孫曉紅，陳學(xué)彬

陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(咸陽712083)

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2MD)和代謝綜合征(Metabolic syndrome，MS)是內(nèi)分泌科常見的慢性代謝性疾病，T2MD與MS常常相互影響、相互促進(jìn)，兩者往往重疊發(fā)病而顯著增大各種心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[1]。心血管損害是T2MD或MS患者最常見的早期靶器官損害之一，其中以左心室舒張功能不全(Left ventricular diastolic dysfunction，LVDD)最為常見[2]，LVDD的發(fā)生時間常早于左心室收縮功能障礙，然而其發(fā)生時間早、發(fā)生較為隱匿、病人并未表現(xiàn)出典型的特異性癥狀，既往并未受到足夠的重視。但是近些年的研究顯示，LVDD是糖尿病患者發(fā)生心力衰竭及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[3]。因此，如何早期改善此類病人的糖脂代謝紊亂，改善或逆轉(zhuǎn)LVDD對于降低患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后就成了臨床面臨的迫切問題。目前針對此類患者的治療仍以西醫(yī)為主，但療效不佳，近些年在采用中醫(yī)藥實(shí)施中醫(yī)辨證施治獲得了不錯的療效，中醫(yī)藥能夠通過多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮藥理學(xué)功效，在調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌功能，糾正糖脂代謝異常，保護(hù)心血管系統(tǒng)方面發(fā)揮了重要的作用。本研究觀察了芪精丹蘭湯對伴有LVDD的T2MD合并MS患者糖脂代謝、心率變異性(HRV)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年2月至2018年9月我院收治的伴有LVDD的T2MD合并MS患者90例為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組及對照組，觀察組45例，年齡54～69歲，平均年齡(60.38±8.20)歲；男28例，女17例；病程5～16年，平均(9.80±3.67)年；對照組45例，年齡52～68歲，平均年齡為(59.98±7.10)歲；男25例，女20例； 病程4～14年，平均(9.56±2.90)年；兩組年齡、性別、病程等臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均>0.05)，具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：T2MD診斷符合中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會制定的《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。MS診斷符合參照《中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會關(guān)于代謝綜合征的建議》[5]，符合以下條件中≥3項(xiàng)即可診斷：①超重或肥胖，BMI≥25.0kg/m2；②血脂異常：空腹高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.00mmol/L(男)或<0.90mmol/L(女)；空腹三酰甘油(TG)≥1.70mmol/L；③血壓>140/90mmHg，或以確診為高血壓者。④糖尿?。篎PG≥6.11 mmol/L和(或)2hPG≥7.80 mmol/L，或已經(jīng)診斷為糖尿病者。

LVDD診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[6]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，二尖瓣舒張?jiān)缙谛募∷俣?e′)<9cm/s；二尖瓣舒張?jiān)缙谘鞣逅?E)與二尖瓣舒張?jiān)缙谛募∷俣?e′)比值(E/e′)>15，二尖瓣舒張?jiān)缙谘鞣逅?E)和舒張晚期血流峰速(A)比值(E/A)<1。以上指標(biāo)至少≥2個異常則診斷為LVDD。中醫(yī)辨證分型診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)屬于“脾虛濕蘊(yùn)證”。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～70歲，診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合上述西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型診斷標(biāo)準(zhǔn)；②納入受試者未接受相關(guān)調(diào)節(jié)糖脂、心血管系統(tǒng)藥物；③患者簽署知情同意書，并經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病急性并發(fā)癥，合并有其他內(nèi)分泌疾??；②伴有嚴(yán)重感染性疾病，造血系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤，自身免疫系統(tǒng)疾病，認(rèn)知功能障礙或精神障礙者；③納入前已經(jīng)出現(xiàn)收縮性心力衰竭(LVEF<50%)、心肌梗死、冠心病、心肌病、心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、心房顫動等；④治療依從性較差，或治療過程中發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥經(jīng)本院醫(yī)師評估后退出本次試驗(yàn)者。

