田莉婷，劉雪萍，李丹妮，加 莉△

1.陜西省中醫(yī)醫(yī)院(西安710003)；2.西安市中醫(yī)醫(yī)院(西安710021) 3.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部(西安 710061)

肝硬化是一種由不同病因引起的慢性、進行性、彌漫性肝病導(dǎo)致的消化系統(tǒng)的常見疾病，腹水是肝硬化失代償期的重要標(biāo)志之一，失代償期的肝硬化患者常出現(xiàn)并發(fā)癥有腹水、消化道出血、肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征、電解質(zhì)紊亂等。有文獻(xiàn)報道代償期肝硬化患者生存期一般在10年以上，失代償期肝硬化患者5年生存率低于40%，具有發(fā)生率高，病死率高，生存率低等特點。通過生存分析，我們觀察長期采用溫陽利水法方用加味苓桂術(shù)甘湯對肝硬化失代償期(脾腎陽虛型)患者生存率的影響。

資料與方法

1 一般資料 選取 2010 年 1 月至2013 年 1 月本院肝病科就診的196例肝硬化失代償期(脾腎陽虛型)患者，隨機分為治療組和對照組。肝硬化程度按Child-Pugh 分級評定[1]。治療組92 例，年齡 31～69 歲，平均(41.05±7.46)歲，病程3～14年，平均(7.63±2.56)年，男性 74 例，女性 18例，其中肝炎后肝硬化42例，酒精性肝硬化19例，原發(fā)性膽汁性肝硬化 22例，原因不明肝硬化11例，肝功能Child-Pugh 評分A級 23例，B級47例，C級22例；對照組 104例，年齡 30～67 歲，平均(40.95±8.59)歲，病程2～13年，平均(7.21±3.01)年，男性 83 例，女性 21例，其中肝炎后肝硬化50例，酒精性肝硬化 21例，原發(fā)性膽汁性肝硬化20例，原因不明肝硬化 13例， 肝功能Child-Pugh 評分A級25例，B級59例，C級 20 例。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《肝硬化腹水的中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有入組患者明確診斷為肝硬化腹水。中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中臌脹病之脾腎陽虛證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《肝硬化腹水的中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》[4]擬定。①腹脹或嚴(yán)重者腹部膨大如翁，脈絡(luò)怒張和或臍心突出，叩診移動性濁音陽性表現(xiàn)；② 生化指標(biāo)中血漿白蛋白降低，球蛋白增高，白/球蛋白比值降低或倒置，凝血酶原時間延長；③ 腹部CT或彩超檢查可見腹腔內(nèi)有大量的積液，門靜脈增寬，肝臟縮小、脾大；④ 食道鋇餐造影及胃鏡檢查可見食管、胃底靜脈曲張；⑤腹水為漏出液。

中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識意見》[5]中關(guān)于脾腎陽虛型肝硬化腹水的標(biāo)準(zhǔn)。①腹大脹滿不舒，早寬暮急，面色蒼黃；②行寒神倦肢冷，下肢浮腫，小便不利；③舌胖大苔白厚，脈沉弦無力。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除原發(fā)性和/或繼發(fā)性心腦血管、肺、腎、內(nèi)分泌、神經(jīng)和血液系統(tǒng)等其他系統(tǒng)疾病患者；排除妊娠及哺乳期婦女；排除嚴(yán)重精神病不能配合患者及惡性腫瘤患者。

2 治療方法

2.1 對照組：乙肝肝硬化失代償期(脾腎陽虛型)患者給予長期應(yīng)用核苷(酸)類似物(拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋)抗病毒治療，酒精性肝硬化患者絕對戒酒，原發(fā)性膽汁性肝硬化患者給予口服熊去氧膽酸膠囊對癥治療。根據(jù)患者肝功能及并發(fā)癥等情況予多烯磷脂酰膽堿注射液(批號：13243980，規(guī)格：5 ml/支)20 ml靜脈輸注以保肝，清開靈注射液(批號：12473569，規(guī)格：10 ml/支)30 ml，靜脈輸注，每日1次以清熱解毒，螺內(nèi)酯片(批號：T16L049，規(guī)格：20 mg×100片)60～100 mg，口服，每日1～3次，呋塞米片(批號：160476，規(guī)格：20 mg×100片)40～60 mg，口服，每日1～3次以利尿。

