張靜雯，呂艷艷，劉 洋，邱紅霞，王 利，劉 丹，劉佳鈺

西安市第五醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(西安 710082)

痛風(fēng)是由于嘌呤代謝紊亂所引起的慢性的代謝性疾病[1]，最常見(jiàn)的痛風(fēng)形式，也常以首發(fā)癥狀表現(xiàn)的是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。在醫(yī)院就診的所有痛風(fēng)患者當(dāng)中，其比例是最大的。如果不積極干預(yù)和治療，反復(fù)發(fā)作，長(zhǎng)此以往容易形成痛風(fēng)石，引起痛風(fēng)性腎病，甚至致殘、致畸，影響關(guān)節(jié)功能[2]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作期，主要表現(xiàn)關(guān)節(jié)的紅腫熱痛，臨床上最常用非甾體藥物以抗炎鎮(zhèn)痛[3]，效果雖有效，但其因肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)或無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間耐受需要短期停藥，使得臨床應(yīng)用受限。而中醫(yī)認(rèn)為[4]痛風(fēng)多為濕熱蘊(yùn)結(jié)所致[5]，而本院的自制劑痹癥1號(hào)在濕熱蘊(yùn)結(jié)的證型中具有祛風(fēng)清熱、活血通絡(luò)、益氣補(bǔ)血、消腫止痛的功效，以清熱利濕為治則，然而其作用機(jī)制尚不明了。在本研究中，我們觀察了痹癥1號(hào)聯(lián)合洛索洛芬對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血清炎性因子水平的變化[6]，初次探索在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的抗炎過(guò)程中的作用機(jī)制。

資料與方法

1 一般資料 從西安市第五醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門(mén)診選擇2016年10月至2018年7月收治的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者，共80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)痛風(fēng)診療指南(2016版)》[7]制訂的標(biāo)準(zhǔn)。在正常普通飲食的情況下，2次測(cè)定血BUA的水平，其中男性大于420μmol/L，女性大于360μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作的間歇期及慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；②血液系統(tǒng)病變、慢性腎病、內(nèi)分泌疾病、結(jié)締組織疾病、腫瘤、藥物等繼發(fā)性高尿酸血癥；③心、肝、肺、腎、造血、神經(jīng)等各臟器及組織功能?chē)?yán)重不足的或血常規(guī)及肝腎功能異常的患者；④血糖、血壓水平控制不佳者；⑤對(duì)本次研究藥物有過(guò)敏反應(yīng)的患者；⑥無(wú)其他藥物使用的患者；⑦其他疾病導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫痛的患者。根據(jù)隨機(jī)對(duì)照原則，符合標(biāo)準(zhǔn)的80例患者分為觀察組(40例)和對(duì)照組(40例)。通過(guò)分析，比較兩組的性別、年齡、發(fā)病病程、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及痛風(fēng)的合并癥，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，因此兩組具有可比性，見(jiàn)表1。經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及同意后，參與研究?jī)?nèi)容的患者簽署了知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：僅用洛索洛芬鈉分散片治療，3次/d，60 mg/次。兩組患者均接受以低鹽、低脂、低嘌呤飲食和大量飲水等常規(guī)處理，

2.2 觀察組：采用痹癥1號(hào)聯(lián)合洛索洛芬治療，口服及外敷痹癥1號(hào)(西安市第五醫(yī)院自制劑，主要成分：地龍、防風(fēng)、蒼術(shù)、防己、忍冬藤、牛膝、桑枝、威靈仙、連翹、雞血藤、秦艽、紅花、豨薟草、黃芪。規(guī)格：100 ml/瓶)，2次/d，30 ml/次。口服洛索洛芬鈉分散片(規(guī)格：60 mg/片)，3次/d，60 mg/次。

3 觀察指標(biāo) 治療前后均告知患者，從肘關(guān)節(jié)采取3～5 ml靜脈血，約靜置20 min等待血液凝固，然后將其以2000 r/min離心10 min，然后分配并標(biāo)記。最后將樣品儲(chǔ)存在-80℃冰箱中進(jìn)行進(jìn)一步測(cè)試。使用我院的自動(dòng)生化分析儀(BD7500型)檢測(cè)血沉、C反應(yīng)蛋白、BUA水平及腎功能指標(biāo)Scr、血BUN水平；通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法分別測(cè)定IL-1β、TNF-α(該試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供)和血清MMP-9(由江蘇晶美生物科技有限公司提供)水平。

4 療效評(píng)估 標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)治療10 d后評(píng)估兩組患者的療效。參考《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》以及患者自覺(jué)癥狀：①顯效：患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛完全消失，皮膚不紅，皮溫不高，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限；②有效：患者的關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，皮膚不紅，皮溫不高，優(yōu)于治療前；③無(wú)效：患者的關(guān)節(jié)腫脹、疼痛無(wú)明顯改善或較前加重，皮溫發(fā)紅，皮溫仍高。將顯效率和有效率的總和定義為臨床總有效率。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過(guò)SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。用于研究數(shù)據(jù)評(píng)估的統(tǒng)計(jì)方法有平均值、標(biāo)準(zhǔn)差等，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，正態(tài)分布使用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布使用秩和檢驗(yàn)。通過(guò)獨(dú)立 檢驗(yàn)比較組間的差異，并通過(guò)配對(duì)t檢驗(yàn)分析組內(nèi)的差異。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率(95.0%)明顯高于對(duì)照組(75.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2 兩組患者治療前后BUA、Scr、BUN及eGFR水平的比較 兩組患者治療前后BUA、Scr、BUN及eGFR水平未發(fā)生明顯改變，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P> 0.05)，見(jiàn)表3。

