魏婷 王曉玲 金彥 趙志超 尉耘翠

中圖分類號 R985;R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）22-3155-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.22.26

摘 要 目的：為進一步完善我國微生態(tài)制劑藥品說明書兒童用藥信息提供建議。方法：采用文本分析法，對我國上市的36個批準文號微生態(tài)制劑（共來自于23家企業(yè)的29個品種）的兒童用藥信息進行統(tǒng)計分析。結果：在36個微生態(tài)制劑產(chǎn)品中，有2個產(chǎn)品為兒童專用藥品（占5.56%）;包含顆粒劑2個（占5.56%），散劑9個（占25.00%），片劑9個（占25.00%），膠囊劑16個（占44.44%）;國家基本藥物6個（占16.67%）;國家基本醫(yī)療保險目錄內藥品13個（占36.11%）;非處方藥品22個（占61.11%）。標注了兒童適應證、兒童用法用量、兒童相關不良反應、禁忌和注意事項的藥品說明書分別占19.44%、55.56%、2.77%、5.56%和8.33%，在“兒童用藥”項標注了具體的兒童用藥信息的占25.00%。結論：我國現(xiàn)有微生態(tài)制劑藥品說明書兒童用藥信息缺乏，且存在用法用量不明確、兒童用藥信息標注位置分散、內容缺乏實用性等問題。建議醫(yī)療機構應加強對醫(yī)務人員的合理用藥指導，落實超說明書用藥科學管理流程;相關部門應出臺更多的激勵政策，鼓勵企業(yè)完善兒童用藥依據(jù)，并詳細規(guī)定藥品說明書中兒童用藥信息的標注規(guī)范;此外，還可建立兒童用藥信息數(shù)據(jù)庫，從而為兒科安全、合理用藥提供參考。

關鍵詞 微生態(tài)制劑;藥品說明書;兒童用藥;信息

Investigation and Analysis of Pediatric Medication Information of Microecological Preparations in China

WEI Ting1，WANG Xiaoling2，JIN Yan1，ZHAO Zhichao1，YU Yuncui2（1. Dept. of Clinical Pharmacy， Harbin Childrens Hospital， Harbin 150010， China; 2. Dept. of Pharmacy， Beijing Childrens Hospital Affiliated to the Capital Medical University， Beijing 100045， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To provide suggestions for improving pediatric medication information in drug instructions of microecological preparations in China. METHODS： Using text analysis method， the pediatric medication information in the instructions of 36 approval number of microecological （29 varieties from 23 enterprises） is statistically analyzed. RESULTS： Among the 36 microecological preparations， there were 2 medicines for children （5.56%）. There were 2 granules （5.56%）， 9 dispersants （25.00%）， 9 tablets （25.00%） and 16 capsules （44.44%）; there were 6 national essential medicines （16.67%）; there were 13 products in the list of national essential medical insurance （36.11%）; there were 22 OTC products （61.11%）. The proportion of childrens indications， childrens usage and dosage， child-related adverse reactions， taboos and matters needing attention in the drug instructions for children were 19.44%， 55.56%， 2.77%， 5.56% and 8.33%， respectively. The proportion of specific information about childrens drug use marked in the item of ?“childrens drug use” was 25.00%. CONCLUSIONS： There is a lack of information on pediatric medication in the instructions of microecologial preparations in China， and there are some problems such as unclear wording， scattered labeling position of the medication information for children， and the content is not practical. It is recommended that medical institutions should strengthen the rational use of medical guidance for medical personnel， implement the scientific management process of over-instruction medications; the relevant departments should introduce more incentive policies， encourage enterprises to improve the basis of childrens medications， and make standardized labeling of childrens medication information in drug specifications. In addition， a database of information on childrens medications can be established to provide a reference for rational use of pediatric drugs.

