郭乃亮

河南省信陽(yáng)市中心醫(yī)院中醫(yī)科(信陽(yáng) 464000)

強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis,AS)是一種病因不明、發(fā)病隱匿的血清類風(fēng)濕因子陰性疾病，主要侵犯中軸骨骼，可累及內(nèi)臟及其他組織，主要在男性青壯年中發(fā)病，為慢性進(jìn)展性自身免疫性疾病[1]。AS可表現(xiàn)為炎性腰背痛、僵硬與活動(dòng)受限，部分患者可有外周關(guān)節(jié)炎、肌腱端病、眼炎及其他關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，可發(fā)生脊柱畸形和關(guān)節(jié)強(qiáng)直，有較強(qiáng)的致殘性，造成其巨大的心理負(fù)擔(dān)和勞動(dòng)能力喪失，給家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，是較嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[2]。近年來(lái)AS診斷和治療進(jìn)展迅速，傳統(tǒng)藥物如非甾體抗炎藥(NSAIDs)和改善病情的抗風(fēng)濕病藥物(DMARDs)的規(guī)范化治療、新型治療藥物的出現(xiàn)，正在改寫AS藥物治療歷史，但存在價(jià)格昂貴、副作用突出外等缺點(diǎn)，且目前仍沒有足夠的證據(jù)支持對(duì)AS患者的脊柱癥狀與功能改善[2-3]。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)將AS歸為“痹證”、“大僂”等范疇，著名中醫(yī)學(xué)家焦樹德教授系統(tǒng)總結(jié)了AS的病，乃腎督虧虛，內(nèi)外合邪，陽(yáng)氣不化，開閡不得，風(fēng)寒濕深侵脊柱關(guān)節(jié)，同時(shí)造成瘀血阻絡(luò)，痹阻筋脈，失于濡養(yǎng)，骨質(zhì)受損，而致脊柱佝僂[4-5]。補(bǔ)腎強(qiáng)督治尪湯為焦老所造成用于AS腎虛督寒證的治療，近來(lái)醫(yī)家以此方加減治療多種痹證，收效頗豐[5]。AS存在脊柱炎癥指標(biāo)的變化、免疫球蛋白的失調(diào)等，可能與AS的發(fā)病密切相關(guān)[6]。本研究筆者觀察了補(bǔ)腎強(qiáng)督治尪湯加減治療腎虛督寒型AS的療效及對(duì)血清炎癥指標(biāo)的影響。

資料與方法

1 一般資料 共選擇信陽(yáng)市中心醫(yī)院中醫(yī)科、風(fēng)濕科2015年5月至2017年5月的68例患者作為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各34例。對(duì)照組，男25例，女9例；年齡24～62歲，平均(36.75±12.81)歲；病程15個(gè)月～137個(gè)月，平均(34.72±20.63)個(gè)月；人類白細(xì)胞分化抗原 B27(HLA-B27)陽(yáng)性24例；家族陽(yáng)性史8例。觀察組，男33例，女12例；年齡22～65歲，平均(34.86±13.05)歲；病程12個(gè)月～141個(gè)月，平均(35.32±21.45)個(gè)月；HLA-B27陽(yáng)性25例；家族陽(yáng)性史7例。兩組患者以上臨床基線資料組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

AS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1984年修訂的AS紐約標(biāo)準(zhǔn)[7]：①下腰背痛持續(xù)至少3個(gè)月，疼痛隨活動(dòng)改善，但休息不減輕；②腰椎在前后和側(cè)屈方向活動(dòng)受限；③胸廓擴(kuò)展范圍小于同年齡和性別的正常值；④雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅱ～Ⅳ級(jí)，或單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅲ～Ⅳ級(jí)。如患者具備④并分別附加①～③條中的任何1條可確診為AS。