2 治療方法

2.1 對照組：給予西醫(yī)治療，包括低鹽低脂飲食、調(diào)節(jié)不合理生活習(xí)慣，合理運(yùn)動，降低體重、控制血壓血脂、戒煙戒酒。同時給予鹽酸二甲雙胍片，0.5g/次，3次/d，血糖控制不佳則加用皮下注射胰島素，空腹血糖控制目標(biāo)為FPG<6.1 mmol/L，或2hPG<7.8 mmol/L，或HbA1c<7.0%[4]；阿托伐他汀鈣片，20 mg/次，每晚1次。

2.2 觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上給予芪精丹蘭湯，方劑組成包括黃芪30 g，茯苓15 g，薏苡仁、山藥、丹參各20 g，佩蘭10 g，黃精、太子參、山楂、葛根、蒼術(shù)各12 g、僵蠶9 g。每日1劑，水煎煮300 ml，分早晚兩次口服，療程3個月。

3 觀察指標(biāo) ①記錄兩組治療前后糖代謝相關(guān)指標(biāo)，包括空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)；②記錄兩組治療前后血脂指標(biāo)，包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平；③記錄兩組治療前后HRV相關(guān)參數(shù)，包括RMSSD、SDANN、SDNN、PNN50%、LF、HF、LF/HF。由我院心電圖室的美國GE公司生產(chǎn)的seer light型動態(tài)心電圖分析儀實(shí)施，結(jié)果由2名心電圖醫(yī)師評定。④記錄兩組治療前后超聲心動圖檢查指標(biāo)，包括e′、E/e′、E/A和左室射血分?jǐn)?shù)分?jǐn)?shù)(LVEF)。由我院超聲科飛利浦公司IE 33型彩色多普勒心臟超聲診斷儀實(shí)施。

4 臨床療效評定 兩組3個月結(jié)束后，進(jìn)行療效評定，臨床治愈：左心室舒張功能恢復(fù)正常(e′、E/e′、E/A指標(biāo)均已恢復(fù)至正常范圍)，且血糖、血脂指標(biāo)均恢復(fù)正常；顯效：左心室舒張功能顯著改善(e′、E/e′、E/A中至少≥2個恢復(fù)至正常范圍)，且血糖、血脂指標(biāo)顯著改善；有效：左心室舒張功能有所改善(e′、E/e′、E/A中至少≥1個恢復(fù)至正常范圍)，且血糖、血脂指標(biāo)有所改善；無效：左心室舒張功能無明顯改善甚至惡化，糖脂代謝指標(biāo)無改善。總有效率=(臨床治愈+顯效+有效)/本組總治療例數(shù)×100%。

結(jié) 果

1 兩組治療前后糖代謝相關(guān)指標(biāo)的比較 兩組治療后FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均較治療前顯著降低(P均<0.05)，觀察組治療后以上指標(biāo)均低于對照組(P均<0.05)，見表1。

2 兩組治療前后脂代謝相關(guān)指標(biāo)的比較 兩組治療后TG、TC、LDL-C、HDL-C水平均較治療前顯著改善(P均<0.05)，觀察組治療后以上指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對照組(P均<0.05)，見表2。

表1 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)的比較

注：與治療前比較，△P<0.05；與對照組比較，▲P<0.05

表2 兩組治療前后血脂指標(biāo)的比較(mmol/L)

注：與治療前比較，△P<0.05；與對照組比較，▲P<0.05

3 兩組治療前后HRV相關(guān)指標(biāo)的比較 兩組治療后RMSSD、SDANN、SDNN、PNN50%、LF、HF均顯著升高(P均<0.05)，LF/HF降低，觀察組治療后以上指標(biāo)均優(yōu)于對照組(P均<0.05)，見表3。

