冼秋花 劉美志 孫杜桑 邱軍輝 雷 濤

慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(hashimoto thyroiditis，HT)是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎性反應(yīng)，由日本研究者慢性淋巴細(xì)胞性策于1912年首先報(bào)道而得名，歸屬于自身免疫性甲狀腺炎。HT以甲狀腺腫、甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤與血清中甲狀腺特異性自身抗體——TPOAb、TGAb水平升高為主要特征[1]。在我國HT的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，其發(fā)生率為0.3%～10.0%，女性發(fā)生率是男性的5～10倍，以30～50歲女性居多[2]。HT患者甲狀腺多呈彌漫性腫大、質(zhì)韌硬，有咽部不適、吞咽困難、頸部壓迫感等臨床癥狀，其病理檢查可見大量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。但HT的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與遺傳因素、免疫失調(diào)、細(xì)胞凋亡及碘的攝入等因素有關(guān)[3]。除肝臟、腎臟組織外，硒在甲狀腺組織中的含量明顯比其他組織高。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，硒是人體內(nèi)的一種必需微量元素，以硒蛋白形式殺傷炎性細(xì)胞，可抑制甲狀腺組織的氧化反應(yīng)，具有免疫增強(qiáng)的作用，能改善HT患者的自身免疫情況[4]。本研究旨在探討補(bǔ)硒對(duì)甲狀腺功能正常的HT患者自身抗體及甲狀腺功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料:選擇2016年10月～2018年10 月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院內(nèi)分泌科接受治療的甲狀腺功能正常的HT患者120例，均符合1975年Fisher提出的慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):①性別不限；②年齡18～70歲；③甲狀腺功能正常且甲狀腺抗體水平升高者，血清TPOAb≥60U/ml和(或)TGAb≥60U/ml；④具備對(duì)藥物藥理特性及可能發(fā)生反應(yīng)的認(rèn)知能力；⑤對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn):①甲狀腺腫瘤患者；②經(jīng)131I治療者；③對(duì)試驗(yàn)藥物過敏者；④妊娠期或哺乳期女性；⑤伴有自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能減退、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他自身免疫性疾病者；⑥有嚴(yán)重的心臟、肝臟、腎臟、腦和造血系統(tǒng)及代謝性疾病，或合并精神病或抑郁癥；⑦近3個(gè)月服用免疫調(diào)節(jié)藥物者。所有患者除患HT外未發(fā)現(xiàn)其他明顯臟器病變。對(duì)所有患者予以硒酵母膠囊(每次200μg，每天2次)治療3、6、12個(gè)月，觀察治療前后血清中甲狀腺自身抗體水平及甲狀腺功能的變化。

2.治療方法：對(duì)所有患者均給予硒酵母膠囊(商品名富希康，蕪湖華信生物藥業(yè)股份有限公司出品，每粒含硒100μg，批號(hào)：H20052532)，每天2次，每次2粒，口服，療程為12個(gè)月。

3.觀察指標(biāo)及其檢測(cè)方法：測(cè)定治療前后甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體。分別在治療前、治療3、6、12個(gè)月后抽取患者靜脈血3ml，采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法檢測(cè)血清FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb水平。

結(jié) 果

1.甲狀腺功能指標(biāo)比較:當(dāng)TPOAb、TGAb未達(dá)到頂值時(shí)(即TPOAb<1300U/ml，且TGAb<500U/ml)，66例患者補(bǔ)硒治療3、6、12個(gè)月后與治療前血清FT3、FT4、TSH水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。當(dāng)TPOAb、TGAb達(dá)到頂值時(shí)(即TPOAb>1300U/ml或TGAb>500U/ml)，54例患者補(bǔ)硒治療3、6、12個(gè)月后與治療前血清FT3、FT4、TSH水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表1 66例患者甲狀腺功能指標(biāo)比較

表2 54例患者甲狀腺功能指標(biāo)比較

2.甲狀腺自身抗體水平比較:當(dāng)TPOAb、TGAb未達(dá)到頂值時(shí)(即TPOAb<1300U/ml，且TGAb<500U/ml)，66例患者補(bǔ)硒治療3、6、12個(gè)月后血清TPOAb水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療前比較，患者補(bǔ)硒治療3個(gè)月后，TGAb水平雖下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6、12個(gè)月后TGAb水平顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 66例患者甲狀腺自身抗體水平比較

3.當(dāng)TPOAb、TGAb達(dá)到頂值時(shí)(即TPOAb>1300U/ml或TGAb>500U/ml)，54例患者補(bǔ)硒治療3、6個(gè)月后與治療前血清TPOAb、 TGAb水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療12個(gè)月后，TPOAb、TGAb水平雖下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表4。

表4 54例患者甲狀腺自身抗體水平比較

討 論

慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎是在1912年由日本研究者Hashimoto提出的。該疾病近年來發(fā)生率持續(xù)增長，尤其常見于30～50歲女性，其隱匿性較強(qiáng)，早期可能無任何臨床癥狀，發(fā)展進(jìn)程較慢，待呈現(xiàn)明顯甲狀腺腫時(shí)，可能已潛伏2～4年[5]。有相關(guān)研究表明HT與甲狀腺癌的發(fā)病具有一定相關(guān)性[6]。且低硒人群得甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高，可能是通過影響甲狀腺自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致甲狀腺癌，補(bǔ)硒可防治甲狀腺癌[7]。HT可分為甲狀腺功能亢進(jìn)期(早期)、甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退并存期(中期)、甲狀腺功能減退期(晚期)，當(dāng)患者出現(xiàn)明顯癥狀就診時(shí)，多處于中晚期。HT以血清中甲狀腺特異性自身抗體水平升高和甲狀腺彌漫性腫大為主要特征，TGAb、TPOAb與甲狀腺相關(guān)受體結(jié)合，影響甲狀腺球蛋白抗原的攝取、加工，激活自然殺傷細(xì)胞去攻擊靶細(xì)胞，使甲狀腺細(xì)胞被破壞，最終導(dǎo)致HT[8]。因而檢測(cè)血清TGAb、TPOAb水平是否升高尤為重要，這樣能做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。