KEYWORDS ? Microecological preparation; Drug instruction; Pediatric medication; Information

微生態(tài)制劑又稱微生態(tài)調節(jié)劑，是根據(jù)微生態(tài)學原理，將對宿主有益的正常微生物或其促進物質制備而成的制劑，具有維持或調整微生態(tài)平衡、防治疾病和增進宿主健康的作用[1]。兒童是消化系統(tǒng)疾病的高發(fā)人群，根據(jù)我國部分省份的調查資料顯示，全人口的腹瀉病發(fā)病率為0.17～0.70次/人年，而5歲以下兒童腹瀉病發(fā)病率為2.5～3.38次/人年[2]。近年來，微生態(tài)制劑在兒科消化系統(tǒng)疾病的治療中有了越來越廣泛的應用[3]。但是由于兒童這一群體的特殊性，基于醫(yī)學倫理等方面的考慮，兒科臨床試驗難以開展，導致部分微生態(tài)制劑藥品說明書中缺乏兒童用藥信息，臨床超說明書用藥現(xiàn)象較為普遍，存在一定的用藥風險[4]。國內雖已有多篇文獻就微生態(tài)制劑在兒童群體中的應用進行了相關報道[5-8]，但是這些文獻的研究對象多為某一種微生態(tài)制劑，存在一定的局限性，且尚未見有關微生態(tài)制劑藥品說明書信息的統(tǒng)計分析報道。為此，本研究以我國目前上市的微生態(tài)制劑作為研究對象，通過對其藥品說明書中的兒童用藥信息進行調查分析，了解兒童用藥信息的標注情況并分析其存在的問題，為進一步規(guī)范微生態(tài)制劑藥品說明書的撰寫和促進微生態(tài)制劑藥品說明書中兒童用藥信息的完善提供建議，從而保障兒童用藥安全。

1 資料與方法

1.1 資料來源

查詢國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品批準文號信息，人工篩選所有微生態(tài)制劑的批準文號，按照批準文號收集目前國內上市的所有微生態(tài)制劑的藥品說明書，參照《國家基本藥物目錄（2018版）》《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）》收集藥品是否為基本藥物、醫(yī)保藥品、非處方（OTC）藥品等信息。

1.2 方法

采用文本分析法，對上述微生態(tài)制劑藥品說明書中“適應證”“用法用量”“兒童用藥”“不良反應”“禁忌”“注意事項”等項目中的信息進行逐條統(tǒng)計、分析和評價，對其中兒童用藥信息的標注情況及存在問題進行分析。

2 結果

2.1 微生態(tài)制劑的基本信息

共收集36種微生態(tài)制劑，包含29個品種（藥品通用名稱相同則歸為一個品種），來自于23家企業(yè)，詳見表1。

由表1可見，36種微生態(tài)制劑中，含有單一菌種成分的有23個產(chǎn)品，分別為芽孢桿菌類8個產(chǎn)品，酪酸梭菌類7個產(chǎn)品，雙歧桿菌類、乳桿菌類和布拉氏酵母菌各2個產(chǎn)品，枯草桿菌、活腸鏈球菌各1個產(chǎn)品;含有2種菌種成分的有4個產(chǎn)品，分別為同時含有枯草桿菌、屎腸球菌的2個產(chǎn)品和同時含有酪酸梭狀芽孢桿菌、嬰兒型雙歧桿菌的2個產(chǎn)品;含有3種菌種成分的有8個產(chǎn)品，分別為同時含有長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌的4個產(chǎn)品，同時含有腸球菌、酪酸梭菌和糖化菌的2個產(chǎn)品，同時含有長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌的1個產(chǎn)品以及同時含有乳酸乳桿菌、嗜酸乳桿菌和乳酸鏈球菌的1個產(chǎn)品;含有4種菌種成分的僅有雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，成分為嬰兒型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌和蠟樣芽孢桿菌。

36種微生態(tài)制劑中，有2種為兒童專用藥品（占比5.56%），分別為酪酸梭菌活菌散（商品名：寶樂安）和枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（商品名：媽咪愛）;6種為國家基本藥物（占比16.67%）;13種為國家基本醫(yī)療保險目錄內藥品（占比36.11%）;22種為OTC藥品（占比61.11%）;劑型方面，顆粒劑有2種（占比5.56%），散劑有9種（占比25.00%），片劑有9種（占比25.00%），膠囊劑有16種（占比44.44%）。

2.2 兒童適應證的標注情況及存在問題

本研究中有兒童適應證指兒童專用藥品或說明書中標注了帶有“新生兒” “嬰幼兒” “小兒” “兒童”等字樣的針對兒科人群的適應證，如“嬰幼兒腹瀉”等。在36份藥品說明書中，僅有7份藥品說明書標注了兒童適應證，占19.44%;其中的4份藥品說明書標注的兒童適應證未明確說明年齡，或只是用“兒童”進行指代。7個標注兒童適應證的品種所含菌種分別為蠟樣芽孢桿菌、酪酸梭菌、布拉氏酵母菌、枯草桿菌和屎腸球菌，詳見表1。