4 兩組治療前后超聲心動圖檢查相關(guān)指標(biāo)的比較 兩組治療后超聲心動圖檢查指標(biāo)e′、E/e′、E/A較治療前顯著改善(P均<0.05)，觀察組治療后以上指標(biāo)均優(yōu)于對照組(P均<0.05)。兩組治療前后LVEF比較差異并未有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 兩組治療前后HRV相關(guān)參數(shù)比較

注：與治療前比較，△P<0.05；與對照組比較，▲P<0.05

表4 兩組治療前后超聲心動圖檢查指標(biāo)的比較

注：與治療前比較，△P<0.05，與對照組比較，▲P<0.05

5 兩組臨床療效的比較 觀察組臨床治療總有效率顯著高于對照組(P均<0.05)，見表5。

表5 兩組臨床療效比較[例 (%)]

注：與對照組比較，△P<0.05

討 論

近些年，T2MD合并MS患者發(fā)病率的居高不下已經(jīng)引起的臨床的高度關(guān)注，相關(guān)流行性病調(diào)查資料顯示，T2MD病人中有55%的比例合并有MS，呈現(xiàn)合并后造成的心血管危害遠(yuǎn)高于單一疾病。LVDD目前被認(rèn)為是T2MD或MS患者早期心血管并發(fā)癥之一，亦是一種向臨床疾病過渡之前“亞臨床階段”[8]。相關(guān)研究認(rèn)為，LVDD在糖尿病中發(fā)生率為20%～25%左右，是患者發(fā)生心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測因素[9]。此類患者發(fā)生LVDD的病理生理機(jī)制與以下幾個因素有關(guān)：①長期的糖代謝異常，經(jīng)過非酶糖基化反應(yīng)后生成的糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)，能夠?qū)π募〖?xì)胞造成毒性損害，造成心肌纖維化和心室重構(gòu)，心臟僵硬度增加和順應(yīng)性降低[2-3]。②脂代謝異常生成的氧化修飾型低密度脂蛋白(ox-LDL)能夠?qū)е卵苤鄻佑不?，加重心肌組織缺血缺氧；③高血糖、高血脂導(dǎo)致機(jī)體血液呈顯高滲狀態(tài)和高黏稠狀態(tài)，導(dǎo)致心肌微循環(huán)障礙和細(xì)胞能量代謝異常[10]；④胰島素抵抗是糖尿病或MS發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，還能通過引起氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)與功能受損[2-3]。

HRV是臨床評定自主神經(jīng)功能常見的定量指標(biāo)，臨床操作簡單、具有無創(chuàng)性等優(yōu)點(diǎn)，已普遍應(yīng)用在各級別醫(yī)院的臨床應(yīng)用當(dāng)中。其參數(shù)中SDANN、SDNN反映了自主神經(jīng)功能總體水平；RMSSD、PNN50及HF反映了迷走神經(jīng)活性或張力的大小；LF反映了交感與迷走神經(jīng)復(fù)合調(diào)控的能力；LF/HF反映了交感/迷走神經(jīng)均衡性。有研究表明，自主神經(jīng)功能受損是糖尿病或MS患者常見的病理生理現(xiàn)象，表現(xiàn)為HRV降低，交感/迷走神經(jīng)功能失衡(交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，迷走神經(jīng)活性降低)[11-12]。HRV降低不僅增加了心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，還能加重胰島素抵抗，促進(jìn)糖脂代謝紊亂。此外，HRV降低后機(jī)體交感神經(jīng)亢進(jìn)，導(dǎo)致兒茶酚胺類物質(zhì)合成增加，促進(jìn)心肌重塑與心功能受損[13]。因此，改善HRV對于改善糖脂代謝、降低胰島素抵抗具有重要的臨床意義。既往針對此類患者的LVDD并未有特殊療法，主要以西醫(yī)對癥治療為主，如給予降糖藥物控制血糖，改善胰島素抵抗；他汀類藥物在調(diào)脂的同時，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，抑制粥樣斑塊，抗炎抗氧化，保護(hù)心血管系統(tǒng)等[14]。西醫(yī)雖能夠在一定程度上改善糖脂代謝，逆轉(zhuǎn)心臟舒張功能惡化，但綜合療效有待進(jìn)一步提高。