腎虛督寒辨證標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[4-5]：腰胯疼痛，僵硬，晨起僵滯，脊柱活動(dòng)不利，喜暖畏寒，膝腿酸軟或腰腿疼痛，腰部不能轉(zhuǎn)搖，俯仰受限，見寒加重，得熱則舒，或兼男子陰囊寒冷，女子白帶寒滑，舌苔薄白或白厚，脈象多見沉弦或尺脈沉弦略細(xì)，或弱小。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合AS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②脊柱疼痛采用視覺模擬法(VAS) ≥4分；③疾病活動(dòng)指數(shù)(ASDAS-CRP)[9]≥2.1分；④符合中醫(yī)腎虛督寒證診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤年齡18～65歲者，性別不限；⑥均取得患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并全身其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病需要緊急治療者，腫瘤及精神病患者；②其他風(fēng)濕性疾病患者或骨關(guān)節(jié)病患者；③妊娠或哺乳期婦女；④4周內(nèi)采用過(guò)DMARDs藥物，2周內(nèi)采用過(guò)NSAIDs藥物治療者；⑤脊柱畸形晚期及殘廢患者。

2 治療方法 基礎(chǔ)治療：雙氯芬酸鈉膠囊(注冊(cè)證號(hào) H20140548)，75 mg/次，1次/d，內(nèi)服。柳氮磺胺吡啶片(國(guó)藥準(zhǔn)字H31020450)，1g/次，2次/d，內(nèi)服。

2.1 對(duì)照組：尪痹膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20080096)，5粒/次，3次/d，內(nèi)服。

2.2 觀察組：補(bǔ)腎強(qiáng)督治尪湯加減：骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、川斷、杜仲、枸杞、白芍、金狗脊各20 g，淫羊藿、羌活、獨(dú)活、川牛膝、蟲、秦艽各15 g，鹿角膠10 g，炙麻黃6 g，熟地、桑寄生各30 g。飲片由本院中藥房統(tǒng)一提供，1劑/d，加水浸泡30 min，武火煮開，文火再煮30 min，復(fù)煎，分早、晚2次溫服。療程3個(gè)月。

3 觀察指標(biāo) ①活動(dòng)度衡量指數(shù)(BASMI)[9-10]包括耳壁度、頸椎旋轉(zhuǎn)程度、腰椎前屈程度、腰椎側(cè)屈程度和踝間距，0～10分，得分越高表示癥狀越重，治療前后各評(píng)價(jià)1次。②巴氏強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)[9-10]包括穿衣梳理等10個(gè)日?；顒?dòng)，評(píng)分0～100分，得分越高表示功能越好，治療前后各評(píng)價(jià)1次。③巴氏強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)指數(shù)(BASDAI)[9-10]BASDAI≥4為疾病活動(dòng)，反之為緩解，治療前后各評(píng)價(jià)1次。④脊柱疼痛采用視覺模擬法(VAS)[9-10]評(píng)分0～100分，得分越高表示疼痛越重，治療前后各評(píng)價(jià)1次。⑤放射學(xué)指數(shù)(BASRI)[9-10]對(duì)髖關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)、頸椎和腰椎進(jìn)行評(píng)價(jià)，0～10 分，得分越高表示損害越重，治療前后各評(píng)價(jià)1次。⑥腎虛督寒證評(píng)分和患者整體評(píng)分(PGA)腎虛督寒證評(píng)分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]，每項(xiàng)癥狀0～3分，治療前后各評(píng)價(jià)1次。⑦炎癥因子：血沉(ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ (IFN-γ)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-4、IL-10水平。治療前后各檢測(cè)1次。

4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]采用ASAS20和BASDAI50進(jìn)行療效評(píng)估療效。ASAS20是指標(biāo)患者總體評(píng)價(jià)，脊柱痛VAS，BASFI和脊柱炎癥4個(gè)方面均初診相比至少有3個(gè)改善達(dá)到20%，絕對(duì)分值至少一項(xiàng)進(jìn)步。BASDAI50是指 BASDAI 改善達(dá)到 50%的受試者比例。

結(jié) 果

1 兩組患者ASAS20和BASDAI50療效比較 觀察組ASAS20有效30例，有效率為88.24%，高于對(duì)照組的22例，有效率64.71%(P<0.05)；觀察組BASDAI50有效26例，有效率為76.47%，高于對(duì)照組的18例，52.94%(P<0.05)。

