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        金感膠囊微生物限度檢查方法適用性研究

        2019-10-23 14:28:29滕鈺徐洪周映佑羅曼薛詠蘭黃婕王俊
        關(guān)鍵詞:質(zhì)量控制

        滕鈺 徐洪 周映佑 羅曼 薛詠蘭 黃婕 王俊

        【摘 要】 目的:建立符合2015年版《中國藥典》規(guī)定的金感膠囊微生物限度檢查方法。方法:結(jié)合供試液稀釋法與平皿法進(jìn)行計數(shù)方法的適用性研究,采用常規(guī)法進(jìn)行控制菌大腸埃希菌的檢查。結(jié)果:計數(shù)方法中,分別采用1∶100、1∶80稀釋倍數(shù)供試液,需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)回收比值均能達(dá)到0.5。控制菌檢查中,陽性對照菌能在試驗組中被檢出。結(jié)論:本研究所得方法能用于本品的微生物限度檢查。

        【關(guān)鍵詞】 金感膠囊;微生物限度檢查方法;質(zhì)量控制

        【中圖分類號】R285.5 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517(2019)14-0047-04

        藥品微生物控制是藥品安全性保障的重要措施[1]。藥品一旦受到微生物污染,將造成藥品變質(zhì)、成分分解失效甚至產(chǎn)生毒素,引起疾病、威脅生命[2]。微生物限度檢查不僅能正確地反映藥品企業(yè)生產(chǎn)工藝及處方比例的合理性及科學(xué)性,也是保證藥品質(zhì)量的重要手段[3]。

        金感膠囊為獨家生產(chǎn)品種,處方組成為金銀花、穿心蓮、板藍(lán)根、蒲公英、對乙酰氨基酚、鹽酸金剛烷胺、馬來酸氯苯那敏,具有清熱解毒,疏風(fēng)解表的功效[4]。目前還未見相應(yīng)微生物限度檢查方法的報道。本文按《中國藥典》要求,依照品種特性,建立了適宜的微生物檢查方法,以補(bǔ)充該品種的在微生物質(zhì)量控制方面的空缺。

        1 儀器與材料

        1.1 儀器 1300生物安全柜(賽默飛世爾);ME2002電子天平(梅特勒-托利多);KB240低溫培養(yǎng)箱(BINDER);BF240恒溫培養(yǎng)箱(BINDER);DK-98-ⅡA水浴鍋(天津泰斯特)。

        1.2 樣品 金感膠囊(批號:20161104、20161116、20170619,貴州百靈企業(yè)集團(tuán)制藥股份有限公司)。

        1.3 菌種 黑曲霉(CMCC(F)98003)、白色念珠菌(CMCC(F)98001)、金黃色葡萄球菌(CMCC(B)26003)、銅綠假單胞菌(CMCC(B)10104)、枯草芽孢桿菌(CMCC(B)63501)、大腸埃希菌(CMCC(B)44102)等均購自中國食品藥品檢定研究院。

        1.4 培養(yǎng)基 麥康凱瓊脂培養(yǎng)基(批號:1604055)、胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基TSA(批號:18042762)、沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基SDA(批號:18010864)、沙氏葡萄糖液體培養(yǎng)基SDB(批號:18073161)等購自北京陸橋技術(shù)股份有限公司;胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基TSB(批號:18030915)、麥康凱液體培養(yǎng)基(批號:20180828)等購自北京三藥科技開發(fā)公司。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 菌液制備 取“1.3”項下菌種,按2015年版《中國藥典》四部通則1105、1106“菌液制備”項下進(jìn)行[5]。

        2.2 供試液制備 稱取批號為20161104的樣品10 g,加入TSB至100 mL,40℃水浴保溫混勻,即得1∶10供試液。取3份稀釋倍數(shù)為1∶10供試液(10 mL),分別加入TSB至50 mL、80 mL、100 mL,即得1∶50、1∶80、1∶100稀釋倍數(shù)供試液。

        2.3 預(yù)試驗

        2.3.1 計數(shù)方法[5] 試驗組:取1∶10、1∶50、1∶80、1∶100供試液,分別加入“2.1”項下制備的黑曲霉、白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、枯草芽孢桿菌,混合,使得每mL供試液中對應(yīng)菌濃度不大于100 cfu。分別取1 mL上述黑曲霉、白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、枯草芽孢桿菌與供試液混合液平行注皿,傾注20 mL TSA,33 ℃培養(yǎng)3 d計數(shù);分別取1 mL上述黑曲霉、白色念珠菌與供試液混合液平行注皿,傾注20 mL SDA,23 ℃培養(yǎng)5 d計數(shù)。供試液對照組:不加菌液,其余按“試驗組”制備菌液組:不加供試液,其余按“試驗組”進(jìn)行?;厥毡戎?(試驗組菌落數(shù)-供試品對照組菌落數(shù))/菌液對照組,其范圍應(yīng)為0.5~2。

