余蓉 萬(wàn)薇 熊園平 羅慶 葉菁 江紅群

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 (南昌330006)

聽(tīng)力損失病因?qū)W研究表明，全世界大約60%的耳聾患者與遺傳因素有關(guān)，導(dǎo)致的聽(tīng)力損失在兒童聽(tīng)力損失患者中高達(dá)50%-60%以上。2006年我國(guó)第二次全國(guó)殘疾人抽樣調(diào)查顯示，殘疾人總數(shù)為8296萬(wàn)人，其中聽(tīng)力殘疾2780萬(wàn)人，在各類殘疾人數(shù)中排名第一，每年新增2萬(wàn)至3萬(wàn)人。由遺傳、藥物、噪音、外傷、老年性或多種因素致聾。研究表明，多種病因可導(dǎo)致兒童期聽(tīng)力損失延遲，這些聽(tīng)力損失通常在新生兒的一般聽(tīng)力篩查中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)[1-3]。在我國(guó)，三個(gè)基因的突變，GJB2(或CX26，基因ID:2706)[4]，SLC26A4(或 PDS，基因 ID:5172)[5]和線粒體12S rRNA基因(MTRNR1)[6]，在不同人群的感音神經(jīng)性耳聾 SNHL（sensorineural deafness）。據(jù)估計(jì)，約30-50%的特發(fā)性SNHL病例可歸因于這三種基因的突變[7]。

人工耳蝸植入（Cochlear implant，CI）技術(shù)的出現(xiàn)可以顯著改善嚴(yán)重雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾患兒的聽(tīng)力[7]。隨著CI技術(shù)的成熟，人工耳蝸植入患者的數(shù)量逐年增加。CI技術(shù)改善了人們的聽(tīng)覺(jué)，語(yǔ)音識(shí)別和語(yǔ)言輸出的能力。然而，他們植入后的表現(xiàn)存在很大的個(gè)體差異。除CI植入時(shí)患者年齡等影響因素外，CI使用的時(shí)間[7，8]，不同個(gè)體的遺傳因素差異都有可能會(huì)影響CI術(shù)后的效果。隨著基因檢測(cè)和診斷技術(shù)的廣泛應(yīng)用，患有基因突變的耳聾兒童占據(jù)大部分人工耳蝸植入群體，不同的基因突變是否是影響CI術(shù)后聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)康復(fù)的因素，目前仍無(wú)一致的研究成果[9,20]。為了闡明遺傳因素對(duì)CI術(shù)后患者的影響，在已經(jīng)接受CI手術(shù)的患兒中，我們對(duì)發(fā)現(xiàn)有常見(jiàn)耳聾基因突變和未發(fā)現(xiàn)突變的患兒進(jìn)行語(yǔ)言表現(xiàn)方面的比較研究。本文旨在探討耳聾基因篩查陽(yáng)性與人工耳蝸植入術(shù)治療重度或極重度耳聾患兒療效的相關(guān)性，為耳蝸術(shù)前評(píng)估和遺傳咨詢提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院耳鼻喉科住院耳蝸手術(shù)患兒，這些患兒參與我省重度聾兒救治康復(fù)項(xiàng)目“七彩夢(mèng)計(jì)劃”。選取共24例患兒，最小1歲，最大18歲；男10例，女14例。有7例患者攜帶GJB2基因突變，4例患者攜帶SLC26A4基因突變，1例患者攜帶線粒體12S rRNA基因突變。研究組共納入12名患者。對(duì)照組為其余12名未發(fā)現(xiàn)基因突變的患者。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前聽(tīng)力測(cè)試符合臨床重度或極重度的感音神經(jīng)性耳聾；（2）耳聾均為雙側(cè)病變；（3）術(shù)前患兒家屬全部簽署知情同意書(shū)，患兒全部靜脈采血進(jìn)行遺傳基因檢測(cè)診斷；（4）無(wú)手術(shù)禁忌癥，可耐受手術(shù)；（5）具備聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)康復(fù)教育的條件。該研究得到了醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有家庭成員都簽署了知情同意書(shū)。

