楊森 趙春蓉 余文興 黃恒 鄒玉仙 康厚墉

1遂寧市中心醫(yī)院耳鼻咽喉科（四川629000）

2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科（重慶400016）

我國2015年突發(fā)性聾診斷和治療指南指出發(fā)生在72小時(shí)內(nèi)至少連續(xù)2個(gè)頻率下降超過20dB，可診斷為突發(fā)性聾(sudden hearing loss)[1]。指南建議低頻下降型聽力損失標(biāo)準(zhǔn)為1000 Hz(含)以下頻率聽力下降，至少250、500Hz處聽力損失≥20dBHL。然而對(duì)于復(fù)發(fā)性低頻感音神經(jīng)性聽力損失的臨床研究，國內(nèi)外均很少報(bào)道。臨床上這類患者病理機(jī)制尚不清楚，難以徹底治愈，極可能被誤診為突發(fā)性聾。雖然大部分患者有自愈傾向,但反復(fù)發(fā)作而多次住院，導(dǎo)致患者較重的經(jīng)濟(jì)與精神負(fù)擔(dān)。近年來有學(xué)者提出耳蝸相關(guān)性偏頭痛患者可能存在反復(fù)突發(fā)性聾，與低頻有關(guān)，但需與梅尼埃病、前庭陣發(fā)癥、自身免疫性內(nèi)耳病、體溫敏感性聽神經(jīng)病鑒別。故我們使用Meta分析方法將國內(nèi)外現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫關(guān)于復(fù)發(fā)性低頻感音神經(jīng)性聽力損失發(fā)病率等臨床特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)建議的檢索策略，對(duì)Cochrane Library、PubMed（含醫(yī)學(xué)索引、醫(yī)學(xué)文摘、生物學(xué)文摘、科學(xué)引文索引）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普、中國醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文數(shù)據(jù)庫（CMAC）等電子數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間為建庫至2017年12月。語種為中文、英文。中文檢索策略為：復(fù)發(fā)、低頻聽力損失、突發(fā)性耳聾、感音神經(jīng)性聾兩兩組合。英文檢索策略為：Recurrent或Recurrence、Low-tone或 Low-frequency與 Hearing loss、Deafness、Sensorineural hearing loss兩兩組合。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①關(guān)于復(fù)發(fā)低頻聽力損失的調(diào)查或研究；②有詳細(xì)的隨訪資料；③有相關(guān)因素統(tǒng)計(jì)分析；④聽力損失包含突發(fā)性聾及感音神經(jīng)性聾。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①初次聽力損失；②最終診斷已明確；③非低頻型聽力損失；④同一文獻(xiàn)重復(fù)不同語種發(fā)表；⑤文獻(xiàn)質(zhì)量差，無法提取完整數(shù)據(jù)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入所有復(fù)發(fā)性低頻聽力損失的所有類型研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評(píng)價(jià)隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究，采用AHRQ橫斷面研究評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)橫斷面研究[2]。評(píng)分見表1。

1.5 主要分析指標(biāo)

提取觀察病例總數(shù)、復(fù)發(fā)性低頻型聽力損失的例數(shù)，隨訪時(shí)間、最后診斷疾病及例數(shù)。

表1納入文獻(xiàn)基本信息表Table 1 Basic information of the included studies

1.6 資料提取及統(tǒng)計(jì)分析

由2名研究員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)后按Meta分析納入標(biāo)準(zhǔn)篩選相關(guān)文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)，進(jìn)行森林圖繪制，存在爭議采用協(xié)商或由第三位研究員判定。I2＞50%為異質(zhì)性顯著，50%＜I2為可接受異質(zhì)性，異質(zhì)性可接受采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。選取發(fā)病率（復(fù)發(fā)人數(shù)、總發(fā)病人年數(shù)）作為效應(yīng)量使用Stata15統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行Meta分析[3]。統(tǒng)計(jì)項(xiàng)目包括亞組分析、敏感性分析、Meta回歸及發(fā)表偏倚分析。提取資料見表1。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

第一檢索關(guān)鍵詞：Sudden hearing loss 19343篇，Low-frequency hearing loss 38668篇；突發(fā)性聾4171篇，感音神經(jīng)性聾1821篇，聽力損失9258篇。第一步檢索到的中、英文文獻(xiàn)共73261篇，通過篩選關(guān)鍵詞“復(fù)發(fā)”排除72097篇，通過閱讀文獻(xiàn)題目及摘要排除不相關(guān)、重復(fù)文獻(xiàn)排除1138篇各類文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)全文，按排除標(biāo)準(zhǔn)去除文獻(xiàn)11篇，剩余15篇文獻(xiàn)納入本次Meta分析。文獻(xiàn)檢索流程圖1。

