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        淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值對(duì)宮頸癌患者的預(yù)后價(jià)值研究*

        2019-10-24 06:22:48

        (成都市第五人民醫(yī)院 腫瘤科,四川 成都 611130)

        2018年全世界約有569 847例新發(fā)宮頸癌患者,311 365例患者死于宮頸癌[1]。宮頸癌復(fù)發(fā)是其治療失敗的主要原因,因此尋找獨(dú)立的預(yù)后因素不僅可預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),而且有助于指導(dǎo)臨床個(gè)性化治療,從而提高患者的生存預(yù)后。炎癥與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[2]。淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(lymphocyte/monocyte ratio,LMR)作為腫瘤相關(guān)炎癥指標(biāo),已被證實(shí)是多種惡性腫瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因素[3]。因此,本研究旨在分析LMR在宮頸癌患者中的潛在預(yù)后價(jià)值。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2005年1月—2009年12月成都市第五人民醫(yī)院收治的254例初診宮頸癌患者的臨床病理資料,所有患者經(jīng)宮頸活檢或手術(shù)病理確診為宮頸癌,平均年齡46歲(30~75歲)。其中,Ⅰ期114例,Ⅱ期94例,Ⅲ期27例,Ⅳ期19例;宮頸鱗狀細(xì)胞癌94.9%(241例),宮頸腺癌5.1%(13例)。以宮頸癌患者總生存時(shí)間(overall survival,OS)為終點(diǎn),ROC 曲線計(jì)算LMR最佳臨界值為2.01,其敏感性、特異性和曲線下面積分別為71.2%、79.7%和0.775(見(jiàn)圖1)。根據(jù)LMR最佳臨界值,將宮頸癌患者分為高LMR組(>2.01)177例和低LMR組(≤2.01)77例。臨床資料包括患者年齡、腫瘤分期(參照2014版國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟FIGO分期標(biāo)準(zhǔn))、病理類(lèi)型、組織學(xué)分級(jí)、淋巴脈管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、間質(zhì)浸潤(rùn)深度及外周血指標(biāo)等。排除合并急性或慢性炎癥感染、圍手術(shù)期死亡、嚴(yán)重肝腎功能損害、自身免疫性疾病、血栓和出血性疾病、存在第二腫瘤、曾經(jīng)接受抗腫瘤治療及臨床資料收集不全的患者。

        1.2 方法

        采用真空采血法采集所有宮頸癌患者診斷前24 h的清晨空腹靜脈血,于其肘靜脈抽取2 ml靜脈血加入到乙二胺四乙酸二鉀抗凝管中、混勻。采用北京中西遠(yuǎn)大科技有限公司JHF7-3000型血常規(guī)檢測(cè)儀進(jìn)行檢測(cè),檢測(cè)指標(biāo)包括血紅蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞。根據(jù)患者診斷前淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞數(shù)量,計(jì)算LMR。

        圖1 宮頸癌患者診斷前LMR水平的ROC曲線

        1.3 隨訪情況

        前2年每3個(gè)月隨訪1次,接下來(lái)連續(xù)5年每6個(gè)月隨訪1次,隨后每1年隨訪1次,隨訪時(shí)間截止至2016年1月。隨訪期間進(jìn)行婦科檢查,實(shí)驗(yàn)室檢查和影像檢查(心腹部超聲掃描、腹部磁共振、胸部X射線、心電圖、計(jì)算機(jī)斷層掃描和/或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像等)。隨訪終點(diǎn)事件包括無(wú)病生存時(shí) 間(progression-free survival,PFS) 和OS。PFS 指診斷第1天至患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間;OS指診斷第1天至死亡日期或失訪患者的末次聯(lián)系日期的時(shí)間。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,比較用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,比較用χ2檢驗(yàn)。繪制ROC曲線,Kaplan-Meier法繪制生存曲線,比較用Log-rank χ2檢驗(yàn),單因素和多因素Cox分析確定影響預(yù)后的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組患者臨床病理特征

        兩組患者臨床病理特征比較,經(jīng)χ2檢驗(yàn),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞比較,經(jīng)t檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而血紅蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者診斷前外周血LMR水平升高與外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量增加及單核細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)(P<0.05),而LMR水平高低與宮頸癌患者腫瘤分期晚、細(xì)胞分化低、病理類(lèi)型差、淋巴脈管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及間質(zhì)浸潤(rùn)深度等因素?zé)o關(guān)(P>0.05)。見(jiàn)表1、2。

        表1 兩組患者臨床病理特征比較 例(%)

        表2 兩組患者診斷前外周血血常規(guī)的參數(shù)比較(±s)

        表2 兩組患者診斷前外周血血常規(guī)的參數(shù)比較(±s)

        組別 淋巴細(xì)胞/(×109/L) 單核細(xì)胞/(×109/L) 血紅蛋白/(g/L) 嗜酸性粒細(xì)胞/(×109/L)LMR ≤ 2.01組1.20±0.43 0.93±0.64 114.09±24.42 0.15±0.13 LMR>2.01組1.80±0.71 0.47±0.20 116.65±17.72 0.17±0.17 t值 8.247 -6.220 0.831 0.578 P值 0.000 0.000 0.408 0.564

