朱成斌 古麗娜爾·吐爾地 趙 輝

近年來，肺癌在胸部腫瘤中的發(fā)生率逐年升高。目前，其臨床治療以放、化療為主，其中調(diào)強適形放療(intensity modulated radiation therapy, IMRT)能精確地控制腫瘤照射劑量，減少對正常組織的放射性損傷，是胸部腫瘤放射治療的重要治療手段[1]。急性放射性肺損傷(acute radiation-induced lung injury，ARILI)是肺癌放療中最常見的并發(fā)癥之一，可誘導發(fā)生放射性肺纖維化，嚴重的甚至導致患者死亡[2,3]。雖然IMRT可提高肺癌的治療效果，但仍有20%～40%的患者出現(xiàn)了ARILI的癥狀，呼吸功能及生活質(zhì)量受到嚴重影響，甚至危及生命[4～6]。如何減少并預防肺癌患者IMRT治療引起的ARILI的發(fā)生是當前放射性治療的重要內(nèi)容。本研究將探究新疆地區(qū)少數(shù)民族維吾爾族肺癌患者行IMRT放療發(fā)生急性放射性肺損傷的相關(guān)危險因素，為臨床其他民族預測并應對ARILI治療提供參考。

材料與方法

1.臨床資料:回顧性選取筆者醫(yī)院放療中心2016年1月～2017年12月247例行IMRT治療的肺癌患者作為研究對象。納入標準[2]：①維吾爾族患者；②胸部CT檢查肺部有陰影，纖維支氣管鏡穿刺檢查確診細胞癌變的肺癌患者；③均接受化療后行IMRT治療者；④放療總劑量≥50Gy，且患者Karnofsky評分≥70分。排除標準：①合并其他惡性腫瘤者；②合并自身免疫疾病者；③合并心血管疾病者。本研究開始治療即進行隨訪，時間為12個月，且經(jīng)筆者醫(yī)院倫理學委員會批準進行。

2.方法:所有患者均采取同步放、化療，化療后間隔至少4h再行調(diào)強放射治療IMRT。(1)化療：患者化療方案有培美曲塞+卡鉑、紫杉醇+卡鉑、多西他賽+卡鉑/順鉑等，化療周期一般為2～6個周期，化療的同時還采取放療。(2)放療：采用Pinnacle 39.0m治療計劃系統(tǒng)放療計劃設計。根據(jù)患者CT圖像勾畫確定放療靶區(qū)，包括縱隔窗和肺組織窗，可見陽性淋巴結(jié)、內(nèi)腫物及正常組織器官。肺部病灶和縱隔腫大淋巴結(jié)屬于腫瘤靶區(qū)(gross target volume，GTV)，在GTV 基礎上外放0.5～0.8cm的區(qū)域則定義為臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)，包括影像學證實轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)所在的整個淋巴引流區(qū)。計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)在 CTV基礎上向四周再外擴 0.5cm。根據(jù)實際要求，95%PTV 體積要達到處方劑量，為50～63Gy/25～30f，5～6周，單次劑量為 1.8～2.2Gy，5次/周。其他正常器官限量如下：脊髓最大劑量<45Gy；肺V20<30%(同步化療V20<28%)，V30<20%，V5平均肺劑量<15Gy；食管V50<50%；心臟V30<40%。

3.觀察指標:放射性損傷評估：放療后每4周進行隨訪，收集臨床影響學及相關(guān)檢測結(jié)果，并記錄患者相應的癥狀表現(xiàn)。參照急性放射性肺損傷診斷標準，結(jié)合臨床表現(xiàn)、CT結(jié)果及肺功能評估患者放療后肺部急性損傷情況：由無變化至致命性損傷依次分為1～5級，1 級：無癥狀，僅影像學改變；2 級：有癥狀，不影響基本日?；顒?；3 級：有癥狀，影響基本日?；顒?，需要吸氧；4 級：生命威脅，輔助通氣；5 級：死亡[6]。當評分≥2級時是急性放射性肺損傷(ARILI)，臨床研究顯示，當患者急性放射性肺損傷時，生存質(zhì)量和臨床治療會受到嚴重影響，本研究將放射性肺損傷評分≥2級的患者納入相關(guān)因素分析[7]。