2 兩組患者治療前后BASMI、BASDAI、BASFI和BASRI評(píng)分比較 治療后兩組患者BASMI、BASDAI和BASRI評(píng)分均顯著下降(P<0.05)，BASFI評(píng)分顯著升高(P<0.05)，治療后觀察組患者BASMI、BASDAI和BASRI評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，BASFI評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后BASMI、BASDAI、BASFI和BASRI評(píng)分比較(分)

注：與本組治療前比較,*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較#P<0.05

3 兩組患者治療前后脊柱疼痛VAS評(píng)分、PGA和腎虛督寒證評(píng)分比較 治療前兩組患者脊柱疼痛VAS評(píng)分、PGA和腎虛督寒證評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組患者脊柱疼痛VAS評(píng)分、PGA和腎虛督寒證評(píng)分均明顯下降(P<0.05)，治療后觀察組患者各評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后脊柱疼痛VAS評(píng)分、PGA和腎虛督寒證評(píng)分比較(分)

注：與治療前比較,*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

4 兩組患者治療前ESR、hs-CRP、TNF-α、IL-6、IFN-γ、IL-4和IL-10水平比較 治療后兩組患者ESR、CRP、TNF-α和IL-6水平均明顯下降(P<0.05)，IFN-γ、IL-4和IL-10水平較治療前后上升(P<0.05)，治療后觀察組患者ESR、CRP、TNF-α和IL-6水平低于對(duì)照組(P<0.05)，IFN-γ、IL-4和IL-10水平高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后ESR、hs-CRP、TNF-α、IL-6、IFN-γ、IL-4和IL-10水平比較

注：與治療前比較,*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

討 論

AS的患病率在各地區(qū)、不同人種之間差異較大，我國(guó)患病率初步調(diào)查為0.3%左右，發(fā)病高峰為15～35歲，以男性為主，男女之比約為2～3∶1，女性發(fā)病較緩慢且病情較輕，遺傳和環(huán)境因素在本病中可能起著重要作用[7,12]。AS進(jìn)展緩慢，病程長(zhǎng)，近年來(lái)治療方法不斷改進(jìn)但又尚無(wú)徹底根治的方法，患者可帶病生存多年，這就形成了AS患病率較高而發(fā)病率低的特點(diǎn)[12]。AS主要表現(xiàn)有骶髂關(guān)節(jié)、中軸骨骼的疼痛、晨僵，疲勞或乏力、功能活動(dòng)受限，及長(zhǎng)期疾病帶來(lái)的焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和勞動(dòng)能力，近來(lái)學(xué)者的調(diào)查顯示全身怕風(fēng)怕冷、多夢(mèng)、動(dòng)則汗出、健忘、口干、口苦、大便干、耳鳴、心煩、夜尿頻等多種主觀感受為臨床所忽視，這些主觀癥狀加重了患者的痛苦，且導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低[13]。

指南對(duì)AS治療的原則是緩解疼痛和僵硬，控制或減輕炎癥，保持良好的姿勢(shì)，防止脊柱或關(guān)節(jié)變形，必要時(shí)矯止畸形關(guān)節(jié)，以達(dá)到改善和提高患者生活質(zhì)量的目的[7]。但現(xiàn)在的治療均無(wú)法根治AS，臨床仍需積極探討有效、安全的治療措施。

中醫(yī)藥在干預(yù)AS方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，中藥、針灸療法可調(diào)節(jié)AS患者的免疫紊亂，抑制炎癥因子的表達(dá)，具有消炎、鎮(zhèn)痛作用，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量的作用[14]。國(guó)醫(yī)大師焦樹德認(rèn)為本病主要病機(jī)為腎督陽(yáng)虛，寒邪深侵。督脈行于脊背通于腎，總督人身諸陽(yáng)，腎藏精主骨生髓，腎受邪則骨失淖澤，不能養(yǎng)肝榮筋，血海不足，沖任失調(diào)，脊背腰胯之陽(yáng)失布化，陰失營(yíng)榮，加之寒凝脈澀，必致筋脈攣急，脊柱僵曲可生“大僂”之疾，因此提出了補(bǔ)腎強(qiáng)督的治療大法。補(bǔ)腎強(qiáng)督法能雙向調(diào)節(jié)強(qiáng)直性脊柱炎骨代謝、提高強(qiáng)直性脊柱炎骨密度、改善血痕證候、調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞因子、T細(xì)胞平衡、調(diào)節(jié)骨破壞因子、成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞功能，具有減輕炎癥、抗纖維化、抗骨破壞等多重作用[4,15]。