2.2 治療組:在對照組治療基礎(chǔ)上予溫陽利水法以加味苓桂術(shù)甘湯口服，方藥如下：生黃芪、茯苓各60 g，生白術(shù)30 g，桂枝、萊菔子15 g，炒麥芽10 g，炙甘草5 g。均采用我院中藥免煎制劑，每日 1 劑，溫開水沖服，早晚餐后服用，1個療程為4周，每年3個療程。腹瀉或大便稀者，應(yīng)用炒白術(shù)加炒山藥30 g；食后腹脹者，白術(shù)減為10 g，加大腹皮15 g；黃疸加赤芍60 g，桃仁10 g，紅花5 g。4周為1個療程，每年3個療程，隨訪 5 年。

3 觀察指標(biāo) 通過電話、門診、微信等方式對入選的肝硬化失代償期(脾腎陽虛型)患者進行5年隨訪，對已死亡者，記錄死亡原因、死亡時間，對仍生存者，記錄患者生存狀態(tài)及隨訪期間的并發(fā)癥，記錄每3個月復(fù)查的指標(biāo)：TBIL、AST、ALB、BUN、Cr、K+、Na+、PTA、甲胎蛋白、肝臟超聲或CT檢查。并行Child-Pugh 評分。

結(jié) 果

1 兩組隨訪結(jié)束時各項指標(biāo)比較 治療前對照組和治療組間各指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，即治療前兩組間數(shù)據(jù)具有可比性。治療后治療組 TBIL、AST、BUN、Cr 較對照組明顯降低，ALB、PTA 較對照組明顯增高，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組 Child-Pugh 評分較對照組明顯降低，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 見表1。

2 兩組脾腎陽虛型肝硬化腹水患者隨訪結(jié)束時實驗室(腎功、電解質(zhì))指標(biāo)比較 治療前對照組和治療組間各指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，即治療前兩組間數(shù)據(jù)具有可比性。治療后治療組BUN、Cr、K+、Na+較對照組明顯降低，ALB、PTA 較對照組明顯增高，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組脾腎陽虛型肝硬化腹水患者隨訪結(jié)束時實驗室(肝功)指標(biāo)比較

表2 兩組脾腎陽虛型肝硬化腹水患者隨訪結(jié)束時實驗室(腎功、電解質(zhì))指標(biāo)比較

3 兩組并發(fā)癥情況比較 治療組隨訪期間出現(xiàn)胸腹水、上消化道出血(UGIB)、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)、肝性腦病(HE)、肝腎綜合征(HRS)、慢性肝功能衰竭(CHF)、電解質(zhì)紊亂的發(fā)生率較對照組明顯降低，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。肝癌(HCC)的發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

4 兩組5年總體生存率比較 兩組肝硬化失代償期(脾腎陽虛型)患者隨訪 5 年結(jié)束時，治療組存活72 例，對照組存活66例，兩組分布比例見表4。治療組 5 年生存率為72例(78.26%)，對照組 5 年生存率為66例(63.46%)，治療組明顯高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.332，P=0.007)。

5 兩組死亡原因比較 隨訪5年結(jié)束時，治療組死亡 22例，對照組死亡 38 例。兩組患者死亡原因為 上消化道出血(UGIB)、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)、肝腎綜合征(HRS)、慢性肝功能衰竭(CHF)和 (肝細(xì)胞癌)HCC，兩組比較除HCC外差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組脾腎陽虛型肝硬化腹水患者隨訪期間并發(fā)癥比較[例(%)]

表4 兩組脾腎陽虛型肝硬化腹水患者隨訪期間死亡原因比較[例(%)]