2.3 兒童用法用量的標注情況及存在問題

由表1可見，在36份藥品說明書中，有20份藥品說明書標注了兒童用法用量，占55.56%。其中，有7份藥品說明書同時標注了兒童適應證和兒童用法用量。但是兒童用法用量標注位置并不統(tǒng)一，15份標注在“用法用量”項（占75.00%，15/20），5份標注在“兒童用藥”項（占25.00%，1/20），不利于公眾快速獲得兒童用法用量信息。

在標注了兒童用法用量的20份藥品說明書中，標注如“兒童酌減”或“遵醫(yī)囑”等的占15.00%（3/20），存在具體用法用量不明確的問題;標注兒童最大劑量、兒童用藥療程和兒童劑量調整依據(jù)（兒童劑量調整依據(jù)均按年齡）的藥品說明書分別為5.00%（1/20）、45.00%（9/20）。另外，因兒童用藥特點，有14份藥品說明書在“用法用量”項下標注可用奶液溶解后服用，占比為70.00%（14/20）。

2.4 “兒童用藥”項標注情況及存在問題

根據(jù)36份微生態(tài)制劑藥品說明書中“兒童用藥”項的標注情況和具體內容，將其分為以下3類：（1）標注了具體的兒童用藥信息，包括兒童可否應用該藥品及用藥注意事項、兒童用法用量或“同兒童用法用量”等類似信息。（2）標注了“未進行該項試驗且無可靠參考文獻”“尚不明確”“在醫(yī)師指導下服用”等類似信息。（3）無“兒童用藥”項。

我國食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《化學藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細則》和《化學藥品非處方藥說明書規(guī)范細則》對“兒童用藥”項的規(guī)定存在差異，前者要求藥品說明書中標注“兒童用藥”項，而后者并未要求，因此本研究分別對處方藥和非處方藥說明書中的“兒童用藥”項進行了統(tǒng)計，結果見表2。

2.5 兒童用藥不良反應、禁忌和注意事項的標注情況及存在問題

在36份微生態(tài)制劑藥品說明書中，“不良反應”項下有11份藥品說明書標注了皮疹、胃腸道反應等輕中度常見不良反應，占比為30.56%（11/36）;僅有1份兒童專用藥品說明書（枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒）標注了兒童群體罕見的腹瀉次數(shù)增加的不良反應，占比為2.77%（1/36）。其余藥品說明書中均缺乏對于兒童用藥安全方面的警示信息。

“禁忌”項下標注為“尚不明確”“未進行該項試驗且無可靠參考文獻”“對本品過敏者禁用”“對微生態(tài)制劑有過敏史者禁用”等信息的說明書占比為94.44%（34/36）;標注具體禁忌人群信息的說明書占比僅為5.56%（2/36），其中，酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌散說明書在“禁忌”項下標注對牛乳過敏者禁用，而布拉氏酵母菌散說明書中標注了對中央靜脈導管輸液患者、果糖不耐受等患者禁用。其他大部分微生態(tài)制劑“禁忌”項下的內容流于形式，缺乏實用性的指導意義。

“注意事項”中標注兒童注意事項內容多為“放置在兒童不能接觸到的地方”“兒童應在成人監(jiān)護下使用” “兒童應在醫(yī)師指導下使用”等信息。其中，3份藥品說明書（商品名分別為媽咪愛、美常安和小培菲康）除以上兒童注意事項外，還標注了“不滿 3 歲的嬰幼兒不宜直接服用”或分年齡段的用藥指導，占8.33%（3/36）;另外，有2份藥品說明書（酪酸梭菌活菌膠囊和雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊）的“注意事項”下提及可將膠囊內容物用奶液溶解送服;15份藥品說明書提及應與抗生素間隔使用，占41.67%（15/36）;17份藥品說明書提及對送服水溫的要求，占47.22%（17/36）?？梢?，近半數(shù)的微生態(tài)制劑說明書考慮到藥品特點，對水溫及與抗生素間隔服用給予了指導，但是針對兒童群體實用性的用藥注意事項標注率很低，多數(shù)內容缺乏明確的用藥指導信息。