1.3 調(diào)查方法

所有患兒均于2019年1月至6月在我院接受人工耳蝸植入術(shù)治療，術(shù)前評(píng)估在我院進(jìn)行，并進(jìn)行耳聾基因篩查，簽署知情同意書(shū)。記錄耳聾基因篩查和術(shù)后情況，比較不同組之間術(shù)后效果。耳聾基因篩查方法:采用基于凱普生物技術(shù)有限公司的多重PCR+導(dǎo)流雜交技術(shù)的耳聾易感基因檢測(cè)試劑技術(shù)，通過(guò)抽取靜脈血5 ml，檢測(cè)3個(gè)常見(jiàn)耳聾基因GJB2、SLC26A4、線粒體12S rRNA基因的9個(gè)突變位點(diǎn)情況。人工耳蝸植入術(shù)：所有患兒均接受標(biāo)準(zhǔn)化的人工耳蝸植入術(shù)。術(shù)前準(zhǔn)備后，進(jìn)行全身麻醉。全身麻醉成功后，在耳后做切口，然后進(jìn)行乳突輪廓化，打開(kāi)面隱窩，暴露圓窗，耳后上方磨出骨槽，固定人工耳蝸接收器，經(jīng)圓窗植入人工耳蝸電極，通過(guò)術(shù)中神經(jīng)反應(yīng)遙測(cè)確認(rèn)電極的工作狀態(tài)，證明聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)反應(yīng)良好。將切口逐層縫合并加壓包扎。所有患兒術(shù)后均給予抗生素靜滴，術(shù)后第3天拍攝耳蝸X片以確認(rèn)電極位置正確，以及術(shù)后1月開(kāi)機(jī)，進(jìn)行語(yǔ)言康復(fù)訓(xùn)練等。分別于術(shù)前，術(shù)后3月、6月評(píng)估并比較兩組患兒的聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)能力。評(píng)估內(nèi)容包括：耳蝸助聽(tīng)聽(tīng)閾評(píng)估、聽(tīng)覺(jué)能力及言語(yǔ)可懂度評(píng)估。在聲場(chǎng)中執(zhí)行耳蝸助聽(tīng)器閾值測(cè)試，并且通過(guò)揚(yáng)聲器給出聲音?；純号c揚(yáng)聲器保持1m的距離，揚(yáng)聲器與耳蝸保持45°的角度，當(dāng)測(cè)試信號(hào)為囀音時(shí)，分別測(cè)試500Hz、1kHz、2kHz及4kHz的耳蝸助聽(tīng)聽(tīng)閾。幼兒使用視覺(jué)增強(qiáng)的聽(tīng)力測(cè)驗(yàn)或游戲測(cè)聽(tīng)。聽(tīng)覺(jué)能力評(píng)估采用聽(tīng)覺(jué)行為分級(jí)（Categories of auditory performance，CAP），CAP評(píng)估分為0～7分8個(gè)等級(jí)，用于反映患兒日常生活環(huán)境中的聽(tīng)覺(jué)水平；言語(yǔ)可懂度評(píng)估采用言語(yǔ)可懂度分級(jí)（Speech Intelligibility Rate，SIR），SIR評(píng)估分為1～5分5個(gè)等級(jí)，用于評(píng)估患兒的言語(yǔ)生成能力。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料用x±s表示。獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)比較分析，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0.01為有顯著性差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

在24例CI患兒中，12例具有基因突變，突變率為50%。GJB2基因突變檢出率為29.17%，其中有4例純合突變，3例雜合突變。SLC26A4基因突變檢出率為16.67%，其中有1例純合突變，3例雜合突變。線粒體12SrRNA基因突變檢出率為4.17%，此例是多基因復(fù)合雜合突變。兩組患兒之間在性別、年齡和其他一般資料方面沒(méi)有顯著差異(P＞0.05)，詳見(jiàn)表1。

2.2 耳蝸助聽(tīng)聽(tīng)閾評(píng)估比較

術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)兩組患兒術(shù)后耳蝸助聽(tīng)聽(tīng)閾測(cè)試閾值均較術(shù)前提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，兩組在同一時(shí)間點(diǎn)無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，詳見(jiàn)表2。

2.3 CAP評(píng)分比較

兩組患兒術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)CAP評(píng)分均顯著高于術(shù)前，且隨著術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸增加(P＜0.05)，兩組在同一時(shí)間點(diǎn)無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。詳見(jiàn)表3。

表1兩組患兒一般情況比較（n=12）Table 1 Comparison of basic information between the two groups(n=12)

表2兩組患兒耳蝸助聽(tīng)聽(tīng)閾評(píng)估比較Table 2 Comparison of cochlear hearing threshold assessment between the two groups

表3兩組患兒CAP評(píng)分比較Table 3 Comparison of CAP scores between the two groups

表4 兩組患兒SIR評(píng)分比較Table 4 Comparison of SIR scores between the two groups

2.4 SIR評(píng)分比較

兩組患兒術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)SIR評(píng)分均顯著高于術(shù)前，且隨著術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸提高(P＜0.05)，兩組在同一時(shí)間點(diǎn)無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。詳見(jiàn)表4。

