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掃描抑郁或傾向自殺者的大腦有助于提示更具針對性的治療手段。

琳尼·威廉姆斯（站立者）和精神病學(xué)家同行勞拉·?？耍↙aura Hack）回顧莫伊的腦部掃描，莫伊在一側(cè)觀看

在莫伊（Moe）快30歲時，實現(xiàn)了他作為一個青年的夢想。他從事科技工作，薪水足夠支付一套離加利福尼亞圣芭芭拉海灘幾個街區(qū)遠(yuǎn)的小型公寓。閑暇時光與密友一起度過或是花在興趣愛好上，像是彈彈吉他之類的。他甚至考出了飛行執(zhí)照?！拔夷菚r沒什么可抱怨的?！彼f。

但莫伊的人生路急轉(zhuǎn)直下，突然出現(xiàn)的失眠以及驚恐發(fā)作讓他的生活開始失控。兒時曾出現(xiàn)的輕微抑郁癥狀漸漸加重，他幾近崩潰。莫伊丟了工作，也失去了興趣愛好，甚至離開了他的朋友們?！拔矣X得我失去了作為一個人該有的情感?！蹦琳f。（他要求本文不透露他的全名。）

很多抑郁患者經(jīng)過治療，病情會有所緩解，但莫伊并沒有那么幸運。如今37歲的他已經(jīng)嘗試了抗抑郁藥物治療，并在長年的治療中反復(fù)了多個療程。莫伊還被歸入自殺高風(fēng)險組，盡管他從未嘗試過自殺。抑郁癥患者大多并不會死于自殺，但對于應(yīng)用多種抗抑郁藥物或療法治療無效的患者，會有30%的人至少嘗試過一次自殺。莫伊對未來充滿恐懼，渴望從中解脫出來。因此，當(dāng)他聽說斯坦福大學(xué)的一項臨床試驗在嘗試全新的抗抑郁療法，而又離他家很近，就報了名。

莫伊這類患者對臨床醫(yī)生而言無疑是難題，但對研究者而言卻是機(jī)會：這類患者的情況或許能通過精準(zhǔn)精神病療法得到改善。抑郁癥通常被視為單一疾病，但許多研究者認(rèn)為它實際上是多種不同的疾病，其中一些就可能增加患者的自殺率。抑郁癥有多少種亞型、亞型間的差距又有多大仍無定論，爭議頗多。一些研究者嘗試通過窺探大腦來尋找答案。他們研究特定行為發(fā)生時激活的神經(jīng)環(huán)路，嘗試在激活的神經(jīng)環(huán)路和癥狀間尋找規(guī)律。

這些努力是探索精神疾病的腦生物學(xué)基礎(chǔ)的一部分，其中包括抑郁癥、雙相障礙和自殺傾向。目標(biāo)不只是找到發(fā)病風(fēng)險的生物學(xué)標(biāo)志，也包括制定合適的診療方法——有時這些方法會超出精神病學(xué)的常規(guī)手段——以提高患者（如莫伊）的預(yù)后水平。

莫伊參與的研究是焦慮和抑郁-快感缺乏治療研究（Research on Anxiety and Depression-Anhedonia Treatment，RADAT），是該類研究的前沿項目。它招募的志愿者患有的抑郁癥亞型相較其他亞型具有更高的自殺風(fēng)險，同時也是最早的基于腦神經(jīng)環(huán)路給出治療方法的研究之一。

研究者還不清楚這一以抑郁癥為目標(biāo)的方法是否能阻止自殺，但他們希望將腦生物學(xué)與癥狀相聯(lián)系，能夠幫助那些常規(guī)治療無效的患者。莫伊還希望能夠了解一些他個人的狀況：“醫(yī)生們一直問，‘說說你為什么這樣想？’我也想知道這一問題的答案?！?/p>

RAD-AT研究的領(lǐng)導(dǎo)者琳尼·威廉姆斯（Leanne Williams）是斯坦福大學(xué)的臨床神經(jīng)科學(xué)家，她花了20多年研究抑郁癥在腦中的表現(xiàn)。她通過組織國際合作，收集了成千上萬張抑郁癥患者的腦部掃描片。威廉姆斯與很多同仁一樣，想要阻止抑郁癥最壞的結(jié)局：她曾在職業(yè)早期失去了一位患者，而最近又失去了一位心愛的人。