圖1文獻(xiàn)篩選與結(jié)果Fig.1 Procedure and results of literature selection

2.2 Meta分析檢驗(yàn)

2.2.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)

對(duì)納入的15篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn):通過異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)I2=88.1%＞50%，同時(shí)異質(zhì)性檢驗(yàn)也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=117.49，P=0.000），說明異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，得到森林圖如圖2。

圖2 Meta分析森林圖Fig.2 Meta-Analysis Forest plot

2.2.2 異質(zhì)性來源分析

（一）亞組分析：由于異質(zhì)性較高，需要分析異質(zhì)性來源，對(duì)分類變量采用亞組分析，連續(xù)數(shù)據(jù)采用Meta回歸分析，以效應(yīng)量為因變量。由于歐洲等地區(qū)的僅有數(shù)篇個(gè)案報(bào)告，本次評(píng)價(jià)并未提取到相關(guān)數(shù)據(jù)。以不同國家為變量進(jìn)行亞組分析。發(fā)現(xiàn)韓國學(xué)者的文獻(xiàn)異質(zhì)性低于50%，而中國和日本學(xué)者的文獻(xiàn)異質(zhì)性依然較高。

（二）Meta回歸:通過對(duì)年份進(jìn)行回歸，發(fā)現(xiàn)變量的回歸系數(shù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中隨著年份的增加，異質(zhì)性升高（t=2.09，P=0.058）。同時(shí)對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量得分情況進(jìn)行回歸，發(fā)現(xiàn)隨著文獻(xiàn)質(zhì)量分值越高，異質(zhì)性越低（t=3.80，P=0.002）。

2.2.3 敏感性分析

敏感性分析是在改變相關(guān)條件后再次進(jìn)行Meta分析，用于檢驗(yàn)結(jié)論是否穩(wěn)健[4]。將納入文獻(xiàn)逐一去除一篇，對(duì)剩余文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)所有文獻(xiàn)研究均在95%可信區(qū)間內(nèi)，異質(zhì)性無改變，說明本次分析結(jié)果穩(wěn)健。如圖3。

圖3敏感性分析Fig.3 SensitivityAnalysis

2.2.4 發(fā)表偏倚分析

通過漏斗圖可以看出，所有文獻(xiàn)呈明顯的左右對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚的可能性很低,如圖4。進(jìn)一步通過EGGER線性回歸檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.18,P=0.860）。

圖4漏斗圖Fig.4 Funnel Plot

2.2.5 Meta分析結(jié)果：采用軟件Stata15分析，得到每篇文章效應(yīng)值，即發(fā)生率最小為0.001，最高為0.088。合并后效應(yīng)值為0.010，即復(fù)發(fā)低頻感音神經(jīng)性聽力損失發(fā)生率為1.0%。統(tǒng)計(jì)各篇文章最后確診梅尼埃病的例數(shù)共44例，內(nèi)聽道腫瘤2例。未提取到自身免疫性內(nèi)耳病或體溫敏感性聽神經(jīng)病等病例。

