劉 茜，樊亞紅△，陳愛林，王吉利

1.西安市第五醫(yī)院中醫(yī)風(fēng)濕科(西安 710082)；2.西安市第五醫(yī)院藥劑科(西安 710082)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性、致殘性全身自身免疫性疾病，可導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)功能喪失，使患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，并給患者本人、家庭及社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中醫(yī)屬“尪痹”范疇。秦息痛片是以青風(fēng)藤為原料，以水提工藝制成的藥物，其作為我院的院內(nèi)制劑，已在臨床用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有幾十載，取得了良好的療效。然而中藥外用相對(duì)內(nèi)服藥物有起效快、局部效果顯著、副作用小、安全、方便等優(yōu)勢(shì)，目前是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的重要手段。有研究顯示青藤堿的藥物外敷能夠減輕RA患者關(guān)節(jié)腫痛，改善生活質(zhì)量，而目前尚無(wú)秦息痛外用的臨床報(bào)道，因此秦息痛外敷治療RA的療效觀察，可為緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)腫痛，改善其生活質(zhì)量提供新的方法。本研究選取秦息痛外敷治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，臨床療效滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取我院2018年9月至2019年5月類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者50例，隨機(jī)分為秦息痛組和對(duì)照組。秦息痛組27例，女22例，男5例，年齡為26～64歲，平均(50.44±11.68)歲；病程為0.5～12年，平均(5.54±3.25)年。對(duì)照組23例，女20例，男3例，年齡為24～65歲，平均(47.00±11.69)歲；病程為0.5～15年，平均(5.67±2.98)年。兩組比較，一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1987年ACR類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)DAS28評(píng)分病情處于活動(dòng)期的患者；②年齡18～65歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②合并其他風(fēng)濕免疫疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化等；③合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙和造血系統(tǒng)疾??；④智力障礙或精神病患者；⑤妊娠及哺乳期婦女；⑥依從性差，中途退出研究者。

2 治療方法 將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的50例RA患者，以隨機(jī)分組原則分為秦息痛組與對(duì)照組兩組。

2.1 對(duì)照組：給予洛索洛芬鈉分散片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20163219，規(guī)格60 mg/片)60 mg、3次/d及甲氨蝶呤片(國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格2.5 mg/片)7.5～10 mg/周或者來(lái)氟米特片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20000550，規(guī)格10 mg/片)20 mg/d的治療。并予50%硫酸鎂溶液(國(guó)藥準(zhǔn)字H13022031，規(guī)格500 g/袋)用紗布?jí)K浸潤(rùn)，后外敷腫痛關(guān)節(jié)處，1h/次，1次/d的治療。

2.2 秦息痛組：在與對(duì)照組相同口服藥的基礎(chǔ)上，將秦息痛原藥液(青風(fēng)藤水提物)用紗布?jí)K浸潤(rùn)，后外敷于腫痛關(guān)節(jié)處，1h/次，1次/d。

3 觀察指標(biāo) 對(duì)照組與秦息痛組分別于治療第3天、7天、15天觀察兩組患者主要癥狀指標(biāo)：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵時(shí)間；第15天治療完成后評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)性指標(biāo)：CRP、ESR以及生活質(zhì)量評(píng)價(jià)。

4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①主要癥狀指標(biāo)：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則(試行)》[1]評(píng)價(jià)，按照輕重程度分別記2、4、6分；晨僵時(shí)間以分鐘為單位記錄。②評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)性指標(biāo)：CRP、ESR。③生活質(zhì)量評(píng)價(jià)采用美國(guó)健康評(píng)價(jià)調(diào)查表(HAQ評(píng)分)。④安全性指標(biāo)：主要監(jiān)測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功及局部皮膚表現(xiàn)。

結(jié) 果

1 主要癥狀比較 治療第3天、7天、15天后兩組疼痛積分、腫脹積分以及晨僵時(shí)間下降，均較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，并且各相同時(shí)間點(diǎn)秦息痛組與對(duì)照組疼痛、腫脹積分比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；秦息痛組治療第3天疼痛積分、腫脹積分及晨僵時(shí)間均較治療前明顯下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，對(duì)照組治療第7天才較治療前出現(xiàn)明顯下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，治療第7天、15天秦息痛組疼痛積分、腫脹積分以及晨僵時(shí)間進(jìn)一步較前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組主要癥狀比較

注：與本組治療前比較， *P<0.01， **P<0.05，△P<0.01；與本組第3天比較，△△P<0.05；與本組第7天比較，##P<0.05；與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)比較，▲P<0.05