結(jié) 果

1.臨床資料及ARILI的發(fā)生率:247例采用IMRT治療的肺癌患者中有48例(19.43%)發(fā)生急性放射性肺損傷?；颊吲R床資料見表1。

表1 NSCLC患者臨床資料

2.ARILI發(fā)生的相關(guān)影響因素分析:單因素分析發(fā)現(xiàn)年齡、肺功能FEV1%、平均肺劑量MLD、劑量參數(shù)[V20(%)、V30(%)]和ARILI的發(fā)生密切相關(guān)，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而性別、放療部位、病理類型、總放療劑量與ARILI的發(fā)生無關(guān)(P>0.05,表2)。

表2 影響ARILI發(fā)生的單因素分析

3.ARILI發(fā)生的多因素分析：經(jīng)多因素分析顯示，年齡>60歲、FEV1%<70%、V20(%)>28%、MLD>13Gy與ARILI發(fā)生率呈顯著相關(guān)(P<0.05)，是ARILI發(fā)生率的獨立影響因素(表3)。

表3 影響ARILI發(fā)生的臨床多因素分析

討 論

放射性治療是敏感組織在輻射下易產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的放射性損傷[8～10]。尤其是胸部腫瘤放療中最常見的并發(fā)癥急性放射性損傷(ARILI)，嚴重可能導致肺癌患者死亡。雖然，IMRT在治療胸部惡性腫瘤中能將射線集中在制定區(qū)域并精確地控制腫瘤照射劑量，具有其他放療不可替代的優(yōu)勢，但仍有部分患者因多方面因素的影響發(fā)生了ARILI，生命受到嚴重威脅[8,10～12]。目前，國外有關(guān)ARILI發(fā)生的相關(guān)影響因素研究較多，但不同地域存在差異，人群發(fā)病原因也有可能不同，因此實際治療中需要根據(jù)不同區(qū)域的病因特點采取治療[2,10,11]。本研究選取了247例維吾爾族肺癌患者作為研究對象，共有48例發(fā)生了ARILI，發(fā)生率為19.43%，通過單/多因素分析旨在探究影響ARILI發(fā)生的危險因素，幫助制定適合中國少數(shù)民族的IMRT放療方案。

國內(nèi)研究報道，ARILI發(fā)生的原因是復雜多樣的，例如臨床因素肺部感染、COPD、肺功能不全、放療照射劑量參數(shù)V20、MLD等[2,4,5,11～14]。此外，還有研究表明患者一般資料如年齡、性別、生活習慣等也與急性重癥放射性肺損傷的發(fā)生密切相關(guān), 李洪選的研究結(jié)果證實了這一點。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，維吾爾族肺癌患者的年齡、是否吸煙、肺功能FEV1%等與ARILI發(fā)生有關(guān)(P<0.05)。隨著患者年齡的增加，免疫系統(tǒng)發(fā)生變化，癌癥細胞侵襲組織誘導炎性反應，機體抵抗力變差，體質(zhì)逐漸下降，無法承受放射治療造成的損失，從而發(fā)生了ARILI[12]。同時，研究證實，長期大量吸煙的患者(超過20年)，胸部影像學結(jié)果顯示肺組織鈣化或纖維化，肺功能下降，也增加了ARILI發(fā)生的危險。另一方面，除了上述影響外，還有放療劑量參數(shù)如V20、MLD等對誘導急性放射性肺損傷有較大影響也已得到大部分研究證實[12,13]。

本研究單因素分析再次檢驗了平均肺劑量MLD、劑量參數(shù)[V20(%)、V30(%)]和ARILI的發(fā)生明顯有關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?？紤]到放射性肺損傷發(fā)生原因復雜多變，多因素分析的結(jié)果可能更可靠。因此本研究對可能的危險因素結(jié)果進行了多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡>60歲、FEV1%<70%、V20(%)>28%、MLD>13Gy與ARILI發(fā)生率呈顯著相關(guān)(P<0.05)，是ARILI發(fā)生率的獨立影響因素。有研究表明，V20和V30均是誘導ARILI發(fā)生的重要因子，本研究結(jié)果則提示了V20(%)>28%較V30(%)對誘導放射性肺損傷發(fā)生更明顯，說明V20(%)>28%是ARILI的獨立易發(fā)因素[15，16]。同時，MLD>13Gy也是ARILI的易發(fā)因素。

綜上所述，影響急性放射性肺損傷發(fā)生的危險因素較復雜，既有臨床因素如年齡、肺功能等，還包括放射治療的劑量等，眾多因素之間還可能相互影響。因此，IMRT治療肺癌中，針對老年、吸煙、肺功能較差的患者應制定個體化放療方案和預防治療措施，同時設定合適的放療參數(shù)如V20、V30、MLD劑量等，盡可能減少ARILI的發(fā)生。