張麗麗　張彥　王汝衛(wèi)　袁君

【摘? 要】目的：探討他汀類藥物在臨床用藥中的安全性。方法：通過1例他汀類藥物引起轉(zhuǎn)氨酶升高的患者為研究對象，分析患者臨床用藥信息及用藥相關(guān)的不良反應(yīng)類型，評價藥物使用安全性。結(jié)果：患者轉(zhuǎn)氨酶升高予以保肝藥物治療觀察，出院后繼續(xù)服用他汀類藥物，三周后復(fù)查肝功能正常。結(jié)論：規(guī)范應(yīng)用他汀類藥物，加強院外患者用藥后復(fù)診和隨訪，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】他汀類藥物; 轉(zhuǎn)氨酶升高; 保肝藥

【中圖分類號】R575????????? 【文獻標(biāo)識碼】A???????? 【文章編號】1004-7484（2019）06-0148-02

他汀類藥物安全性評價專家共識中認為所有他汀類藥物都有可能引起肝酶增高，所有接受他汀類藥物治療的患者中，約1%-2%出現(xiàn)肝酶水平升高超過正常值的3倍，停藥后肝酶水平即可下降[1]。就此針對臨床出現(xiàn)由瑞舒伐他汀引起藥物性肝損傷的病例，對其進行相關(guān)因素分析，為臨床合理用藥提供參考。

1臨床資料

患者，男性，59歲，主因“發(fā)作性腹脹、胸部不適2天”就診我院。4月3日患者晚飯后約22時間斷出現(xiàn)腹脹、胸部輕微不適，伴左肩部酸脹不適，且惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無頭暈、黑曚，持續(xù)半小時左右自行緩解，間隔一段時間再次出現(xiàn)。上述癥狀反復(fù)發(fā)作。次日就診于社區(qū)診所，予以輸液治療，自覺上述癥狀緩解。4月5日患者晨起床后再次間斷出現(xiàn)胸部輕微不適，伴左肩部酸脹不適、腹脹，持續(xù)時間長短不一，上述癥狀反復(fù)發(fā)作，遂于晚21是就診我院急診科，行心電圖示III、AVF導(dǎo)聯(lián)呈QS型，下壁導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，心梗三項CKMB 42.7ng/ml，MYO 260.0 ng/ml，TNI 12.10 ng/ml。請心內(nèi)科會診后考慮已過急診手術(shù)窗，且胸部不適已緩解，暫無急診PCI術(shù)指征，以“急性心肌梗死”收住。入院診斷：冠心病 急性ST段抬高型心肌梗死（下壁） 心功能I級。收住后，體格檢查 T：36.5℃，BP：120/72mmhg，R：19次/分，腹部彩超正常，實驗室檢查示HDL 0.74mmol/l，TBIL 20.30umol/l，IBIL 14.10umol/l，AST 98u/l高于正常值范圍，其余正常。結(jié)合患者臨床癥狀以及相關(guān)輔助性檢查，給予患者抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊以及控制心率抑制心室重構(gòu)的治療方案。治療藥物有阿司匹林腸溶片0.1g po qd、替格瑞洛90mg po q12h、低分子肝素鈣注射液4000iu 皮下注射 q12h、瑞舒伐他汀鈣10mg po qn、酒石酸美托洛爾6.25mg po bid，艾普拉唑腸溶片5mg po qd治療。

2治療經(jīng)過

4月9日復(fù)查心肌酶+電解質(zhì)提示：AST 167.0u/l，ALT 232u/l，考慮藥物性肝損傷。4月10 日復(fù)查肝腎功能提示：AST 70.0u/l，ALT 177u/l，膽紅素指標(biāo)正常，臨床給與雙環(huán)醇片保肝降酶治療。予出院帶藥繼續(xù)治療，定期復(fù)查肝功能。4月26日門診復(fù)查肝功能 AST 23.3U/L，ALT 21U/L，肝功能恢復(fù)正常。

3討論

患者胸部不適，伴有左肩部酸脹不適，對于冠心病二級預(yù)防方面證實，他汀類藥物具有積極作用，可降低血脂來防治動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，該患者有瑞舒伐他汀用藥指征。瑞舒伐他汀是3-羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可競爭性抑制肝細胞膽固醇的合成和加速低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的降解，具有良好的安全性和耐受性，常見不良反應(yīng)有肌肉痙攣、關(guān)節(jié)酸痛、頭痛和乏力。研究報道，17.5%患者因不良反應(yīng)停止瑞舒伐他汀治療，其中肌痛為最常見原因。近年來研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀鈣致明顯肝損傷較少見，但一旦引起藥物性肝損傷，后果多較嚴重[2，3]。