3 討論

3.1 我國微生態(tài)制劑藥品說明書中兒童用藥信息的標注情況

在36份微生態(tài)制劑藥品說明書中，僅有不到六成標注了兒童用法用量信息，標注兒童適應證的占比不到1/5，“兒童用藥”項標注具體兒童用藥信息的僅占1/4，而在“不良反應”“禁忌”“注意事項”項下標注具體兒童用藥信息的占比均低于10%。從微生態(tài)制劑菌種成分方面分析，除2種兒童專用藥品外，含布拉氏酵母菌和蠟樣芽孢桿菌的產(chǎn)品的兒童用藥信息較全面，其同時標注了兒童適應證和用法用量信息;從劑型方面分析可看出，適于兒童服用的散劑和顆粒劑藥品說明書中兒童用藥信息較為全面，而大部分膠囊劑和片劑藥品說明書中缺乏兒童用藥信息。

對于微生態(tài)制劑兒童用藥信息標注不足，筆者分析主要有以下幾點原因：（1）醫(yī)務人員及社會公眾對微生態(tài)制劑認識不足。部分兒科臨床醫(yī)務人員認為微生態(tài)制劑安全性較高，經(jīng)驗性地使用不會對患兒造成不良影響，因此缺乏對兒童用藥安全的關注，導致一些無兒童用藥信息的微生態(tài)制劑仍然在兒科臨床廣泛應用。（2）目前我國藥品上市前和上市后的兒科臨床研究與評價嚴重缺乏[9]。我國于2003年開放了兒科臨床試驗的審批，但是由于兒童群體的特殊性，基于醫(yī)學倫理等方面的考慮，導致兒童受試者招募困難，兒科臨床試驗難以開展[4，10]，致使藥品說明書中兒童用藥信息不足。（3）缺乏政府部門的鼓勵性或強制性政策措施。我國《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應主動跟蹤藥品上市后的安全性與有效性;需要對藥品說明書進行修改的，應當及時提出申請。但是，由于缺乏相應的鼓勵性或強制性政策，生產(chǎn)企業(yè)對藥品上市后的兒童用藥研究與再評價重視程度不夠，申請修改說明書的積極性不高，導致許多上市多年的藥品的說明書仍然缺乏兒童用藥信息。（4）規(guī)范的超說明書用藥管理模式未得到全面落實。兒科臨床超說明書用藥情況較為普遍，很多醫(yī)療機構并未實際執(zhí)行規(guī)范的超說明書用藥流程，例如循證依據(jù)備案、藥事管理與藥物治療學委員會討論通過、知情同意書簽署等，使得超說明書用藥行為缺少相關管理制度和流程的制約，導致部分醫(yī)師隨意或經(jīng)驗性地超說明書用藥。

3.2 我國微生態(tài)制劑藥品說明書中兒童用藥信息標注存在的問題

3.2.1 兒童用法用量不明確 36個微生態(tài)制劑中，有20個產(chǎn)品在其藥品說明書標注了兒童用法用量，但其中有3份藥品說明書標注的兒童用法用量不明確，如“兒童酌減”或“遵醫(yī)囑”等，缺乏指導意義，無法給予患兒具體的用藥指導。

3.2.2 兒童用藥信息標注位置不統(tǒng)一 如兒童用法用量，有些標注在“用法用量”項，有些標注在“兒童用藥”項，兒童用藥“不良反應”“禁忌”“注意事項”也存在類似的問題。這些兒童用藥信息分散在藥品說明書的不同項下，很可能造成使用者漏讀或誤讀相關信息，從而影響安全、合理用藥。

3.2.3 “兒童用藥”項缺失或內容缺乏實用性 本研究結果顯示，超過一半的微生態(tài)制劑藥品說明書中無“兒童用藥”項;而在有“兒童用藥”項的說明書中，很多內容為“未進行該項試驗且無可靠參考文獻”“尚不明確”“在醫(yī)生指導下服用”等信息，而有具體兒童用藥信息的僅占1/4。流于形式的信息反映出藥品生產(chǎn)企業(yè)缺乏進行兒童用藥相關研究的動力以及對說明書進行補充完善的主動性，也反映出我國有關規(guī)定的不完善性。《化學藥品非處方藥說明書規(guī)范細則》未要求單獨列出“兒童用藥”項，而是要求在“注意事項”項下列出兒童等特殊人群用藥的有關內容，如必須注明“請將本品放在兒童不能接觸的地方”，對于可用于兒童的藥品必須注明“兒童必須在成人監(jiān)護下使用”，這使得企業(yè)在補充藥品說明書兒童用藥信息方面缺乏政策上的約束力。

