云圖婭 蘇秀蘭

[摘要] 活性氧可通過(guò)攻擊損傷脫氧核糖核酸或核糖核酸造成細(xì)胞突變，誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。Keap1-Nrf2/ARE是機(jī)體重要的氧化應(yīng)激通路，Nrf2作為該系統(tǒng)的主效應(yīng)因子，通過(guò)激活調(diào)控機(jī)體內(nèi)多種Ⅱ相解毒酶的表達(dá)預(yù)防正常細(xì)胞惡變，發(fā)揮抗癌作用。有細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明Nrf2可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，同時(shí)也能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受性。研究Keap1-Nrf2/ARE通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)于腫瘤的預(yù)防、發(fā)展和靶向治療至關(guān)重要。

[關(guān)鍵詞] 氧化應(yīng)激;Keap1-Nrf2/ARE通路;腫瘤;耐藥

[中圖分類號(hào)] R73 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2019）10（a）-0056-04

Research progress of Keap1-Nrf2/ARE antioxidant pathway in tumors

YUN Tuya ? SU Xiulan

Clinical Medicine Research Center， Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot ? 010030， China

[Abstract] Reactive oxygen species can cause cell mutation and induce cell carcinogenesis by attacking deoxyribonucleic acid or ribonucleic acid. Keap1-Nrf2/ARE is an important oxidative stress pathway in the body. As the main effector of this system， Nrf2 can prevent malignant transformation of normal cells and play an anti-cancer role by activating and regulating the expression of various phase Ⅱ detoxifying enzymes in the body. Cellular and animal experiments have shown that Nrf2 can promote the development of tumors and increase the tolerance of cancer cells to chemotherapeutic drugs. Research on signal transduction of Keap1-Nrf2/ARE pathway is essential for cancer prevention， development and targeted therapy.

[Key words] Oxidative stress; Keap1-Nrf2/ARE pathway; Tumor; Drug resistance

在日常生活中經(jīng)常會(huì)遭受各種化學(xué)和物理污染，包括環(huán)境污染物、食品添加劑、天然植物生物堿、紫外線和電離輻射等。此外，在生理代謝和病理過(guò)程中還存在許多內(nèi)在毒物，包括活性氧（ROS）和促炎細(xì)胞因子。ROS擔(dān)當(dāng)著控制細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)重要信使的角色，但超負(fù)荷的氧化應(yīng)激會(huì)損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)，其導(dǎo)致的慢性炎癥，后期還可能致癌[1]。Keap1-Nrf2/ARE系統(tǒng)是脊椎動(dòng)物在進(jìn)化過(guò)程中獲得的最關(guān)鍵的細(xì)胞保護(hù)機(jī)制之一，是一種綜合的氧化還原敏感信號(hào)系統(tǒng)，可調(diào)節(jié)基因的1%～10%[2]。Nrf2是體內(nèi)多種Ⅱ相解毒酶的主要轉(zhuǎn)錄激活因子，細(xì)胞損傷時(shí)Nrf2將上調(diào)并激活下游Ⅱ相解毒酶，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的耐受能力，因此，靶向Keap1-Nrf2/ARE信號(hào)通路被認(rèn)為是預(yù)防和治療由氧化應(yīng)激和炎癥引起的疾病的合理方法[3]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2在腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)Nrf2信號(hào)通路增強(qiáng)自身的抗氧化應(yīng)激能力，從而增加對(duì)放療和化療的耐受性。本文簡(jiǎn)要介紹了Keap1-Nrf2/ARE信號(hào)通路及其在腫瘤發(fā)病及耐藥方面的新進(jìn)展。

1 Keap1-Nrf2-ARE抗氧化通路概述

1.1 Keap1

Keap1是由624個(gè)氨基酸殘基組成的二聚體蛋白質(zhì)，主要位于細(xì)胞質(zhì)中。同時(shí)，它也在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間穿梭。Keap1的氨基酸序列在小鼠，大鼠和人類中是高度保守的。Kelch結(jié)構(gòu)域具有6個(gè)重復(fù)序列（KR1-KR6）和多個(gè)蛋白質(zhì)接觸位點(diǎn)，其介導(dǎo)Keap1與Nrf2在細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白或肌球蛋白的結(jié)合。人類Keap1共含有27個(gè)半胱氨酸殘基，其中7個(gè)（即Cys151、Cys257、Cys273、Cys288、Cys297、Cys434、Cys613）對(duì)ROS和親電子試劑具有高度反應(yīng)性，并被認(rèn)為參與氧化還原反應(yīng)[4]。Keap1的特定半胱氨酸殘基修飾是氧化應(yīng)激條件下細(xì)胞中蛋白質(zhì)構(gòu)象變化的原因，Keap1可與Nrf2結(jié)合阻止其進(jìn)入細(xì)胞核。因此，Keap1也被稱為Nrf2的抑制劑[5]。