威廉姆斯通過研究自己和他人的數(shù)據(jù)，認(rèn)為抑郁癥分為六種亞型。每種亞型都由不同調(diào)節(jié)情感和認(rèn)知的腦環(huán)路的異常活動產(chǎn)生。其中一種影響到了默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)這一環(huán)路——腦處于“閑置”狀態(tài)時產(chǎn)生無意義雜念的一叢腦區(qū)——會產(chǎn)生持續(xù)的消極想法。另一種亞型抑制了獎勵網(wǎng)絡(luò)，使人無法獲得快感，導(dǎo)致了快感缺乏的抑郁癥狀。這兩種亞型同第三種認(rèn)知控制——涉及注意力、規(guī)劃能力和沖動控制——通常對抑郁治療的反應(yīng)不佳，威廉姆斯表示，她們最憂慮的是快感缺乏和認(rèn)知控制患者組，部分原因正是他們的自殺率較高。

科學(xué)家已經(jīng)找到了一些與自殺率相關(guān)的腦部特征。其中最成功的研究來自20世紀(jì)80年代早期，哥倫比亞大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家約翰·曼恩（John Mann），他研究了家屬捐贈的自殺死亡者的腦。結(jié)果顯示，這些腦中的神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的水平顯著低于死于其他原因的抑郁癥患者。

近期曼恩與賓夕法尼亞大學(xué)精神病學(xué)家瑪利亞·奧昆多（Maria Oquendo）的研究顯示，在與持續(xù)的自殺想法斗爭后嘗試或死于自殺者，普遍具有更低的5-羥色胺水平。這一猜想基于實驗中使用的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像，通過放射性標(biāo)記追蹤神經(jīng)遞質(zhì)，測定腦中5-羥色胺的水平。研究數(shù)據(jù)包括一項2016年針對100位抑郁和有自殺傾向的患者的研究，結(jié)果顯示低5-羥色胺組在生物學(xué)上與那些只在譬如金融危機(jī)或分手的急性應(yīng)激情況下體驗到自殺想法強(qiáng)烈爆發(fā)的患者不同。

除了進(jìn)行標(biāo)記，我們要找到癥結(jié)所在

6月，一項發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上的研究標(biāo)志著另一項進(jìn)步。該研究由耶魯大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家伊琳娜·艾斯特利斯（Irina Esterlis）領(lǐng)銜，聚焦于創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）——另一種會提高自殺率的病癥。艾斯特利斯研究組也使用了PET成像。出現(xiàn)過自殺念頭的PTSD患者相比對照會多出30%的信號分子谷氨酸的受體，這意味著他們體內(nèi)產(chǎn)生的谷氨酸減少，而腦組織正進(jìn)行代償。這項研究找出了一種PTSD患者自殺率的生物標(biāo)志物，并為通過靶向谷氨酸的藥物氯胺酮進(jìn)行治療提供了基礎(chǔ)。氯胺酮近期被證實為速效抗抑郁藥物，如今在進(jìn)行能否降低自殺率的一些測試。

僅憑借神經(jīng)遞質(zhì)水平和一些腦部掃描上的特征來實現(xiàn)患者的完全分類相當(dāng)困難。無論掃描結(jié)果如何，也無論患者感到生活有多艱難，一次掃描只代表著即時的情況，無法捕捉瞬息萬變的病情?！拔覀冊趺床拍軓哪X部掃描中讀出像喜悅或焦慮或自殺想法出現(xiàn)時的情感波動呢？”紐約市西奈山醫(yī)院的神經(jīng)學(xué)家海倫·梅伯格（Helen Mayberg）感到疑惑。

抑郁亞型能通過多種方式進(jìn)行分析，但科學(xué)家仍未就哪一種方法最優(yōu)達(dá)成共識。一些研究者基于患者對治療的反應(yīng)，另一些基于癥狀進(jìn)行分析。參加試驗的志愿者們總被要求進(jìn)行各類思維任務(wù)，但任務(wù)卻各不相同。還有一些研究者以各類不同的生物學(xué)標(biāo)志，包括基因、激素甚至腸道細(xì)菌，得到了多種抑郁癥的分類。2016年梅伯格參與的一項研究，在分析了1 000張抑郁患者功能性磁共振成像（fMRI）的掃描圖像后，得到了四種抑郁亞型。fMRI與PET掃描不同之處在于它通過監(jiān)測血氧水平變化來測定腦部活動。梅伯格還提到另一個研究組在重復(fù)后并沒有得到同一結(jié)果。