患者在瑞舒伐他汀鈣（10mg po qn）治療前，查肝功能正常，瑞舒伐他汀鈣強化治療5d后， ALT指標(biāo)出現(xiàn)明顯升高（大于3倍正常上限值）， 該患者既往體質(zhì)良好，無大量飲酒史及肝病史，且根據(jù)入院后的相關(guān)檢查，可以排除乙醇性肝病、膽道梗阻、肝炎病毒及其他病毒感染及肝豆?fàn)詈瞬∫鸬母螕p害，考慮為藥源性肝損傷。結(jié)合患者疾病受益風(fēng)險，未建議停用瑞舒伐他汀鈣片，選擇加用保肝藥物治療后，次日復(fù)查ALT有下降趨勢。出院后建議患者停用護肝藥物1周后，門診再次復(fù)查肝功能是否正常。

本例患者治療用藥相對簡單，阿司匹林雖在肝臟代謝，有肝功能損害的不良反應(yīng)，但這種損害不是急性的，一般發(fā)生在用藥后的幾個月;且與劑量大小相關(guān)，尤其是劑量過大使得血藥濃度達到250ug/ml時易發(fā)生，此次為預(yù)防用藥，給藥量僅為100mg po qd，達不到產(chǎn)生肝損傷的血藥濃度。替格瑞洛為PCY2C19， 其見諸報道的不良反應(yīng)中，肝功能異常歸為非常罕見組（即發(fā)生率為1/10000），其他藥物使用當(dāng)中提到肝損傷都較罕見，且當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)有藥物引起轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生的可能性時，加用雙環(huán)醇保肝降酶治療，患者出院半月后復(fù)查肝功能，血清轉(zhuǎn)氨酶下降至正常，肝功能恢復(fù)正常。低分子肝素鈣是由常規(guī)肝素裂解后產(chǎn)生的多聚體分子片段，皮下注射有更好的生物利用度，其血漿半衰期是普通肝素2-4倍，主要是通過中阻斷凝血因子Xa的活性而產(chǎn)生凝血效應(yīng)，與普通肝素相比，有與血漿蛋白和內(nèi)皮細胞結(jié)合減少、清除呈劑量依賴性并且半衰期更長、每日1-2次皮下注射就可獲得抗凝效果等優(yōu)點，而且使用方便，無需監(jiān)測APTT，較少發(fā)生普通肝素誘導(dǎo)下的血小板減少性紫癜。有較多文獻實驗指出：在治療基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈣、他汀類藥物治療急性冠脈綜合征，對臨床癥狀的改善;控制心絞痛發(fā)作及改善心電圖心肌缺血均有顯著療效，且方法簡單、療效滿意，使用方便、安全[4]。曲美他嗪膠囊屬于抗心絞痛藥物，通過保護細胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，阻止細胞內(nèi)ATP水平的下降，從而保證了離子泵的正常功能和透膜鈉鉀流的正常轉(zhuǎn)運，維持細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。該藥物有良好的阻止彌散性，蛋白結(jié)合率低，主要通過尿液清除，主要以原形清除，不良反應(yīng)較少，罕見有胃腸道不適的現(xiàn)象，故不考慮該藥會引起轉(zhuǎn)氨酶的升高。綜上所述，我們考慮此次藥源性肝損傷為瑞舒伐他汀片所致。

4總結(jié)和體會

綜上所述，考慮瑞舒伐他汀鈣可致轉(zhuǎn)氨酶升高。臨床上給予患者瑞舒伐他汀鈣治療時，根據(jù)病情實施個體化給藥，減少藥物濫用，應(yīng)結(jié)合患者具體情況個體化給藥，密切關(guān)注患者不良反應(yīng)癥狀，為了避免不良反應(yīng)癥狀被疾病掩蓋或忽視，建議服藥期間密切關(guān)注患者是否出現(xiàn)肌肉酸痛、無力或痙攣等不適癥狀，定期監(jiān)測肝功能及肌酸激酶，及時發(fā)現(xiàn)可能存在的問題和盡早對癥治療，尤其是當(dāng)患者肝腎功能不全時，我們更應(yīng)謹慎、合理、安全用藥，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生為患者提供更為貼心的服務(wù)。

參考文獻：

[1]他汀類藥物安全性評價專家共識[J].中華血管病雜志.2014（11）.890-894.

[2]文斌，丁字杉，龐莉莉等.瑞舒伐他汀鈣致急性肝功能損害1例.藥物流行病學(xué)雜志，2013.22：339—340.

[3]鄧華，雷招寶.他汀類藥物引起的肝損害.藥物不良反應(yīng)雜志.2012，14，2：88-92.

[4]陳健.低分子肝素鈣、辛伐他汀治療急性冠脈綜合征.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥.2013，18：14-15.