        2.2 LMR、臨床病理參數(shù)對(duì)宮頸癌患者的預(yù)后影響

        Kaplan-Meier生存曲線顯示,高LMR組患者PFS和OS分 別 為(91.0±1.2) 和(93.0±0.7)個(gè)月;低LMR組患者PFS和OS分別為(74.3±3.2)和(77.2±2.3)個(gè)月。高LMR組和低LMR組患者5年P(guān)FS生存率分別90%和57%;5年OS生存率分別94%和56%。兩組患者PFS、OS生存率比較,經(jīng)χ2檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=36.331和59.432,均P=0.000)(見(jiàn)圖2)。Cox分析采用逐步前進(jìn)法,引入水準(zhǔn)α≤0.05,剔除水準(zhǔn)α≥0.1。單因素Cox分析顯示,腫瘤FIGO分期晚期、單核細(xì)胞數(shù)量增多及LMR降低是影響宮頸癌患者PFS和OS的不良預(yù)后因素(P<0.05)。而多因素Cox分析顯示,除腫瘤FIGO分期以外,LMR升高是宮頸癌患者PFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)圖2和表3~6。

        圖2 兩組患者PFS和OS的Kaplan-Meier生存曲線

        表3 影響宮頸癌患者PFS的單因素Cox分析相關(guān)參數(shù)

        表4 影響宮頸癌患者OS的單因素Cox分析相關(guān)參數(shù)

        續(xù)表4

        表5 影響宮頸癌患者PFS的多因素Cox分析參數(shù)

        表6 影響宮頸癌患者OS的多因素Cox分析參數(shù)

        3 討論

        慢性炎癥被證實(shí)參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移、血管形成及細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化[4]。炎癥環(huán)境中的各種炎癥細(xì)胞及其分泌各種炎癥細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素-6、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、細(xì)胞生長(zhǎng)因子等可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移,且相互作用并形成腫瘤相關(guān)炎癥微環(huán)境[5-6]。炎癥微環(huán)境不僅促進(jìn)癌癥的血管形成及侵襲轉(zhuǎn)移,而且改變癌細(xì)胞對(duì)激素及各種化療藥物的反應(yīng)[2]。淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞作為炎癥細(xì)胞之一被證實(shí)與各種惡性腫瘤患者的生存預(yù)后密切相關(guān)[7-10]。越來(lái)越多的證據(jù)顯示,腫瘤相關(guān)炎癥因子如淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞等與宮頸癌患者的預(yù)后不良有關(guān)[3,8,11-13]。但是,目前除鱗狀細(xì)胞相關(guān)抗原以外,尚無(wú)公認(rèn)可用于判斷宮頸癌預(yù)后的有效生物標(biāo)志物。因此筆者預(yù)測(cè),與單一淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞比較,淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞的炎癥組合體將對(duì)惡性腫瘤患者的生存預(yù)后顯示出更大的預(yù)后價(jià)值。LMR作為腫瘤相關(guān)的綜合炎癥指標(biāo),已被證實(shí)與多種腫瘤的預(yù)后相關(guān),然而國(guó)內(nèi)關(guān)于LMR與宮頸癌預(yù)后的關(guān)系尚不明確。本研究為國(guó)內(nèi)首次報(bào)道分析LMR在宮頸癌患者中的潛在預(yù)后價(jià)值。

        LMR是一種易測(cè)量、重復(fù)好且價(jià)格低廉的腫瘤相關(guān)性炎癥指標(biāo)。盡管CHEN等[14]報(bào)道LMR是宮頸癌的獨(dú)立預(yù)后因子,但該研究?jī)H納入了行根治性手術(shù)治療的Ⅰb1~Ⅱa期宮頸癌患者,且國(guó)內(nèi)尚無(wú)LMR與宮頸癌預(yù)后關(guān)系的相關(guān)研究報(bào)道。為進(jìn)一步證實(shí)LMR與宮頸癌患者的關(guān)系,本研究統(tǒng)計(jì)分析254例宮頸癌患者診斷前LMR水平和臨床病理參數(shù)對(duì)生存預(yù)后的影響,結(jié)果表明LMR值與淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞的數(shù)量相關(guān),而與腫瘤分期、病理類(lèi)型、組織學(xué)分級(jí)、淋巴脈管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及間質(zhì)浸潤(rùn)深度無(wú)關(guān)。生存分析結(jié)果顯示,高LMR值患者的PFS和OS高于低LMR值患者,顯示較好生存優(yōu)勢(shì)。這些結(jié)果提示宮頸癌患者的LMR值越低則越容易出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移,從而導(dǎo)致宮頸癌患者不良預(yù)后的發(fā)生。

        該研究重大意義在于進(jìn)一步肯定LMR在宮頸癌患者中的預(yù)后價(jià)值。LMR作為一種獨(dú)立的炎癥組合體,與腫瘤的分期、病理類(lèi)型、淋巴脈管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及間質(zhì)浸潤(rùn)深度等均無(wú)相關(guān)性,由此更加明確LMR在宮頸癌中的獨(dú)立預(yù)后意義。然而,回顧性和單中心研究是本研究的不足之處。為縮小不可避免的選擇偏倚,筆者納入相對(duì)較大的樣本量。盡管如此,仍需要具有較大規(guī)模樣本的多中心前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果,同時(shí)與其他有意義的各種炎癥指標(biāo)聯(lián)合分析出更有獨(dú)立意義的預(yù)后指標(biāo)。

        綜上所述,LMR與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展息息相關(guān),其水平高低可有助于精確判斷宮頸癌患者的預(yù)后,在臨床應(yīng)用中具有良好的指導(dǎo)作用。

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