祖國醫(yī)學(xué)中并未有本病及LVDD的專有疾病名稱，依據(jù)其具體臨床特征將糖尿病屬于“消渴”的范疇，MS屬于“肥滿”“濕阻”和“消渴”的范疇，LVDD歸屬于“痰飲”“心悸”“怔忡”的范疇。其發(fā)病病機(jī)為后天飲食不節(jié)、喜食肥甘厚味、貪逸少勞、五志不遂、形體肥胖導(dǎo)致脾胃受損，脾氣虛損以致運(yùn)化失常，升降失司，脾胃升降失司，導(dǎo)致清氣不升而化濁入血而發(fā)糖脂代謝異常；脾失健運(yùn)以致水谷精微運(yùn)化失調(diào)，濕濁內(nèi)生，日久痰濕瘀互結(jié)阻塞氣機(jī)，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，心脈失濡養(yǎng)而發(fā)心臟結(jié)構(gòu)功能異?！，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)中指出本病屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，脾氣虛損為本虛，濕、痰、瘀均標(biāo)實(shí)，亦是病理產(chǎn)物，貫穿于本病的整個病理生理過程[15]。基于以上中醫(yī)病機(jī)理論，本研究采用了芪精丹蘭湯治療取得不錯的療效，處方中黃芪健脾益腎、補(bǔ)中益氣，乃為主癥消渴病之良藥；黃精健脾潤肺、補(bǔ)氣養(yǎng)陰；佩蘭行氣和中、芳香化濕；以上4味中藥為君藥。山藥益氣養(yǎng)陰，固精止帶，以增強(qiáng)黃精滋陰功效；太子參補(bǔ)氣升津，可增強(qiáng)黃芪益氣功效；葛根能夠升脾中清陽，有利于津液輸布平衡；蒼術(shù)健運(yùn)脾氣；茯苓、薏苡仁健脾利濕，清利濕熱；以上中藥為臣藥；僵蠶能化痰散結(jié)；丹參行瘀暢脈、活性化瘀；山楂助消化消痰、化濁降脂、行氣散瘀；以上中藥為佐使藥，以取得散瘀化痰行氣之效。全方合用標(biāo)本同治，切中病機(jī)，共奏健脾益氣、化濕怯痰、通絡(luò)怯瘀之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，黃芪能夠抗抗衰老、抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、降壓，還能調(diào)節(jié)糖脂代謝，降低胰島素抵抗[16]。此外，黃芪還能抑制心肌纖維化，提高心肌細(xì)胞能量代謝，抗心肌缺血，減輕心室重構(gòu)，改善心臟功能[17-18]。山楂開胃消食、減肥、降低膽固醇，軟化血管，可防治各類心血管疾病[19-20]。葛根能夠降低血脂血糖，擴(kuò)張血管，增加心肌血流量，改善心肌微循環(huán)和心肌的氧代謝[21]。丹參能抑制血小板黏附聚集，抗動脈硬化、改善心肌缺血，減輕心臟重構(gòu)，改善心功能，還能調(diào)節(jié)HRV，具有顯著的心血管保護(hù)效應(yīng)[22]。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后糖脂代謝指標(biāo)、HRV相關(guān)參數(shù)、超聲心動圖檢查指標(biāo)e′、E/e′、E/A較治療前顯著改善，觀察組治療后以上指標(biāo)均優(yōu)于對照組；觀察組臨床治療總有效率顯著高于對照組。提示了在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用芪精丹蘭湯可顯著改善伴有LVDD的T2MD合并MS患者的糖脂代謝紊亂狀態(tài)，減輕胰島素抵抗，并改善HRV，有利于左心室舒張功能的恢復(fù)。