2 兩組血沉、CRP及HAQ評(píng)分比較 結(jié)果表明，兩組治療完成后ESR、CRP、HAQ評(píng)分較治療前均有明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后兩組間ESR、CRP比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后HAQ評(píng)分兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血沉、CRP及HAQ評(píng)分比較

注：與本組治療前比較， *P<0.05；與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)比較， ▲P<0.05

3 安全性觀察 在臨床試驗(yàn)中，對(duì)全部受試對(duì)象進(jìn)行了安全性檢測(cè)，結(jié)果表明：治療前血常規(guī)異常者32例，為輕度貧血及血小板升高，治療后有13例轉(zhuǎn)為正常，考慮為RA疾病在血常規(guī)中的表現(xiàn)，未作特殊處理。治療前后所有病例未出現(xiàn)肝腎異常。治療過(guò)程中有2例患者出現(xiàn)輕微皮膚癥狀，出現(xiàn)輕微瘙癢，無(wú)明顯皮疹，停藥后癥狀消失。

討 論

RA是一種以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的可累及多系統(tǒng)的自身免疫性疾病。本病在任何年齡段均可發(fā)病，以30～ 50 歲成年人多見，且女性發(fā)病率高于男性。我國(guó) RA 發(fā)病率約 0.2%～0.4%。其病程漫長(zhǎng)，病情易反復(fù)，受累關(guān)節(jié)廣泛，RA患者輕則表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛伴有晨僵現(xiàn)象，重者關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)功能缺失可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、導(dǎo)致殘疾，使患者生活質(zhì)量明顯降低?；颊呷魶](méi)有獲得早期診治，在發(fā)病兩年內(nèi)可出現(xiàn)不可逆的關(guān)節(jié)破壞，造成關(guān)節(jié)畸形以及功能喪失，最終殘疾[2]。目前發(fā)病原因尚不明確，可能與生活環(huán)境、感染、機(jī)體抵抗力低及遺傳等多種因素有關(guān)[3]。