3 兩組治療前后血清ESR、CRP、IL-1β、TNF-α及MMP-9水平的變化比較 兩組患者治療前的血清血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和基質(zhì)金屬蛋白9(MMP9)的水平與治療后相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。治療10 d后，對(duì)照組和觀察組患者血清ESR、CRP、IL-1β、TNF-α及MMP-9水平水平均較治療前，呈顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)觀察組的下降值比對(duì)照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 兩組患者治療前后BUA、Scr、BUN及eGFR水平的比較

表4 兩組治療前后血清ESR、CRP、IL-1β、TNF-α和MMP-9 水平的變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05

討 論

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活水平的改善，痛風(fēng)不僅越來(lái)越趨于年輕化，也成為繼糖尿病之外的第二大代謝疾病。我國(guó)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎屬于“痹證”這一大類(lèi)范疇[8]，前輩們總結(jié)其主要病因?yàn)橄忍觳蛔?，正氣虧損，或飲食不節(jié)制，過(guò)度疲勞，或酗酒吸煙等不良習(xí)慣，進(jìn)而損傷脾胃、運(yùn)化不及，痰濁內(nèi)生，或濕濁內(nèi)聚、流入關(guān)節(jié)、其筋骨、肌肉、瘀血阻絡(luò)，甚至內(nèi)損臟腑。因此，發(fā)生濕熱內(nèi)聚，下注關(guān)節(jié)、阻遏經(jīng)隧[9]。治療上應(yīng)以清熱利濕、祛風(fēng)、通絡(luò)、止痛為主[10]。西安市第五醫(yī)院院內(nèi)自制劑痹癥1號(hào)(批準(zhǔn)文號(hào)陜藥制字Z20150003)，經(jīng)過(guò)30多年的歷史，應(yīng)用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等其他疾病的濕熱阻絡(luò)證型者[11]，痹癥1號(hào)中的防風(fēng)清熱解表，防己消腫止痛，地龍清熱通絡(luò)，蒼術(shù)燥濕健脾，牛膝和紅花化瘀通經(jīng)，威靈仙和秦艽性平咸濕，通絡(luò)止痹減痛，忍冬藤、豨薟草、連翹達(dá)到清熱解毒、桑枝祛風(fēng)濕，利關(guān)節(jié)，行水氣、雞血藤性溫，舒筋活絡(luò)、黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)、利濕利水，達(dá)到清熱除濕、消腫止痛的療效。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎采用痹癥1號(hào)聯(lián)合非甾體藥物具有明顯的臨床療效，可明顯改善患者關(guān)節(jié)腫痛的癥狀。

盡管近年來(lái)，在治療方面有許多新藥得以研發(fā)上市，但其臨床中尿酸達(dá)標(biāo)率仍不理想。關(guān)于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制仍不明確。學(xué)者們認(rèn)為細(xì)胞因子在關(guān)節(jié)滑膜反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子和滑膜、關(guān)節(jié)軟骨的功能改變有著密切的聯(lián)系[12]。這些細(xì)胞因子中有一部分在關(guān)節(jié)炎的病理過(guò)程中，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)滑膜具有一定的攻擊性，從而引起軟骨或骨破壞，而其中最典型的就是IL-1β和TNF-α。IL-1β[13]是一種具有多種促炎因子的活性，可加重關(guān)節(jié)的局部炎癥反應(yīng)。TNF-α是一種免疫調(diào)節(jié)和前炎性因子，主要由單核巨嗜細(xì)胞產(chǎn)生，其不僅刺激滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成膠原酶，使得骨和軟骨吸收引起破壞，還能促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖[14]。在機(jī)體的一般情況下，關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的代謝平衡主要是通過(guò)促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子，從而維持分解代謝和合成代謝的平衡。促炎性細(xì)胞因子如IL-1β和TNF-α主要是刺激MMP的產(chǎn)生，引起基質(zhì)的降解。MMP-9就是MMP中重要的蛋白水解酶，不僅降解所有細(xì)胞外基質(zhì)，降解明膠、膠原彈性蛋白等，也可以反映關(guān)節(jié)滑膜的炎癥程度[15]。CRP和ESR都是臨床上最常用的炎癥標(biāo)志物。正常人血清中CRP的表達(dá)相對(duì)較低，當(dāng)促炎因子IL-1β、TNF-α等[16]刺激肝細(xì)胞后，由機(jī)體快速合成的急性時(shí)相蛋白是CRP，其也是急性炎癥反應(yīng)的最敏感指標(biāo)，ESR在炎癥發(fā)生后2～3 d內(nèi)增快。由此，我們推測(cè)，IL-1β、TNF-α和MMP-9 等炎癥因子在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性期起協(xié)同作用，與ESR和CRP一起參與急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的病理過(guò)程。因此，調(diào)節(jié)IL-1β、TNF-α和MMP-9水平可能是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的一種新途徑。本研究從炎性因子的角度，我們推測(cè)出痹癥1號(hào)可以抑制ESR、CRP、IL-1β、TNF-α和MMP-9 的釋放，對(duì)減輕炎癥反應(yīng)具有積極意義，但其具體機(jī)制值得深層研究。

綜上，采取中藥內(nèi)服外敷及西藥相結(jié)合的治療形式，同時(shí)養(yǎng)成規(guī)律的生活方式及飲食習(xí)慣，不僅收到了良好的臨床療效，并且發(fā)揮了中西醫(yī)結(jié)合治療中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢(shì)，為更深的機(jī)制研究提供了研究基礎(chǔ)。