導致功能障礙［3］。疾病本身可能是EA 的病因，但在大多數(shù)情況下，它實際上是由重疊的RA、RA 相關的繼發(fā)性疾病或疾病進化引起。鑒于EA的不良后果，鑒別出導致EA的臨床和血清學危險因素就相當重要。國外研究認為貧血、類風濕血管炎及類風濕結節(jié)等臨床表現(xiàn)可能與RA 患者EA 發(fā)生相關，但仍存在爭議［4-6］。而血清學指標方面抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anticyclic citrullinated peptide antibody，ACPA）的早期存在和較高的診斷特異性在RA 檢測中顯示出明顯的優(yōu)勢。不僅如此，ACPA 已被證實與RA 進展性EA 的發(fā)展有顯著關聯(lián)，尤其是在高滴度水平［7］。有研究［8］認為，這種新標志物的預后能力與滴度水平有關，但關于ACPA 滴度最佳的敏感性和特異性仍不清楚。同時，隨著ACPA 的廣泛應用，筆者發(fā)現(xiàn)除了RA 外，幾乎所有的結締組織病中都檢測到了ACPA。但ACPA 在這些患者中的患病率及臨床意義至今仍有待進一步明確。本研究通過對RA 和SLE 患者的臨床特征及實驗室指標進行分析，明確EA 發(fā)生的危險因素，并對可能的實驗室指標進一步分析，得出最佳敏感性和特異性的相應截斷值以指導臨床診療。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究納入2015年1月至2018年1月廣州市第一人民醫(yī)院風濕免疫內(nèi)科連續(xù)收治的398 例RA 患者（根據(jù)1987年美國風濕病學會（ACR）提出的分類標準診斷RA）。對于新診斷為RA 的患者，在第一次就診時進行醫(yī)學常規(guī)評估，隨訪包括臨床評估（每3 個月），分別在基線、第6個月和之后的每年行雙手、雙足X 線平片檢查。只有完成2年隨訪的患者被納入分析。398 例RA患者中，第一年有35 例失訪，第二年有27 例失訪。因此，336 例RA 患者進行了至少2年的臨床和放射學隨訪?；颊咂骄挲g（SD）為48.7 歲（13.2 歲），女258 例（76.7%），從癥狀開始到診斷的平均基線時間（SD）為1.8年（0.9年）。

在研究期間，410 例SLE 患者也被納入本研究。研究同樣獲取SLE 患者相應的臨床資料以及ACPA、類風濕因子的結果以進行統(tǒng)計分析。同時在登記時關節(jié)受累的SLE 患者中，均獲得手、腳和其他關節(jié)受累部位的X 光片，并對這些X 光片進行復查，以確定是否存在任何侵蝕，分析臨床特征與EA 的關系。

1.2 研究變量

1.2.1 臨床評估基線時收集以下評估數(shù)據(jù)：年齡、性別、病程、晨僵時間、關節(jié)外受累、血清學檢查和治療的藥物。采用化學發(fā)光微粒免疫法（abbott diagnostics）檢測血清ACPA 水平。建議以5 U∕mL 作為臨界值，＞5 U∕mL 為陽性。采用比濁法（siemens healthcare diagnostics，Germany）檢測類風濕因子（rheumatoid factor，RF），＞20 IU m∕L 為RF 陽性。采用比濁法（dade behring diagnostics）檢測C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP），韋斯特格倫法（Westergren method，Oumeng Hangzhou，China）檢測血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。

1.2.2 關節(jié)外受累表現(xiàn)貧血根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標準進行定義。類風濕血管炎（RV）的診斷是基于組織活檢和∕或?qū)ρ苎妆憩F(xiàn)高度懷疑由RA引起同時沒有其他可引起相關表現(xiàn)的疾病解釋。類風濕結節(jié)被定義為與RA 活動相關的、位于臀部、骶骨突起、手指或前臂伸面皮膚下的實性的無痛性腫塊。