補(bǔ)腎強(qiáng)督治尪湯加減方中補(bǔ)骨脂、淫羊藿溫腎助陽(yáng)、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕。鹿角膠溫補(bǔ)肝腎、益精養(yǎng)血。熟地、枸杞補(bǔ)血養(yǎng)陰、填精益髓。桑寄生、金狗脊、杜仲、川斷祛風(fēng)濕，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)腰膝。骨碎補(bǔ)補(bǔ)腎強(qiáng)骨、祛瘀止痛。羌活、獨(dú)活、秦艽祛風(fēng)濕、止痹痛。炙麻黃解表散寒。白芍養(yǎng)血舒筋、柔肝止痛。川牛膝逐瘀通經(jīng)，通利關(guān)節(jié)。蟲破血逐瘀、續(xù)筋接骨。全方標(biāo)本兼顧共奏補(bǔ)腎強(qiáng)腰脊，益精填髓，袪寒化濕，活血止痛之功。

本組資料顯示治療后觀察組ASAS20療效和BASDAI50療效均高于對(duì)照組，治療后觀察組患者BASMI、BASDAI、BASRI、脊柱疼痛VAS評(píng)分、PGA和腎虛督寒證評(píng)分低于對(duì)照組，BASFI評(píng)分高于對(duì)照組，提示了在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，補(bǔ)腎強(qiáng)督治尪湯加減方治療腎虛督寒型AS，可進(jìn)一步有效緩解AS患者疼痛、晨僵和功能活動(dòng)受限等癥狀，抑制了疾病的活動(dòng)性，提高了患者的整體治療效果。

免疫功能紊亂和炎癥反應(yīng)是AS病理機(jī)制研究的熱點(diǎn)之一，多種免疫系統(tǒng)細(xì)胞及其他類型細(xì)胞主動(dòng)分泌的因子參與了AS病理過(guò)程。TNF-α是 Th1相關(guān)的主要細(xì)胞因子，在AS 患者已出現(xiàn)骨病變的骶髂關(guān)節(jié)活檢組織中發(fā)現(xiàn)大量 TNF-αmRNA 表達(dá)，TNF-α可加重局部組織炎性水腫和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，刺激其他炎癥因子的表達(dá)；IL-6在AS關(guān)節(jié)液中表達(dá)水平升高，IL-6可刺激滑膜細(xì)胞增殖和破骨細(xì)胞。TNF-α和IL-6均是AS嚴(yán)重程度的標(biāo)志[1,16]。Th1/Th2失衡也AS的特點(diǎn)，研究顯示Th1細(xì)胞因子如IFN-γ、IL-4和IL-10在AS患者表達(dá)水平受到抑制，而Th2因子如TNF-α和IL-1水平表達(dá)增強(qiáng)，前者與BTLA/CD19+B 細(xì)胞、BTLA / CD24+B 細(xì)胞呈正相關(guān)，后者呈負(fù)相關(guān)[17]。本研究顯示治療后觀察組患者ESR、CRP、TNF-α和IL-6水平低于對(duì)照組，IFN-γ、IL-4和IL-10水平高于對(duì)照組，提示補(bǔ)腎強(qiáng)督治尪湯加減方可調(diào)節(jié)Th1/Th2因子，抑制AS活動(dòng)度，減輕病情程度，有效延緩/抑制關(guān)節(jié)軟骨病變，減輕 AS 患者的臨床癥狀。

綜上，補(bǔ)腎強(qiáng)督治尪湯加減方治療腎虛督寒型AS可進(jìn)一步的改善緩解臨床癥狀，抑制炎癥反應(yīng)，改善病情，臨床療效顯著。