“由于抑郁癥如此多變而復(fù)雜，成功搞定它的分類可能需要成千上萬張腦部掃描，”馬里蘭州貝塞斯達(dá)美國國立精神衛(wèi)生中心（NIMH）的臨床精神病學(xué)家伊麗莎白·巴勒德（Elizabeth Ballard）說，“但所有人都承認(rèn)這正是我們想要的。”

一些研究者則質(zhì)疑如果目標(biāo)是預(yù)防自殺，以抑郁癥為切入點是否足夠正確，畢竟多數(shù)抑郁患者并沒有自殺風(fēng)險。一些科學(xué)家甚至認(rèn)為自殺行為的生理基礎(chǔ)同抑郁癥——包括焦慮、不安和易沖動等癥狀——差異很大，因此“自殺行為”應(yīng)該被單獨診斷?！拔覀儾荒軆H僅靠治療抑郁癥來預(yù)防自殺?！眾W昆多表示，因為二者的生物學(xué)基礎(chǔ)不盡相同。

威廉姆斯同意自殺行為和抑郁癥并不完全相同，但她反對將二者分開進(jìn)行研究。她表示在一些患者中，二者無疑緊密地交織在一起。她的搭檔，一位急診室醫(yī)生長期受到抑郁癥的困擾，卻害怕影響自己的名譽而未尋求治療。他最終于四年前自殺。失去搭檔讓威廉姆斯下定決心要攻克抑郁癥的生物學(xué)原理，并改進(jìn)其治療手段?！俺诉M(jìn)行標(biāo)記，”威廉姆斯說，“我們要找到癥結(jié)所在。”

對威廉姆斯而言，解析抑郁癥始于fMRI掃描儀，她的志愿者們躺在里面，固定住頭部，進(jìn)行一系列的思維任務(wù)。每種任務(wù)訓(xùn)練不同的神經(jīng)環(huán)路，而這些環(huán)路與威廉姆斯假設(shè)的六種抑郁亞型相對應(yīng)，成為指導(dǎo)治療的關(guān)鍵。以反復(fù)消極想法和快感缺乏為特征的亞型與默認(rèn)模式和獎勵環(huán)路息息相關(guān)，而其他的還涉及對危險做出反應(yīng)或腦中負(fù)責(zé)專注的環(huán)路。當(dāng)這些環(huán)路失去功能，人會體驗到自己的態(tài)度變得消極，或像是被困在了思維“迷霧”中，威廉姆斯表示。

掃描通過血氧水平來檢測神經(jīng)活動，揭示不同腦區(qū)的活動情況和與之協(xié)同的全腦神經(jīng)元“低語”。威廉姆斯在斯坦福大學(xué)的同事、神經(jīng)影像學(xué)研究工程師布魯克·斯塔弗蘭（Brooke Staveland）表示，為了解決腦結(jié)構(gòu)和活動的個體差異，研究者必須用數(shù)字手段將不同的顱骨“剝離”，并用標(biāo)準(zhǔn)模型對腦進(jìn)行矯正。

錯綜復(fù)雜的計算機(jī)演算從fMRI的結(jié)果中提取出相關(guān)模式，并與健康者基線做比較。其結(jié)果以六項表格的形式表現(xiàn)，它對每一個環(huán)路進(jìn)行打分，以方便研究者標(biāo)記出異常者。

威廉姆斯和她的團(tuán)隊已經(jīng)花費了數(shù)年進(jìn)行抑郁患者的腦部掃描，但這僅僅8周的RAD-AT研究把試驗進(jìn)程向前推了一大步。試驗中，160位抗抑郁藥物治療效果不佳的快感缺乏亞型患者進(jìn)行了兩種治療：經(jīng)顱磁刺激——一種非創(chuàng)傷性療法，使用磁場刺激神經(jīng)細(xì)胞，被批準(zhǔn)用于難治性抑郁癥；普拉克索——模擬多巴胺的帕金森病藥物，多巴胺是獎勵環(huán)路的信號分子，而這些患者的獎勵環(huán)路表現(xiàn)遲緩。在其他一些研究中，威廉姆斯還嘗試了靶向其他亞型，包括默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)的難治性變體。