1.2.3 影像學評估EA 的定義是，當在下列任何一個部位：雙側近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)、手腕以及跖趾關節(jié)的X 線片至少有3 個單獨的關節(jié)X 線上出現(xiàn)侵蝕改變。所有平片均由兩名經(jīng)驗豐富的放射線醫(yī)師獨立評估、對患者的臨床資料，包括病情的嚴重程度和病程長短，以及他們之間的分歧進行討論，以達成共識。根據(jù)X 線片上有無關節(jié)侵蝕，將患者分為兩組：EA 組和非EA 組（NEA）。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 16.0版統(tǒng)計軟件包進行分析。t檢驗和Mann-WhitneyU檢驗分別比較兩組間正態(tài)和非正態(tài)分布的連續(xù)變量。χ2檢驗用于比較分類變量的差異。分類變量表示為絕對計數(shù)和百分比。采用多因素Logistic 回歸對兩組前述的對比中P＜0.2 的變量的比值比（odds ratio，OR）和相應的95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）進行分析，確定RA、SLE 患者發(fā)生EA 的相關因素。應用接受者操作特性曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）計算ACPA 的最佳截止值。計算各種抗體預測EA 的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究隊列的基線特征所有患者的人口學特征和ACPA、RF 陽性率見表1。血清ACPA 陽性在RA 患者中約占81.8%（275∕336），在SLE 患者中占9.0%（37∕410）。在RA 患者中，RF 陽性約為78.9%（265∕336），在SLE 患者中為21.2%（87∕410）?；颊哐錋CPA 濃度進一步分析后發(fā)現(xiàn)，RA 患者ACPA濃度明顯高于SLE 患者［（111.2 ± 75.0）U∕mLvs.（6.4±4.5）U∕mL，P ＜0.01］。而SLE也可發(fā)現(xiàn)ACPA的高滴度水平［（≥3 倍于正常值的上限）。

表1 RA 和SLE 患者人口學和血清學特征Tab.1 Demographic and serological characteristics of patients with RA and SLE例（%）

2.2 RA 患者臨床特點及EA 相關因素隨訪2年，336 例RA 患者中196 例（58.3%）出現(xiàn)EA。從癥狀開始到診斷的平均基線持續(xù)時間為（1.8 ±0.7）年，70 例患者在研究開始時出現(xiàn)侵蝕。85 例患者在第1年的隨訪中出現(xiàn)EA，41 例患者在第2年的隨訪中出現(xiàn)EA。入組后，除1 例拒絕服用推薦的藥物的患者外，所有患者均開了慢作用抗風濕 藥 物（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs），148 例病人服用甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）單藥治療，88 例患者接受MTX 結合羥氯喹，20 例MTX 和柳氮磺胺吡啶治療的聯(lián)合治療，17 例用MTX 治療與腫瘤壞死因子-α拮抗劑，42 例患者采用來氟米特（leflunomide，LEF）單藥治療，其余21 例患者采用所有3 種藥物的不同組合治療。MTX 初始劑量為10 mg∕周，逐漸增加至最大15 mg∕周。120 例（35.7%）患者采用低劑量（5～10 mg∕d）強的松聯(lián)合用藥。根據(jù)臨床判斷，糖皮質(zhì)激素治療逐漸減少。

表2為合并EA 和無發(fā)生EA 的RA 患者的人口學和臨床特征比較。有EA 的患者明顯多于沒有EA 的患者，與沒有EA 的患者相比，有EA 的患者類風濕結節(jié)和貧血的發(fā)生率明顯增加。196 例EA 患者中182 例（92.8%）的ACPA 呈陽性，140 例NEA 患者中93 例（66.4%）呈陽性。ACPA、RF 陽性患者較ACPA、RF 陰性患者更易發(fā)生EA。然而，ESR、CRP 水平的差異沒有統(tǒng)計學意義，表明炎癥標記物的水平并沒有參與EA 的發(fā)生。在隨訪期間，DMARDS 和生物制劑聯(lián)用在NEA 組多于EA組，但沒有達到統(tǒng)計學意義。

表2 合并EA 和無合并EA 的RA 患者的人口學和臨床特征、初始治療Tab.2 Comparison of demographic and clinical characteristics，initial DMARD treatment between RA patients with and without EA M（P25，P75）

所有可能與結果相關的P＜0.2 的變量納入多元Logistic 回歸模型進行分析。選擇血清學參數(shù)的定性評價而非定量評價進入回歸模型。類風濕結節(jié)（OR=3.15，95%CI：1.38～7.49，P=0.02）；貧血（OR=3.45，95%CI：1.49～9.23，P=0.01），ACPA 陽性（OR=6.52，95%CI：3.45～12.78，P＜0.01）被認為是RA 患者發(fā)生EA 的重要相關因素。人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)與RF 無顯著相關。結果表明，ACPA 是預測EA發(fā)生的唯一有效血清學指標。

2.3 ACPA 在RA 中對EA 發(fā)展的預測價值繪制ROC 曲線，評估ACPA 預測RA患者EA發(fā)病的潛力。RA 患者ACPA 的ROC 曲線下面積為0.78（95%CI：0.78～0.88，P＜0.001），ACPA 80.3 U∕mL 為最優(yōu)截斷值，達到敏感性（80.6%）和特異性（89.2%）的最佳組合，此時陽性預測值為77.8%，陰性預測值為82.4%。ACPA 的最高敏感性（96.3%）為1.7 U∕mL，最高特異性（91.2%）為158.6 U∕mL。以ACPA 正常值上限（5 U∕mL）為截止值時，敏感性為91.8%，特異性僅為36.2%。見圖1。