3 討論

3.1 復(fù)發(fā)低頻聽力損失與偏頭痛

目前國內(nèi)外大多學(xué)者的研究焦點(diǎn)集中在偏頭痛與前庭癥狀的共患的病理生理過程上，提出了許多的診斷與治療方案。然而復(fù)發(fā)性低頻感音神經(jīng)性聽力損失這一耳蝸病變的臨床表現(xiàn)與偏頭痛的相關(guān)性亦有許多的報(bào)道。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制目前有多種假說：皮質(zhì)擴(kuò)布抑制學(xué)說、三叉神經(jīng)血管學(xué)說、離子通道與遺傳學(xué)學(xué)說、中樞信號(hào)整合異常[5]。其病理生理學(xué)基礎(chǔ)在一定程度上歸因于大腦皮層與腦干神經(jīng)核團(tuán)的結(jié)構(gòu)和功能障礙[6,7]。普遍接受的學(xué)說是三叉神經(jīng)—血管系統(tǒng)模型[8]。Vass等學(xué)者通過對(duì)豚鼠的研究發(fā)現(xiàn)耳蝸與前庭迷路的血管是由三叉神經(jīng)眼內(nèi)支支配，其同時(shí)也是小腦前下動(dòng)脈的副交感神經(jīng)來源，一旦神經(jīng)出現(xiàn)刺激癥狀，同時(shí)可能引發(fā)耳蝸及前庭血管痙攣[9]。Levine等學(xué)者使用激光多普勒測量壓縮腦干神經(jīng)核團(tuán)能引起耳蝸血流變化，發(fā)現(xiàn)耳蝸頂轉(zhuǎn)最易受累[10]。當(dāng)耳蝸血管受到刺激后發(fā)生痙攣可能發(fā)生反復(fù)發(fā)作的低頻聽力損失。此外，Shore等學(xué)者發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)也支配著耳蝸核和上橄欖體復(fù)合體，來自眼部和耳蝸的強(qiáng)刺激經(jīng)過三叉神經(jīng)核團(tuán)與相關(guān)核團(tuán)上傳到大腦皮層引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，這也解釋了偏頭痛患者畏聲和畏光的原因[11]。沈航等學(xué)者研究了偏頭痛患者耳蝸及蝸后電生理傳導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者存在耳蝸功能異常,聽閾在低頻（0.25-4KHz）明顯異常[12]。也有學(xué)者認(rèn)為反復(fù)低頻聽力下降、耳鳴等癥狀雖然與偏頭痛密切相關(guān)，但其可能病變在中樞，而不是外周[13,14]。通過文獻(xiàn)的檢索和分析，我們發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)低頻聽力損失的病因中，很多文獻(xiàn)提到了血管相關(guān)因素，推測三叉神經(jīng)功能障礙可激活其與腦干相關(guān)聯(lián)的核團(tuán)，引起血管功能失調(diào)使復(fù)發(fā)性低頻聽力損失與偏頭痛相互聯(lián)系。本研究觀點(diǎn)也在Cha和Chu等學(xué)者的研究中得到了印證[15,16]。

3.2 復(fù)發(fā)低頻聽力損失與梅尼埃病

我國2017年發(fā)布的《梅尼埃病診斷和治療指南》指出梅尼埃?。∕eniere disease，MD）臨床表現(xiàn)為發(fā)作性眩暈、波動(dòng)性聽力下降、耳鳴和(或)耳悶脹感[17]。其病因不明，Jeremy Hornibrook等學(xué)者認(rèn)為球囊耳石的脫落堵塞內(nèi)淋巴引流系統(tǒng)導(dǎo)致了梅尼埃病[18]。而目前主要焦點(diǎn)仍集中在免疫學(xué)與基因?qū)W的研究上[19-22]。雖然諸多研究表明復(fù)發(fā)性低頻聽力損失與梅尼埃病是緊密相連的，但Makiko Junicho等學(xué)者通過耳蝸電圖檢查發(fā)現(xiàn)并不是所有的復(fù)發(fā)低頻聽力損失都存在膜迷路積水，他們認(rèn)為復(fù)發(fā)性聽力損失可看做是突發(fā)性聾的一個(gè)亞型[23]。于棟禎學(xué)者等通過研究得出復(fù)發(fā)性低頻感音神經(jīng)性聾可作為一個(gè)單獨(dú)的疾病[24]。來自日本一項(xiàng)466例復(fù)發(fā)低頻聽力損失患者長達(dá)10年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)僅4人發(fā)展為梅尼埃病[25]。且來自中國臺(tái)灣一項(xiàng)1156人關(guān)于復(fù)發(fā)低頻感音神經(jīng)性聽力損失20年的回顧性研究中，也僅有4人被確診為梅尼埃病[26]。王秋菊等學(xué)者通過對(duì)國內(nèi)外急性低頻聽力損失的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，總結(jié)出反復(fù)低頻聽力下降可能和梅尼埃病有一定的關(guān)聯(lián)，但對(duì)于反復(fù)發(fā)作的患者經(jīng)過長期隨訪并未發(fā)展成梅尼埃病，所以這類癥狀被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立的疾病[27]。杜鵑等研究者對(duì)105例梅尼埃病人研究發(fā)現(xiàn)有63例患者出現(xiàn)畏光、畏聲等癥狀，這使得偏頭痛、眩暈、反復(fù)低頻聽力損失相互影響，對(duì)疾病的鑒別提出了新挑戰(zhàn)[28]。本次Meta分析數(shù)據(jù)顯示通過長期隨訪，在復(fù)發(fā)性低頻聽力損失患者中，分析文獻(xiàn)得出最終確診梅尼埃病44例，占暴露人數(shù)1.6%。這部分患者通常都合并耳脹滿感、耳鳴、眩暈的癥狀。由于梅尼埃病的純音聽力圖早期多表現(xiàn)為低頻型或峰型（低高頻兩端下降，峰值常在2KHz處），晚期多為平坦型或高頻型[29]。初期發(fā)作可恢復(fù)至發(fā)作前水平，但聽力損失程度隨著時(shí)間及眩暈發(fā)作次數(shù)增加而加重，后期不能恢復(fù)至正常水平，耳蝸電圖（Tone Burst）及甘油試驗(yàn)?zāi)馨l(fā)現(xiàn)異常[30]。所以本研究認(rèn)為復(fù)發(fā)性低頻感音神經(jīng)性聽力損失與梅尼埃病早期的聽力學(xué)表現(xiàn)相似，但可被看做是一個(gè)獨(dú)立的疾病。

