陳 霞，劉晉言，吳情飛，吳明韋

(六盤水師范學(xué)院 化學(xué)與材料工程學(xué)院，貴州 六盤水 553004 )

仲胺化合物是一類重要的有機合成中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、天然產(chǎn)物、染料等功能性化合物的合成[1]。隨著綠色化學(xué)和精準(zhǔn)制備理念的深入，開發(fā)合成仲胺的綠色、簡單方法，具有重要研究意義。近二十年的發(fā)展中，非均相催化[2-5]、轉(zhuǎn)移氫化[6-10]等領(lǐng)域的研究受到持續(xù)廣泛的關(guān)注，并取得了大量前沿的研究成果。本文中，通過催化劑、轉(zhuǎn)移氫化試劑、溶劑、溫度等反應(yīng)條件的篩選，獲得了鈀炭催化酮與伯胺轉(zhuǎn)移氫化-還原胺化合成仲胺的最佳條件；并通過底物適用范圍的考察，將此催化轉(zhuǎn)化體系擴展至多種仲胺的合成。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

對甲氧基苯胺(≥99%)等胺類、苯乙酮(≥99%)等酮類、甲酸銨(AR)、甲酸鈉(AR)、甲酸鉀(AR)、乙酸銨(AR)、氯化銨(AR)、鈀炭(含鈀量10 wt% ，含水量50 wt%)、乙酸鈀(98%)、氯化鈀(98%)均為薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司試劑；其它所用溶劑等均為市售分析純或化學(xué)純試劑。

Bruker DPX-400核磁共振光波譜儀：德國 Bruker公司。1H-NMR(400 MHz)，13C-NMR(100 MHz)。化學(xué)位移(δ)，耦合常數(shù)(J)單位Hz。峰形表示為：s = 單峰，d = 雙峰，t = 三重峰，q = 四重峰，m = 多重峰。1H-和13C-NMR以CDCl3的殘存溶劑峰作為測量化學(xué)位移的基準(zhǔn)(1H NMR， δ 7.26，13C NMR， δ 76)。

1.2 實驗方法

室溫條件下，將胺1(0.5 mmol，1.0 equiv) 、Pd/C(相對于底物酮5.0%)、甲酸銨(126.0 mg，2.0 mmol，4.0 equiv)加入到Schlenk管(25 mL)中，然后加入乙醇(3.0 mL)并攪拌均勻；向以上反應(yīng)體系中加入酮2(0.5 mmol，1.0 equiv)，室溫下攪拌反應(yīng)，并用薄層層析色譜(TLC)監(jiān)測反應(yīng)進行情況；待反應(yīng)完全(約10 h)，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯 = 20/1)純化獲得仲胺產(chǎn)物3，產(chǎn)物經(jīng)1H-NMR和13C-NMR確定其結(jié)構(gòu)。

4-Methoxy-N-(1-phenylethyl)benzenamine (3a)。Yield: > 99%,113.0 mg,colorless oil。1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 1.51 (d,J = 6.7 Hz,3H),3.70 (s,3H),3.79 (s,1H),4.43 (q,J = 6.7 Hz,3H),6.47～6.49 (m,2H),6.68～6.71 (m,2H),7.21～7.38 (m,5H);13C NMR (100 MHz,CDCl3): δ 25.4,54.4,55.9,114.7,114.9,126.1,127.0,128.8,141.8,145.7,152.1。

2 結(jié)果與討論

以苯乙酮與對甲氧基苯胺的轉(zhuǎn)移氫化-還原胺化反應(yīng)為模型，分別考察了催化劑、轉(zhuǎn)移氫化試劑、溶劑和溫度等條件對反應(yīng)的影響，并獲得最佳反應(yīng)條件；在最優(yōu)反應(yīng)體系中，考察了底物中取代基的空間位阻和電子效應(yīng)對反應(yīng)的影響。

2.1 反應(yīng)條件篩選

為了獲得最佳反應(yīng)條件，以苯乙酮與對甲氧基苯胺為基礎(chǔ)原料，分別考察了催化劑種類和量、轉(zhuǎn)移氫化試劑的種類和量、溶劑和溫度等影響因素，如表1所示。

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化

Table 1 Optimization of the reaction conditions

EntryCat.(x)Hydrogen Source (y)Solvent (T ℃)Yield/%1Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (2.0)EtOH (60)732Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (60)803Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)974Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (3.0)EtOH (RT)865Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)MeOH (RT)956Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)1,4-dioxane (RT)527Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)CH3CN (RT)598CuI (10 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)NA9Fe(acac)3 (10 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)NA10RuCl3·3H2O (5 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)NA11PdCl2 (5 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)trace12Pd(OAc)2 (5 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)trace13Pd/C (5 wt%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)> 9914Pd/C (2 wt%HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)7615/HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)NA16Pd/C (5 wt%)/EtOH (RT)NA17Pd/C (5 wt%)HCO2Na (4.0)EtOH (RT)NA18Pd/C (5 wt%)HCO2H (4.0)EtOH (RT)NA19Pd/C (5 wt%)HCO2K (4.0)EtOH (RT)NA20Pd/C (5 wt%)NH4OAc(4.0)EtOH (RT)NA21Pd/C (5 wt%)NH4Cl (4.0)EtOH (RT)NA