圖1 ACPA 預測RA 患者EA 發(fā)生ROC 曲線Fig.1 Receiver operating characteristic plot analysis for ACPA prediction of EA in RA patients

2.4 SLE 患者EA 的臨床特點及相關因素在410例SLE 患者中，有76 例（18.5%）發(fā)生關節(jié)炎并發(fā)癥，其中6 例（1.5%）合并EA，本組6 例SLE 合并EA 患者中有4 例同時發(fā)生，根據(jù)ACR 標準診斷RA，可診斷為SLE-RA 重疊綜合征（Rhupus 綜合征）。另外2 例患者的EA 被認為是由狼瘡本身引起的。26.3%（20∕76）的SLE 關節(jié)炎患者檢測到ACPA 抗體，其中6 例有EA 的患者中有4 例，70 例無EA的患者中有16例。相反，2例不符合ACR RA標準的患者ACPA均無陽性。這一結果提示SLE患者發(fā)生EA可能有2種不同的病理生理機制。

SLE 關節(jié)炎患者合并EA 與未合并EA 患者的臨床特點。沒有EA 的SLE 患者的病程比有EA 的SLE 患者短，值得注意的是，有EA 的SLE 患者的ACPA 陽性率和中位水平明顯高于沒有EA 的SLE患者（ACPA 陽性率為66.7%vs.22.9%，P=0.04；ACPA 中值為22.6 U∕mLvs.0.7 U∕mL，P=0.02）。與ACPA 相比，EA 患者與非EA 患者RF 陽性率及中位水平差異無統(tǒng)計學意義，提示RF 與SLE 患者EA 的發(fā)生發(fā)展無相關性。其他實驗室數(shù)據(jù)如ESR、CRP 和人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)在這些患者之間沒有顯著差異。見表3。

表3 SLE 患者EA 的人口特征及臨床特點Tab.3 Comparison of demographic and clinical characteristics between SLE patients with and without EA M（P25，P75）

ROC 曲線分析ACPA 的最佳截斷值為3.6 U∕mL，敏感性（62.1%）和特異性（91.8%）的最佳結合。ACPA 抗體表現(xiàn)出最大敏感性（86.2%），截止值為0.8 U∕mL，最大特異性（97.8%），截止值為172.3 U∕mL。見圖2。

所有可能與結果相關的P＜0.2 的變量納入多元Logistic 回歸模型進行分析。選擇血清學參數(shù)的定性評價而非定量評價進入回歸模型?；疾r長（OR=5.51，95%CI：1.40～22.43，P=0.02）；ACPA陽性（OR=5.18，95%CI：0.85 ～19.33，P＜0.01）被認為是SLE 患者發(fā)生EA 的重要相關因素。結果表明，ACPA 是預測SLE 患者EA 發(fā)生的唯一有效血清學指標。

圖2 ACPA 預測SLE 患者EA 發(fā)生ROC 曲線Fig.2 Receiver operating characteristic plot analysis for ACPA prediction of EA in SLE patients

3 討論

關節(jié)侵蝕是RA 的一個常見特征，它反映了骨的累積損傷，導致患者功能的長期喪失。當關節(jié)侵蝕出現(xiàn)時，預示可能出現(xiàn)災難性的病程，并與較差的結局相關聯(lián)，同時伴隨更高程度的殘疾率和更高的死亡率［9］。RA 發(fā)病機制中關節(jié)侵蝕可以在疾病的非常早期就開始存在并延續(xù)。BROOK等［10］指出，大部分患者在關節(jié)癥狀出現(xiàn)后2年內(nèi)出現(xiàn)糜爛。據(jù)HAN 等［11］報道，在3年以上的觀察中，關節(jié)侵蝕發(fā)生在63.6%（35∕55）的患者中，其中74.3%（26∕35）出現(xiàn)在第一年，97.1%（34∕35）出現(xiàn)在前兩年。在本研究中也得到了類似的結果；RA 患者中EA 患病率為60.4%，放射學侵蝕發(fā)生在疾病早期即出現(xiàn)。筆者的數(shù)據(jù)顯示EA 在中國RA 人群中非常普遍。李嵐等［12］在一項病例對照研究中報道了1 153 例亞洲人群RA 患者中超過70%出現(xiàn)放射學關節(jié)侵蝕，這表明亞洲人的RA 與白人和美國人具有相同的破壞性。