3 討論

在助聽(tīng)器治療無(wú)效后，人工耳蝸植入是目前治療重度或極重度感音神經(jīng)性耳聾最有效和獨(dú)特的方法[20]，然而，一些患者在植入人工耳蝸后仍然沒(méi)有令人滿意的結(jié)果。除植入年齡是主要因素外，遺傳因素在該疾病發(fā)生過(guò)程中起著尤為重要的作用[21]。造成術(shù)后個(gè)體效果存在差異的一個(gè)重要原因可能為不同基因突變引起的耳蝸與聽(tīng)神經(jīng)損傷部位的差異[16，22]。本研究通過(guò)對(duì)24例人工耳蝸植入聯(lián)合耳聾基因篩查患兒的回顧性分析，分析了耳聾基因與人工耳蝸植入效果的相關(guān)性分析。本研究結(jié)果顯示，24例重度或極重度感音神經(jīng)性耳聾中有50%患者出現(xiàn)基因突變，由此顯示遺傳因素是重要因素之一。另一方面，該研究還表明，GJB2基因突變率在50%基因突變的患兒中最高，可達(dá)29.17%，其次為SLC26A4基因16.67%，線粒體12S rRNA基因4.17%。因此，對(duì)于基因檢測(cè)中GJB2突變者而言，應(yīng)注意感音神經(jīng)性耳聾的發(fā)生。

據(jù)我們所知，只有三項(xiàng)研究將CI效應(yīng)與文獻(xiàn)中SLC26A4基因型相關(guān)聯(lián)[9,15,16]。Che-Ming Wu等[15,16]研究發(fā)現(xiàn)SLC26A4基因突變的患者中比那些沒(méi)有基因突變的患者術(shù)后有更好的效果。而Yan等[9]未發(fā)現(xiàn)兩組之間可能存在顯著差異，可能是由于術(shù)后隨訪時(shí)間不同。在我們的研究中，有必要增加樣本含量并延長(zhǎng)研究時(shí)間，以進(jìn)一步研究術(shù)后長(zhǎng)期不同基因突變患兒術(shù)后效果與基因類型之間的關(guān)系。

我們的研究結(jié)果表明，CI的預(yù)后沒(méi)有受到耳聾病因的影響，可能與這些常見(jiàn)的基因突變對(duì)螺旋神經(jīng)元完整性影響小有關(guān)。一方面，常見(jiàn)的耳聾相關(guān)基因如GJB2、SLC26A4對(duì)螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的完整性影響最小，因此人工耳蝸植入后聽(tīng)力恢復(fù)更快。另一方面，無(wú)明確致聾基因的病例更容易發(fā)生螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元變性，這可能導(dǎo)致耳蝸植入后效果差。無(wú)論有無(wú)基因突變，這些兒童術(shù)后都接受了聽(tīng)覺(jué)語(yǔ)言康復(fù)，對(duì)聽(tīng)力改善是有幫助的。

遺傳診斷和CI結(jié)果之間的相關(guān)性受到許多其他因素影響，包括植入時(shí)的年齡、使用時(shí)間和分析結(jié)果的方法，這些因素或許可以解釋為什么之前的文獻(xiàn)研究結(jié)果相互矛盾，因?yàn)樗麄兊挠^察是基于不同的研究設(shè)計(jì)的。因此，在研究遺傳診斷與CI結(jié)果之間的關(guān)系時(shí)，需充分考慮這些因素，以避免潛在的偏倚?；颊咧踩攵伒哪挲g與人工耳蝸術(shù)后效果有很大關(guān)系，特別是大齡的兒童和青少年，人工耳蝸效果不滿意。該文植入人群年齡1～18歲，涵蓋了大齡兒童和青少年，因此可能對(duì)術(shù)后效果有影響。在我們的文章中有組間對(duì)比，組間分析時(shí)此因素的影響是在兩組中同時(shí)存在的，對(duì)最后的統(tǒng)計(jì)結(jié)果沒(méi)有明顯影響。組內(nèi)分析時(shí)此因素有影響，但我們的統(tǒng)計(jì)結(jié)果是不同時(shí)間點(diǎn)評(píng)分均顯著高于術(shù)前，且隨著術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸增加。如果能在未來(lái)的研究中，避免此影響因素，評(píng)分可能會(huì)更高。此外將幾種突變歸類為一組，分類不夠細(xì)致。在未來(lái)的工作中，我們將工作進(jìn)一步細(xì)化，將不同突變分類進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果。

人工耳蝸植入可以進(jìn)一步改善感音神經(jīng)性耳聾患兒聽(tīng)力和語(yǔ)言功能，結(jié)合兒童聽(tīng)覺(jué)和耳聾基因的聯(lián)合篩查，可以對(duì)攜帶有耳聾基因的患有聽(tīng)力障礙兒童進(jìn)行早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期干預(yù)、早期治療。力爭(zhēng)實(shí)現(xiàn)耳聾的標(biāo)準(zhǔn)化和精準(zhǔn)醫(yī)療。