3.3 復(fù)發(fā)低頻聽力損失與自身免疫性內(nèi)耳病

自身免疫性內(nèi)耳病(Autoimmune inner ear disease AIED)是一種病因不明的臨床綜合征。臨床表現(xiàn)為迅速進(jìn)展、波動(dòng)性單耳或雙耳感音神經(jīng)性聽力損失，原因可能是自身免疫性疾病或類似自身免疫性疾病[31]。由于研究內(nèi)耳免疫時(shí)，有研究方法有限、沒有活體的組織切片、提取的蛋白僅僅來自血液、很多研究都是來自動(dòng)物模型、沒有完全特定的蛋白標(biāo)記方法等因素，限制了內(nèi)耳免疫學(xué)的研究。盧韜等學(xué)者研究了基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）在突發(fā)性聾患者血清中的表達(dá)，認(rèn)為免疫攻擊直接參與突發(fā)性聾疾病的病程進(jìn)展[32]。國外有學(xué)者提出基因和干細(xì)胞療法在未來可能會(huì)起到很大的作用[33]。目前研究較多的是熱休克蛋白70及自身抗體在自身免疫性內(nèi)耳病中的表達(dá)[34,35]。Baruah等發(fā)現(xiàn)Cochlin蛋白是內(nèi)耳細(xì)胞外基質(zhì)的主要部分，也常受到自身免疫系統(tǒng)攻擊[36]。本次文獻(xiàn)評(píng)價(jià)并沒有涉及自身免疫性內(nèi)耳病的發(fā)病機(jī)理，故不再系統(tǒng)評(píng)價(jià)。自身免疫性內(nèi)耳病多為雙耳發(fā)病，數(shù)周至數(shù)年即可發(fā)展為全聾型聽力損失，由于免疫攻擊內(nèi)耳，聽力損失多不會(huì)恢復(fù)到病前水平，故兩者較易鑒別。

3.4 復(fù)發(fā)低頻聽力損失與體溫敏感性聽神經(jīng)病

1998年，Star等學(xué)者首次報(bào)道了3例體溫敏感性聽神經(jīng)病，其聽力損失是反復(fù)發(fā)作的，并隨著體溫的改變而改變[37]。隨后在他們的研究中發(fā)現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的聽力損失主要是輕到中度的聽力損失，但也有高頻型和平坦型[38]。王秋菊等學(xué)者在2006年報(bào)道了我國第一例體溫敏感性聽神經(jīng)病，發(fā)現(xiàn)患耳是平坦型聽力損失[39]。他們在聽神經(jīng)病的基因檢測中發(fā)現(xiàn)中國聽神經(jīng)患者可能存在OTOF基因的新突變[40]。Marlin等學(xué)者也發(fā)現(xiàn)了OTOF基因存在很多新的突變，從而引發(fā)體溫敏感性聽神經(jīng)病[41]。本次復(fù)發(fā)低頻聽力損失評(píng)價(jià)未發(fā)現(xiàn)一例體溫敏感性聽神經(jīng)病患者，或需要長期的隨訪以及加深對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，從而能更好的加以鑒別。

通過對(duì)本次納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)亞洲人發(fā)病率較高，歐洲等區(qū)域僅有少數(shù)個(gè)案報(bào)道，這是否與種族、基因有關(guān)尚待研究。通過本次Meta分析發(fā)現(xiàn)本病的發(fā)病率較低，此類患者中梅尼埃病的診斷率更低。這或許由于很多臨床醫(yī)師對(duì)此疾病的認(rèn)識(shí)不足、缺乏有效的檢查手段、病人失隨訪、缺少大樣本的隨機(jī)雙盲研究等因素，導(dǎo)致有很多的病例并未被觀察到。所以需要更多的學(xué)者對(duì)復(fù)發(fā)性低頻感音神經(jīng)性聽力損失的患者進(jìn)行長期的觀察與研究，從而能更好地明確與各類內(nèi)耳疾病的關(guān)系，共同探索其病理及病理生理過程，為臨床診療工作提供更全面的參考。