所有被批準用于RA 治療的主要抗風濕藥物的臨床試驗已經(jīng)被證實具有延緩、甚至阻止結構損傷的作用。確定哪些患者有高度關節(jié)侵蝕風險是修改疾病過程的最佳治療決策的必要先決條件。本組研究對象人群來源于中國南方，研究主要目的為分辨不同患者出現(xiàn)關節(jié)侵蝕的傾向性。多元邏輯回歸模型顯示類風濕結節(jié)和貧血都是發(fā)生EA 高風險因素。類風濕結節(jié)在RA 是最常見的炎癥性關節(jié)外表現(xiàn)，據(jù)報道歐洲高達30%到40%的RA 患者出現(xiàn)類風濕結節(jié)。而亞洲患者出現(xiàn)類風濕結節(jié)的概率相對較低，據(jù)報道在13.4%的RA患者中出現(xiàn)，與本研究中12.5%（42∕336）的患病率相當。以前的一些報告也發(fā)現(xiàn)類風濕結節(jié)的存在與關節(jié)損傷之間的關系［5］。此外，DORFMAN 等［6］報道皮下類風濕結節(jié)可直接導致骨質(zhì)破壞。而貧血和關節(jié)侵蝕之間的聯(lián)系在過去很少被提及；最近，在MOLLER 等［13］的一份報告中，他們發(fā)現(xiàn)了與本研究相似的結論。然而，RA 貧血和關節(jié)侵蝕發(fā)生之間的病理生理聯(lián)系尚不清楚。

本研究表明ACPA 是預測EA 發(fā)生唯一有效的血清學指標，通過計算ROC 曲線面積得到進一步證實。本研究未發(fā)現(xiàn)EA 的發(fā)生與包括RF、ESR 和CRP 濃度在內(nèi)的其他實驗室數(shù)據(jù)之間存在關聯(lián)。在臨床工作中，最重要的是最大化檢測的敏感性（即使以特異性為代價）來預測已確診RA 患者發(fā)生EA 的可能性，因為臨床醫(yī)生不想因遺漏而導致關節(jié)侵蝕的發(fā)生。因此，強調(diào)截斷值以提高靈敏度是適當?shù)?。值得注意的是，我們的結果顯示ACPA 濃度對預測關節(jié)侵蝕的敏感性最高（96.3%），截止值為1.7 U∕mL。

關節(jié)炎在SLE 患者中很常見，EA 是最罕見但最嚴重的亞型，因為它可能導致不可逆轉(zhuǎn)的功能損害。SLE 本身就是一個病因，但在大多數(shù)情況下，這實際上是由于SLE-RA 重疊綜合征引起。SKARE 等報道109 例SLE 患者中1 例發(fā)生EA，患病率為1.1%。TARABORELLI、MEDIWAKE、QING等［14］研究表明，SLE 關節(jié)炎患者EA 患病率為4.3%（10∕231）～7.5%（12∕159）。本研究中SLE 患者EA發(fā)生率1.46 %（6∕410），SLE 關節(jié)炎患者EA 發(fā)生率8.6%（6∕70），與既往研究一致。

識別出能有效預測SLE 患者是否出現(xiàn)嚴重的破壞性病變的血清學指標是非常有意義且必要的。多項研究發(fā)現(xiàn)ACPA 可能是SLE 患者EA 發(fā)生的一個有用的標志物。DAMIAN-ABREGO 和SKARE 等［3］結論與此相反，他們認為ACPA 與狼瘡關節(jié)病變的結局無關，無論是畸形還是關節(jié)侵蝕。不同的分組方法（SLE-RA 重疊患者被排除出SLE 組）和罕見的陽性病例（研究人群中只有1 例SLE 患者合并EA）可能是持相反觀點的原因。在目前的研究中，筆者發(fā)現(xiàn)EA 患者的ACPA 陽性率和中位水平明顯高于沒有發(fā)生EA 的患者，這說明ACPA 與SLE 患者EA 的發(fā)生有關。

在本研究中，所有診斷為SLE-RA 重疊綜合征的患者ACPA 均為陽性。這一結果也得到了BUDHRAM 等的證實，ACPA 可能在SLE 患者（尤其是rhupus 患者）中EA 的發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用［14］。ACPA檢測值＞0.8 U∕mL時靈敏度最高，可檢測出86.2%的EA 患者，提示ACPA ＞0.8 U∕mL可能有助于篩查需要密切監(jiān)測EA 發(fā)生的SLE 患者亞組。但此檢測值下特異性比較低。

綜上所述，中國RA 患者中EA 發(fā)病率較高，且多在疾病早期即出現(xiàn)。貧血、類風濕結節(jié)和ACPA與EA 發(fā)生發(fā)展密切相關。EA 也可在SLE 中出現(xiàn)，ACPA 同樣也與SLE 患者EA 發(fā)展密切相關。建議對ACPA＞1.7 U∕mL 的RA 患者和ACPA＞0.8 U∕mL 的SLE 患者進行密切的監(jiān)測和追蹤，以減少或阻止上述患者EA 的發(fā)生。