1.2 Nrf2

人類的Nrf2具有605個(gè)氨基酸殘基，形成了6個(gè)保守結(jié)構(gòu)域（Neh1～Neh6）。Neh1具有bZip基序，其負(fù)責(zé)與小Maf（肌肉腱膜纖維肉瘤）蛋白的異二聚化[6]。N末端的Neh2結(jié)構(gòu)域含有與Keap1 Kelch結(jié)構(gòu)域結(jié)合的DLG和ETGE基序，其負(fù)性調(diào)節(jié)Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性。C末端的Neh3、Neh4和Neh5通過(guò)與組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合介導(dǎo)Nrf2反式激活活性。Nrf2的Neh6結(jié)構(gòu)域在Keap1非依賴性降解途徑中起關(guān)鍵作用。Nrf2轉(zhuǎn)錄因子普遍表達(dá)并存在于各種器官和組織中，包括腎、肺、心臟、肝臟和腦等，是一種有效的轉(zhuǎn)錄激活因子，可防御細(xì)胞毒性和氧化損傷及識(shí)別ARE的特定DNA序列[7]。在生理狀態(tài)下，Nrf2與細(xì)胞質(zhì)中的Keap1結(jié)合，導(dǎo)致蛋白酶體降解。在應(yīng)激暴露時(shí)，出現(xiàn)Keap1半胱氨酸修飾的特定模式。Keap1釋放Nrf2，其轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核后與小Maf蛋白形成異二聚體復(fù)合物。該復(fù)合物識(shí)別位于細(xì)胞保護(hù)基因中的抗氧化反應(yīng)元件的增強(qiáng)子序列，激活它的轉(zhuǎn)錄。

1.3 ARE

ARE也稱為親電子反應(yīng)元件，是存在于編碼解毒酶和細(xì)胞保護(hù)蛋白的基因上游調(diào)節(jié)區(qū)中的含有特定DNA序列的順式調(diào)節(jié)元件。生理狀態(tài)下的機(jī)體處于氧化應(yīng)激時(shí)，Nrf2活化易位至細(xì)胞核后與Maf蛋白形成異二聚體，激活A(yù)RE調(diào)控的Ⅱ期解毒酶和結(jié)構(gòu)蛋白，它們對(duì)新陳代謝、異生素的解毒、氧化還原穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞存活至關(guān)重要[8]。