硒是人體內(nèi)一種必需的微量元素，具有免疫增強(qiáng)作用，甲狀腺是人體器官中含硒量最高的內(nèi)分泌腺體。谷胱甘肽過氧化物酶能清除甲狀腺體內(nèi)過多的毒性物質(zhì)，如H2O2、脂質(zhì)、磷脂過氧化物、自由基等，使甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞免受氧化損傷[9]。硒作為谷胱甘肽過氧化物酶的活性輔助因子及電子供體，主要通過硒蛋白發(fā)揮生理作用，可抑制甲狀腺體內(nèi)的氧化反應(yīng)，阻止抗體升高，減輕甲狀腺的炎性反應(yīng)，防止甲狀腺組織的進(jìn)一步破壞[10]。且硒蛋白可增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫、細(xì)胞免疫[11]。硒缺乏時(shí)H2O2及活性氧中間產(chǎn)物不能得到及時(shí)清除，會(huì)破壞甲狀腺細(xì)胞，致使TG、TPO釋放入血液循環(huán)，引起自身免疫反應(yīng)。有機(jī)硒能催化氧化型谷胱甘肽轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型谷胱甘肽，增強(qiáng)機(jī)體自身的免疫力，對(duì)體內(nèi)自由基進(jìn)行清除、抑制過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生、抗炎、抗氧化、排除機(jī)體內(nèi)毒素[12]。有研究表明，給予93例HT患者補(bǔ)硒治療，可有效降低血清中TPOAb水平，減少自身抗體對(duì)甲狀腺組織的破壞，緩解自身免疫炎性反應(yīng)[13]。但有研究發(fā)現(xiàn)硒對(duì)人體的健康作用呈U型曲線，缺硒狀態(tài)補(bǔ)硒是有益的，高硒或正常狀態(tài)時(shí)可能有害[14]。Th1/Th2比例升高可誘發(fā)抗體依賴與細(xì)胞介導(dǎo)的毒性作用。有研究發(fā)現(xiàn)，缺硒會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群的平衡傾斜，通過補(bǔ)硒治療可減小Th1/Th2比例，使血清TGAb、TPOAb及甲狀腺淋巴細(xì)胞的浸潤水平降低[15]。由此可見補(bǔ)硒療效尚存爭議，可能與個(gè)體的硒含量有關(guān)，仍需要開展大樣本的臨床研究來證實(shí)硒對(duì)HT的作用。

本研究結(jié)果顯示，給予硒酵母膠囊400μg/d治療3、6、12個(gè)月后，患者血清TGAb、TPOAb水平較治療前下降。當(dāng)TPOAb、TGAb未達(dá)到頂值時(shí)，補(bǔ)硒治療6、12個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；當(dāng)TPOAb、TGAb達(dá)到頂值時(shí)，補(bǔ)硒治療3、6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？梢?，對(duì)于HT患者而言，補(bǔ)硒治療6個(gè)月后，即可確定是否有療效，再進(jìn)一步確定治療方案。本研究表明，硒對(duì)HT患者有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，可能是通過打斷免疫反應(yīng)的連鎖效應(yīng)或阻斷細(xì)胞免疫應(yīng)答的某一個(gè)環(huán)節(jié)，從而減少TGAb、TPOAb的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，緩解甲狀腺的自身免疫炎性反應(yīng)。同時(shí)，硒可能是通過產(chǎn)生免疫激活效應(yīng)，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞因子的分泌與B淋巴細(xì)胞的增殖、分化，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體免疫力。韓娜[16]對(duì)自身免疫性甲狀腺炎患者予以硒酵母片治療，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)硒可通過調(diào)節(jié)異常免疫反應(yīng)降低TSH、TPOAb、TGAb水平，減小亞甲狀腺功能減退、甲狀腺功能減退發(fā)生的概率。吳文波等[17]選用74例HT患者予以硒酵母治療可降低血清TPOAb、TgAb水平，增高CD4+/CD8+與CD4+T細(xì)胞百分比，說明硒作用機(jī)制可能與改善T淋巴細(xì)胞遺傳缺陷有關(guān)。但其具體機(jī)制還有待于深入研究證實(shí)。補(bǔ)硒治療的有效劑量和療程等仍需進(jìn)一步探索研究才能得以明確。

綜上所述，缺硒會(huì)直接導(dǎo)致人體免疫力、甲狀腺抗氧化能力下降；對(duì)慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎患者進(jìn)行補(bǔ)硒治療能有效降低TGAb、TPOAb抗體水平，抑制甲狀腺體內(nèi)的氧化反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，減輕自身免疫炎性反應(yīng)，緩解病情的發(fā)展，預(yù)防甲狀腺癌的發(fā)生，但對(duì)甲狀腺功能無明顯影響。