        2.3.2 計數(shù)方法預(yù)試驗結(jié)果 按“2.3.1”操作所得結(jié)果如表1所示,表明該品種對枯草芽孢桿菌、白色念珠菌有抑制作用。其中抑制白色念珠菌的生長較明顯:當(dāng)供試液稀釋倍數(shù)為1:50時,白色念珠菌在TSA和SDA培養(yǎng)基上的回收比值均小于0.5,不符合《中國藥典》規(guī)定;當(dāng)需氧菌、霉菌和酵母菌總數(shù)計數(shù)方法適用性試驗環(huán)節(jié)的供試液稀釋倍數(shù)分別為1∶100、1∶80時,白色念珠菌的回收比值為0.73、0.91,能夠達(dá)到藥典要求,故選擇上述稀釋倍數(shù)進(jìn)行正式試驗。

        2.3.3 控制菌檢查方法[5] 取10 mL 1∶10供試液,分別接種至100 mL、150 mL、200 mL TSB中,加入不大于100 cfu的大腸埃希菌,混勻,33 ℃培養(yǎng)18 h。取1 mL培養(yǎng)物至100 mL麥康凱液體中,43 ℃培養(yǎng)24 h后劃線接種于麥康凱瓊脂平板上,33 ℃培養(yǎng)18 h,以上即為試驗組。同法制備陽性對照組,對比觀察菌落形態(tài)。

        2.3.4 控制菌檢查方法預(yù)試驗結(jié)果 由表2可知,方法適用性試驗的所有體積均能檢出相應(yīng)陽性菌,故選擇TSB 100 mL作為正式試驗TSB培養(yǎng)基體積。

        2.4 正式試驗

        2.4.1 計數(shù)方法??? 需氧菌、霉菌和酵母總數(shù)計數(shù)分別采用1∶100供試液、1∶80供試液,按“2.3”項下操作進(jìn)行。由表3可知,回收比值均大于0.5,符合藥典規(guī)定。

        2.4.2 控制菌檢查[5] 以TSB培養(yǎng)基體積 100 mL,按“2.3.3”項下操作,即得試驗組和陽性對照組。另取10 mL 1∶[KG-*3/5]10供試液,接種至100 m TSB中,混勻,33 ℃培養(yǎng)24 h。取1 mL培養(yǎng)物至100 mL麥康凱液體中,43 ℃培養(yǎng)48 h后劃線接種于麥康凱瓊脂平板上,33 ℃培養(yǎng)72 h,即得供試品對照組。培養(yǎng)結(jié)束后,試驗組和陽性對照組均檢出大腸埃希菌,供試品對照組未檢出大腸埃希菌。

        3 討論

        研究中,霉菌和酵母菌計數(shù)時供試液稀釋倍數(shù)小于需氧菌總數(shù)計數(shù)的,但其對應(yīng)的白色念珠菌回收比值高于需氧菌計數(shù)環(huán)節(jié),且差別較大。除去培養(yǎng)溫度、培養(yǎng)時間的原因外,可能還與培養(yǎng)基差別有關(guān)。資料顯示,沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基中葡萄糖含量高、pH值5.6左右,有利于霉菌和酵母菌的檢出[6]。經(jīng)測,本研究所涉及的胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基、沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基滅菌后pH值分別為7.29、5.57,與解慧等[7]的研究數(shù)據(jù)接近。而白色念珠菌最適生長pH為5.0左右[8],因此沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基的pH值更適合白色念珠菌生長。

        另外,沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基的氮源是動物組織胃蛋白酶水解物和胰酪胨等量混合物,胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基中氮源為胰酪胨、大豆木瓜蛋白酶水解物。兩者氮源類別的區(qū)別在于前者配方中是動物性蛋白質(zhì)來源水解物,后者則為植物性蛋白質(zhì)來源水解物;植物性蛋白質(zhì)如大豆的水解物往往會缺少某些微生物必需的氨基酸[9]。這可能是白色念珠菌在胰酪大豆胨瓊脂上回收比值更低的原因。

        微生物限度檢查方法直接影響檢驗結(jié)果及藥品評價的準(zhǔn)確性[10]。建立微生物限度檢查方法時,要考慮藥品所含成分的抑菌性[11]。金感膠囊的特殊之處在于其處方中既有中藥成分,也有西藥成分。品種成分中,除了有金銀花會抑制白色念珠菌的明確報道外[12],馬來酸氯苯那敏成分可能會降低白色念珠菌的回收比值[13],此外未見關(guān)于其它組分抑菌性的報道;但本研究發(fā)現(xiàn)樣品會對枯草芽孢桿菌的生長產(chǎn)生抑制,并不能明確是何種組分造成的影響,因此可對其它組分的抑菌性進(jìn)行進(jìn)一步研究。

        參考文獻(xiàn)

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        [3]王俊.傷痛克酊微生物限度檢查方法建立[J].中國民族民間醫(yī)藥,2017,26(23):34-38.

        [4]WS-10009(ZD-0009)-2005-2012.國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)[S].

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        [11]趙良子.抑菌性藥品微生物限度檢查[D].大連:大連工業(yè)大學(xué),2016:9.

        [12]馮秀麗,許慶華,趙曉云,等.金銀花及其復(fù)方的體外抑菌活性與體內(nèi)抗炎作用[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報,2013,30(1):35-62.

        [13]檀巧婷,嚴(yán)佳,周欣,等.4種糖漿劑微生物限度檢查方法的建立[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2015,34(12):1652-1654.

        (收稿日期:2019-05-08 編輯:劉斌)

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