3.2.4 缺乏兒童用藥不良反應信息，“禁忌”和“注意事項”中兒童用藥信息流于形式 只有約三成的微生態(tài)制劑說明書中有藥品不良反應信息，而僅有1份藥品說明書標注了兒童群體不良反應。由此可見，針對微生態(tài)制劑的藥品不良反應信息十分匱乏，這對兒科臨床和社會公眾用藥安全十分不利。建議相關部門應進一步加強微生態(tài)制劑的不良反應監(jiān)測和上報工作。另外，只有2份藥品說明書在“禁忌”項標注了具體的禁用人群，3份說明書在“注意事項”中標注了針對兒童的具體用藥指導，可見多數(shù)微生態(tài)制劑的“禁忌”和“注意事項”內容流于形式，并不能為患兒提供實用性的信息。

3.2.5 部分說明書缺少對兒童用藥的全面指導 兒童用藥更關注口感和依從性，對于新生兒和嬰幼兒，藥品能否用奶液溶解服用很大程度上影響了用藥的依從性。而在36份微生態(tài)制劑藥品說明書中，標注是否可用奶液溶解或送服的占比不到一半，且標注位置不統(tǒng)一（14份在“用法用量”項下，2份在“注意事項”項下）。

對于兒童用藥信息標注存在的問題，筆者分析主要有以下幾點原因：①我國對藥品說明書中兒童用藥信息的管理規(guī)定尚不完善，無相關指南，且缺乏強制性措施。②缺乏權威的藥品說明書指導意見或文件對生產(chǎn)企業(yè)撰寫“兒童用藥信息”進行指導和規(guī)范。③缺乏實時更新的官方、權威的電子版藥品說明書網(wǎng)絡共享平臺及兒童用藥信息數(shù)據(jù)庫。

3.3 建議

針對上述微生態(tài)制劑藥品說明書兒童用藥信息標注中存在的問題，筆者建議：（1）醫(yī)療機構和相關部門應加強對醫(yī)務人員的合理用藥指導，以及對大眾的藥學科普宣教，使醫(yī)務人員和社會公眾認識到微生態(tài)制劑并非保健品或營養(yǎng)藥品，應根據(jù)對應的適應證按藥品說明書用法用量合理用藥，而兒童超說明書用藥則會增加用藥風險。（2）各醫(yī)療機構應全面落實超說明書用藥科學管理模式，尤其針對兒童群體的超說明書用藥，更應嚴格執(zhí)行專家委員會通過、循證備案、知情同意等流程。（3）建議國家出臺更多的激勵政策，加大財政補貼，鼓勵生產(chǎn)企業(yè)積極開展兒童用藥試驗，完善兒童用藥依據(jù)。（4）建議藥品監(jiān)管部門對藥品說明書中兒童用藥信息的標注作出詳細規(guī)定，要求生產(chǎn)企業(yè)在藥品說明書相應位置標注實用性強的具體兒童用藥信息，例如具體的兒童適應證、用法用量、使用注意事項、兒童群體不良反應等，而非流于形式的內容?？煽紤]在全國遴選具有綜合優(yōu)勢的兒童醫(yī)院協(xié)助相關部門制訂藥品說明書中兒童用藥信息的標注規(guī)范，推動企業(yè)正確撰寫說明書中的兒童用藥信息。（5）建立權威的兒童用藥信息數(shù)據(jù)庫，并實時更新補充，為藥品說明書增加兒童用藥信息、兒科臨床合理用藥、社會公眾正確使用兒童藥品提供參考。

4 結語

目前國內上市的微生態(tài)制劑產(chǎn)品中，適宜兒童使用的藥品劑型相對較少，藥品說明書中兒童用藥信息標注亦嚴重缺乏。除應對藥品說明書進行修訂和規(guī)范之外，還應加大對兒童制劑的研發(fā)，以滿足患兒的用藥需求。

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（收稿日期：2019-05-31 修回日期：2019-10-16）

（編輯：孫 冰）