討 論

肝硬化年發(fā)病率17/10萬，主要累及20～50歲男性。城市男性50～60歲肝硬化患者的死亡率高達(dá)112/10萬，肝硬化一般預(yù)后較差，有文獻(xiàn)報道代償期肝硬化患者生存期一般在10年以上，但失代償期肝硬化患者生存期則較短，5年生存率低于40%。肝硬化腹水辨病屬于中醫(yī)內(nèi)科“臌脹”病范疇。多因濕熱毒邪久羈，情志所傷，勞欲過度，感染血吸蟲以及黃疸、積聚失治，致肝脾腎俱損或功能失調(diào)，血瘀癥積，濕熱內(nèi)蘊，氣血水搏結(jié)，三焦失司，水泛絡(luò)傷。臌脹之發(fā)病機理為本虛標(biāo)實，虛實夾雜。肝病日久，肝木乘克脾土，水濕陰邪，易戕伐脾陽(氣)，腹中乃三陰聚集之地，其中脾為三陰之長，惟脾氣虛衰，水邪始得切踞腹中，脾陽氣虛日久，累及于腎，腎陽氣虛則溫化無權(quán)水濕潴留即脾腎陽虛，腎陽虛衰是疾病的根本。病原發(fā)在肝，病根在脾、腎二臟功能衰微，氣滯、血瘀、水蓄互結(jié)腹中。治療注重溫補脾腎，化氣行水，可使病人脾腎陽氣來復(fù)，氣行水泄。本方出自張仲景《傷寒論》，方中黃芪、茯苓為君藥，取其益氣健脾，滲濕化飲，現(xiàn)代研究顯示，黃芪可顯著增強其特異性、非特異性免疫，對內(nèi)環(huán)境起到調(diào)節(jié)作用，由于黃芪可防止肝糖原減少，其含有微量元素硒，可提高谷胱甘肽過氧化物酶活性，激活解毒酶系，達(dá)到保護肝細(xì)胞的作用，可退黃降酶，改善患者癥狀，具有降低肝纖維化的作用[6-7]。黃芪有明顯的利尿效果，可改善腎組織病理改變，明顯降低血鉀、尿素和肌酐[8]，黃芪白術(shù)配伍共奏補氣健脾、利水消腫的藥理作用[9-10]。水為陰邪，得寒則聚，得溫則散，因溫藥能發(fā)越陽氣，開宣腠理，通行水道，故臣以辛甘而溫的桂枝溫陽化氣，現(xiàn)代研究桂枝有擴張腎血管而有利尿作用[11]。桂枝能溫中州之陽氣，其與茯苓合用，既可溫肺以助化飲，又可暖脾化氣以資利水，茯苓、桂枝相伍，一利一溫，通陽化飲，對水飲留滯而偏寒者，實有溫化滲利之殊能。濕源于脾，脾陽不足，則濕從中生，故又佐以白術(shù)以健脾利水，藥理研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)通過提高白蛋白、調(diào)節(jié)白/球蛋白比例加快電解質(zhì)的排泄，利尿效果顯著[12]。白術(shù)得桂枝則溫運之力更宏，助脾運化，使脾氣健運，水濕自除。方中還佐以炙甘草，甘溫和中，得白術(shù)則崇土之力倍增，合桂枝則辛甘化陽之功尤妙。苓、術(shù)配伍，則健脾去濕之功更佳。甘草與茯苓同用，茯苓可消除甘草引起的中滿腹脹。另加萊菔子以行氣消脹，本方益氣溫陽健脾以治其本，祛濕化飲以治其標(biāo)，標(biāo)本兼顧，以益氣溫陽與健脾利水藥合用，溫而不燥，利而不峻。

本研究收集了2010至2013 年中隨訪的196例肝硬化失代償期(脾腎陽虛型)患者，療程結(jié)束后，兩組肝功TBIL和ALT均較治療前有顯著下降，治療組的ALB較治療前顯著升高，且上升程度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，兩組腎功BUN和CRE均較治療前有顯著下降，治療組下降程度顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。服用加味苓桂術(shù)甘湯的患者5年生存率為78.26%，未服用加味苓桂術(shù)甘湯的患者5年生存率為63.46%，兩組具有顯著性差異。

綜上所述，長期溫陽利水法方用加味苓桂術(shù)甘湯對肝硬化失代償期(脾腎陽虛型)患者，能夠明顯改善患者肝功能分級、腎功能、凝血酶原活動度，治療組可減少胸腹水反復(fù)發(fā)作及降低并發(fā)癥肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征、上消化道出血、電解質(zhì)紊亂等的發(fā)生，能夠明顯提高患者生存率和生存質(zhì)量，遠(yuǎn)期預(yù)后情況良好。