RA治療藥物主要有非甾體抗炎藥、傳統(tǒng)合成免疫抑制劑、生物制劑免疫抑制劑、新型靶向藥物、糖皮質(zhì)激素這幾大類，臨床上往往采用聯(lián)合應(yīng)用方案。RA治療方案的目標(biāo)是改善患者關(guān)節(jié)腫痛、僵硬的癥狀，降低患者的疾病活動(dòng)度，抑制骨質(zhì)破壞，保護(hù)關(guān)節(jié)功能?；颊咝枰L(zhǎng)時(shí)間服用藥物，可能造成胃腸道不良反應(yīng)、血液系統(tǒng)損害、肝腎功能受損，并且有心腦血管系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)、感染風(fēng)險(xiǎn)及腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的可能，往往服藥的耐受性和依從性差。而中藥外治作為中藥治療的重要組成部分，可以直接作用于患處局部，避免消化系統(tǒng)的影響，副作用發(fā)生率低，且用藥方便、靈活，有利于快速緩解患者關(guān)節(jié)腫痛癥狀，提高患者依從性，改善患者生活質(zhì)量?！独礤壩摹吩啤皟?nèi)、外治皆足防世急，而以外治佐內(nèi)治，能兩精者，乃無(wú)一失”。 《金匱要略》有“諸肢節(jié)疼痛，身體魁贏，腳腫如脫”的相關(guān)論述。就是說(shuō)內(nèi)服藥物治療與外用藥物治療均為治療疾病的方法，若兩者相互配合可使治療更加完善，提高療效。對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療目前已經(jīng)形成中西藥口服+中醫(yī)外治的綜合療法的治療方案，在臨床上取得良好的療效。唐曉頗等[4]進(jìn)行多中心大樣本研究，結(jié)果顯示通過(guò)包括中藥外治的綜合療法可迅速改善活動(dòng)期RA患者的臨床癥狀體征，提高其生活質(zhì)量，降低疾病活動(dòng)性，提高疾病療效，安全性好。田鑫[5]等人進(jìn)行了外治法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Meta分析，發(fā)現(xiàn)中藥外用或聯(lián)合西藥治療活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與單純西藥治療相比較能提高臨床療效，尤其在改善癥狀方面有較大優(yōu)勢(shì)。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)中無(wú)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病名，對(duì)于關(guān)節(jié)、肌肉的腫痛往往以“痹”論之，有較多的論述。《素問(wèn)·痹論》提出“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”。國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療方案及臨床路徑中將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎命名為尪痹。尪痹系先天稟賦不足或后天調(diào)攝不當(dāng)，肝腎氣血虧虛，風(fēng)寒濕熱之邪乘虛侵襲，經(jīng)絡(luò)痹阻，氣血運(yùn)行不暢，逐漸導(dǎo)致痰瘀互結(jié)，筋骨關(guān)節(jié)破壞所致。本試驗(yàn)選用秦息痛制劑是我院是以青風(fēng)藤為原料制成的藥物。青風(fēng)藤最早見于宋代《本草圖經(jīng)》言“治風(fēng)”，其苦、辛、平，歸肝、脾經(jīng)，有祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)，利小便的功效?！侗静輩R言》記載“青風(fēng)藤，散風(fēng)寒濕之藥，能舒筋活血，正骨利髓”。用于風(fēng)濕痹痛，關(guān)節(jié)腫脹，麻痹瘙癢，可內(nèi)服、外用。其主要成分以生物堿為主，青藤堿現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)可透皮吸收，有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制作用[6]。青風(fēng)藤水提制劑(秦息痛片)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效受到廣泛認(rèn)可[7]。張欣[8]于1974年開始應(yīng)用毛青藤治療RA患者，曾報(bào)道1524例RA患者應(yīng)用青風(fēng)藤后的療效觀察，結(jié)果顯示總有效率92%。王藹平等[9]選用秦息痛片聯(lián)合常規(guī)西藥治療活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，研究結(jié)果顯示與常規(guī)西藥治療比較，加用秦息痛片能顯著改善患者的疾病活動(dòng)度。但是由于秦息痛片口服有出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功異常等不良反應(yīng)的可能，限制了其在敏感患者中的使用。因此秦息痛外用的研究有利于擴(kuò)大秦息痛的應(yīng)用范圍，為減輕RA患者關(guān)節(jié)癥狀、緩解病情、改善生活質(zhì)量提供一種新的方法。有研究顯示青藤堿的藥物外敷能夠減輕RA患者關(guān)節(jié)腫痛。吳白鳳等[10]用毛青藤局部導(dǎo)入治療RA50例，結(jié)果疼痛消失率21%，顯效率38.1%，有效率27.4%。黃穎等[11]用含有青風(fēng)藤的五藤散外敷聯(lián)合西藥治療寒濕痹阻型RA患者，結(jié)果顯示五藤散外敷組與對(duì)照組美洛昔康比較，患者關(guān)節(jié)疼痛度、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹度、ESR、CRP、類風(fēng)濕因子等指標(biāo)改善程度相當(dāng)。嚴(yán)國(guó)鴻等[12]研究發(fā)現(xiàn)以青風(fēng)藤為主要成分的雙藤痹痛凝膠膏可以減輕CIA大鼠足趾關(guān)節(jié)腫脹程度和關(guān)節(jié)炎指數(shù)。李馨儒等[13]制備青藤堿噴霧可降低模型大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)。郭咸希[14]等制備了經(jīng)皮吸收的巴布劑。硫酸鎂為臨床改善關(guān)節(jié)腫痛常用藥物，Mg離子為N-甲基-DG-門冬氨酸(NMDA)受體阻滯劑，可降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)NMDA的興奮性，減輕疼痛[15-16]。硫酸鎂能夠通過(guò)其高滲透壓作用吸收局部組織水分，并且能夠通過(guò)松弛平滑肌從而擴(kuò)張血管，改善局部血液循環(huán)[17-18]，其外敷有消炎、止痛、消腫的作用，為本實(shí)驗(yàn)的對(duì)照藥物。

本研究表明，秦息痛外敷治療RA可有效改善患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、晨僵的癥狀，秦息痛組治療3、7、15天關(guān)節(jié)疼痛、腫脹減輕，晨僵時(shí)間明顯較治療前縮短(P<0.05)，均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。秦息痛組治療3天后關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵與治療前比較明顯減輕(P<0.05)，優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，起效較快，明顯早于對(duì)照組的7 d。秦息痛外敷治療可改善患者關(guān)節(jié)功能，秦息痛組較對(duì)照組HAQ評(píng)分降低明顯(P<0.01)。治療完成后秦息痛組、對(duì)照組ESR、CRP均較治療前下降(P<0.05)，但兩組間比較無(wú)差異(P>0.05)，表明秦息痛外敷治療血沉及CRP與對(duì)照組比較療效相當(dāng)。經(jīng)過(guò)對(duì)安全性指標(biāo)的觀察，兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可見秦息痛外用較為安全。

秦息痛外敷治療能夠改善患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛以及晨僵癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，提高患者生存質(zhì)量，副作用小，說(shuō)明秦息痛外用治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效理想。