參與RAD-AT的志愿患者必須在快感缺乏的標(biāo)準(zhǔn)問卷中得分高于正常水平。有資格的患者會接受兩種治療中的一種。（由于普拉克索會提高沖動性，自殺傾向較高者出于安全考慮被排除于試驗之外。）參與者先通過掃描測定腦中獎勵環(huán)路和其他抑郁相關(guān)環(huán)路的活動情況。8周后，重復(fù)掃描以明確治療是否改變了環(huán)路的活動，以及這一變化是否與癥狀改變相關(guān)。

研究者正結(jié)合莫伊的病史對他的腦部掃描進(jìn)行分析。目前為止，二者是相匹配的：他在快感缺乏評分上達(dá)到了最高分50分，而在觀看笑臉照片這項任務(wù)時，激活獎勵環(huán)路的活動情況則異常低下。威廉姆斯認(rèn)為：“如果莫伊缺乏快感的原因是多巴胺水平低下，那么普拉克索或許有幫助?！逼咴?，莫伊同意并開始服藥。

對威廉姆斯而言，最重要的其實并非抑郁癥種類或是自殺亞型的數(shù)目，她想要知道的是如何更好地幫助患者們。這一診療手段無法得到普遍推廣的障礙之一是腦部掃描花費的時間和金錢。威廉姆斯正嘗試將分析掃描的時間從幾個小時縮短到5分鐘，她和同事們還在嘗試使用便于追蹤的監(jiān)測手段，譬如心率，是否能取代特定的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)。如果能夠?qū)崿F(xiàn)這一想法，那么研究者就有希望制造出可穿戴設(shè)備用于實時監(jiān)控抑郁、焦慮和自殺行為。但威廉姆斯首先需要的是更多的數(shù)據(jù)，無論是自己實驗室的還是他人的，來判斷腦生物學(xué)特征的差異是否能夠更好地為診療提供參考依據(jù)。

RAD-AT將于2020年結(jié)束。同時，威廉姆斯和同事們將繼續(xù)進(jìn)行其他的神經(jīng)影像研究，包括一項涉及250位年輕抑郁患者的研究，探究自殺念頭和嘗試行為在腦中的表現(xiàn)。其中有一位年輕女性的自殺傾向很高，同時由于過去失敗的藥物治療而不再愿意使用藥物。腦部掃描提示三組對抗抑郁藥物反應(yīng)不佳的環(huán)路之一出現(xiàn)了異常情況。由于之前的研究顯示經(jīng)顱磁刺激對恢復(fù)這一神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的異?；顒佑行?，她接受并進(jìn)行了經(jīng)顱磁刺激治療。

之后，她的癥狀評分和自殺傾向都下降到了正常范圍。“我記得她對母親說：‘我感覺恢復(fù)了自我。’”威廉姆斯說，她也相信將抑郁癥重新定義為腦環(huán)路異?；顒拥囊环N疾病或許會讓患者們?nèi)玑屩刎?fù)。抑郁癥的病恥感讓她的搭檔沒有去尋求治療。通過減輕病恥感，她希望能有更多患者愿意去尋求幫助。

莫伊則正在提供另一方法的試驗數(shù)據(jù)。在服用兩周的普拉克索后，他感覺自己的狀態(tài)是這幾年里最好的。當(dāng)開車去斯坦福大學(xué)見醫(yī)生時，莫伊打開了車上的電臺，聽到了他大學(xué)時喜愛的獨立搖滾曲子。他很驚訝，音樂令他動容了：“我那么長時間第一次流下了眼淚，并不是因為我難過，而是因為我覺得我又和一些東西連接上了?！?/p>

莫伊明白現(xiàn)在還不知道他所描述的重獲新生能否會持續(xù)下去。如果他繼續(xù)從藥物中獲益，那么他將在精神病學(xué)家的監(jiān)督下繼續(xù)服用普拉克索。但現(xiàn)在他有了希望?！昂芷婀?，”他感嘆道，“吃下這粒藥，再醒過來，就能感受到我現(xiàn)在有了未來?！?/p>