首先，以苯乙酮和對甲氧基苯胺為原料、鈀炭(10%)為催化劑、乙醇為溶劑，初步考察了甲酸銨的用量和溫度對反應(yīng)的影響(Entries 1～4)。實驗結(jié)果表明，在60℃下，甲酸銨(4.0 equiv)為轉(zhuǎn)移氫化試劑時，能夠以80%的收率分離得到目標(biāo)產(chǎn)物；降低反應(yīng)溫度于室溫條件后，使得反應(yīng)收率明顯提高，達97%。從實驗現(xiàn)象和結(jié)果分析，在60℃條件下，觀察到有氣泡從反應(yīng)液中溢出，推測溫度較高條件下，析氫速度較快，不利于轉(zhuǎn)移氫化過程的進行，故室溫是此反應(yīng)較適宜的溫度條件；轉(zhuǎn)移氫化試劑甲酸銨的用量為4.0 equiv較好。

隨后，分別考察了溶劑、催化劑種類和用量等因素對反應(yīng)的影響。溶劑篩選(Entries 5～7)結(jié)果表明，乙醇為此反應(yīng)的最佳溶劑。當(dāng)改變催化劑為碘化亞銅、乙酰丙酮酸鐵或氯化釕時(Entries 8～10)，反應(yīng)不能進行；而以氯化鈀或乙酸鈀為催化劑時(Entries 11～12)，僅微量目標(biāo)產(chǎn)物生成。從實驗結(jié)果分析，在銅、鐵、釕等催化作用下，無法催化甲酸銨的分解析氫，故反應(yīng)不能進行；當(dāng)采用鈀鹽作為催化劑時，由于甲酸銨分解初期生成的氨氣導(dǎo)致催化劑失活，無法進一步催化反應(yīng)進行，故僅微量產(chǎn)物生成。針對鈀炭催化劑的用量優(yōu)化(Entries13～15)表明，5.0%為此反應(yīng)的最佳催化劑投入量。

最后，在以上條件優(yōu)化的基礎(chǔ)上，分別考察了其它銨鹽和甲酸鹽作為轉(zhuǎn)移氫化試劑對反應(yīng)的影響(Entries 16～21)。篩選結(jié)果表明，僅以甲酸銨為轉(zhuǎn)移氫化試劑條件下，此反應(yīng)能夠順利進行。分析認(rèn)為，在鈀炭催化作用下，無法催化其他甲酸鹽或銨鹽的分解析氫過程，導(dǎo)致反應(yīng)無法進行。

通過以上反應(yīng)條件的考察，獲得苯乙酮與對甲氧基苯胺轉(zhuǎn)移氫化-還原胺化反應(yīng)的最佳條件為：Pd/C (5.0%)為催化劑，甲酸銨(4.0 equiv)為轉(zhuǎn)移氫化試劑，乙醇為溶劑于室溫下反應(yīng)。

2.2 底物適用范圍考察

在以上所取得的最優(yōu)反應(yīng)體系中，考察了底物中取代基的空間位阻和電子效應(yīng)對反應(yīng)的影響，如圖1所示。

實驗結(jié)果證明，在上述反應(yīng)條件下，所考察的酮和伯胺均能夠順利發(fā)生轉(zhuǎn)移氫化-還原胺化反應(yīng)，并取得了88%～99%的收率。首先，考察了苯乙酮及其類似物與芳胺中取代基的空間位阻和電子效應(yīng)對反應(yīng)的影響(3a-3i)。反應(yīng)結(jié)果表明，酮和胺中取代基對反應(yīng)結(jié)果影響不顯著，反應(yīng)均能順利進行并取得優(yōu)異的收率。

為了進一步拓展底物的適用范圍，分別考察了1-四氫萘酮和黃酮及其衍生物在此反應(yīng)體系中的適用性(3j-3q)。實驗結(jié)果表明，環(huán)狀酮類化合物亦能夠順利發(fā)生以上反應(yīng)，并取得了88%～95%的收率。

圖1 取代基對反應(yīng)的影響

Fig.1 The effect of substituents in the reaction

3 結(jié)論

經(jīng)過酮與伯胺的轉(zhuǎn)移氫化-還原胺化反應(yīng)研究，成功實現(xiàn)了簡單體系中仲胺的合成，取得了令人滿意的研究結(jié)果，具體如下：

(1)獲得了鈀炭催化酮與伯胺轉(zhuǎn)移氫化-還原胺化的最佳反應(yīng)條件，即為：Pd/C (5.0%)為催化劑，甲酸銨(4.0 equiv)為轉(zhuǎn)移氫化試劑，乙醇為溶劑于室溫下反應(yīng)。

(2)以上反應(yīng)體系能夠適用于多種酮和伯胺的轉(zhuǎn)移氫化-還原胺化反應(yīng)過程，并以88%～99%的反應(yīng)收率，為仲胺的高效-直接合成開發(fā)了一種新的轉(zhuǎn)化體系。