2 Keap1-Nrf2/ARE抗氧化通路與腫瘤發(fā)病及治療的關(guān)系

2.1 與腫瘤預(yù)防的關(guān)系

化學(xué)致癌物自細(xì)胞和機(jī)體中先經(jīng)Ⅰ相代謝酶向疏水的化學(xué)致癌物中引入羥基，后經(jīng)肝臟Ⅱ相代謝酶作用下，將羥基上再糖基化以提高化合物的水溶性，促進(jìn)其排出。其中Ⅱ相代謝酶的誘導(dǎo)不會(huì)增加致癌風(fēng)險(xiǎn)，故可通過(guò)誘導(dǎo)Ⅱ相代謝酶的活性進(jìn)行化學(xué)防癌。Nrf2可通過(guò)與ARE相互作用，調(diào)節(jié)抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶的表達(dá)。用具有抗氧化活性的白藜蘆醇處理人肺腺癌細(xì)胞后利用熒光素酶發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核內(nèi)Nrf2水平大幅升高，若敲除Nrf2基因后再加入白藜蘆醇，癌細(xì)胞內(nèi)氧化還原酶的量未提高，說(shuō)明白藜蘆醇可能通過(guò)Nrf2途徑增加抗氧化酶的表達(dá)[9]。肝臟是人體代謝的首站，在代謝和解毒各種外源性物質(zhì)的過(guò)程中易受到中間代謝產(chǎn)物的氧化損傷。長(zhǎng)期暴露于二乙基亞硝胺的大鼠，可通過(guò)上調(diào)Nrf2及其靶基因的表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤的作用，Nrf2缺失小鼠在接觸對(duì)乙酰氨基酚后出現(xiàn)了急性肝毒性[10]。接觸柴油機(jī)廢氣會(huì)增加Nrf2缺失小鼠中DNA加合物的形成[11]。Nrf2可防止化學(xué)致癌物誘導(dǎo)胃和皮膚，腸道和膀胱中腫瘤的形成，這是由于Nrf2具有降低化學(xué)誘導(dǎo)的致癌細(xì)胞中ROS損傷DNA的能力[12]。將化學(xué)致癌物喹啉長(zhǎng)期用于Nrf2敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)其肝腫瘤的多樣性和發(fā)生率明顯高于野生型小鼠[13]。已經(jīng)證明石榴具有抗氧化特性，長(zhǎng)期服用能預(yù)防肝癌的發(fā)生[14]。木犀草素可以通過(guò)激活Nrf2/ARE信號(hào)通路對(duì)結(jié)直腸癌起到化學(xué)預(yù)防作用[15]。因此，Nrf2在腫瘤化學(xué)預(yù)防方面被視為一個(gè)潛在的分子靶點(diǎn)。通過(guò)研發(fā)Nrf2的相關(guān)抑制劑或激動(dòng)劑對(duì)腫瘤預(yù)防有重要作用。

2.2 與腫瘤發(fā)展的關(guān)系

癌癥預(yù)計(jì)將居于21世紀(jì)人類死因的首位[16]。Keap1-Nrf2/ARE通路與前列腺癌、肝癌、乳腺癌及肺癌等多種癌癥密切相關(guān)[17]。肺癌細(xì)胞系或肺癌組織通過(guò)Keap1體細(xì)胞突變或基因雜合性丟失，喪失對(duì)Nrf2的負(fù)性調(diào)控作用進(jìn)而上調(diào)Nrf2蛋白水平及其下游基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）組織中Nrf2蛋白、Keapl蛋白表達(dá)升高，且與腫瘤組織的分化程度相關(guān)，這對(duì)臨床判斷NSCLC患者腫瘤的侵襲生長(zhǎng)能力有一定的意義[18]。此外，在胃癌（11.1%）、肝癌（2%～8%）、結(jié)腸直腸癌（7.8%）、前列腺癌（1.3%）、膽囊癌（30.7%）、卵巢癌（37%）、膠質(zhì)瘤（1.7%）、頭頸部腫瘤（42%）和腎透明細(xì)胞癌（4.7%）中均發(fā)現(xiàn)了Keap1點(diǎn)突變[19]。宋洋等[20]發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中的Nrf2明顯高于正常組織，且其陽(yáng)性率與侵犯程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期密切相關(guān)。在信號(hào)通路期間激活的Nrf2可以直接調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白如Bcl-2家族和Caspases3/7，從而發(fā)揮抗凋亡作用[21]。研究已證明，實(shí)體腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移均伴隨新生血管的形成。誘導(dǎo)新生血管生成的主要因子為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），Keap1/Nrf2信號(hào)通路在胃癌新生血管形成方面起到重要作用，Nrf2可促進(jìn)VEGF的分泌[22]。

2.3 與腫瘤耐藥的關(guān)系

化療作為癌癥的主要治療方法之一，其療效深受耐藥的制約。在耐藥形成的過(guò)程中，ABCG2可將化療藥物從腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，使化療藥物的療效降低。王昕海等[23]檢測(cè)到人胃癌組織中Keap1突變組中Nrf2和ABCG2的表達(dá)顯著升高，由此證明Nrf2的激活可增加ABCG2表達(dá)而發(fā)揮耐藥作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，輻射暴露中Nrf2缺失的小鼠較野生型小鼠相比壽命縮短，顯示出Nrf2可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞，加強(qiáng)其對(duì)放療的抵抗[24]。使用化療過(guò)程中的主要產(chǎn)物，即過(guò)氧化氫處理腫瘤細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)其中的Nrf2會(huì)加速蛋白酶的產(chǎn)生，而當(dāng)使用了Nrf2抑制劑時(shí)，腫瘤細(xì)胞生成蛋白酶及處理過(guò)氧化氫的能力會(huì)減弱，表明Nrf2可通過(guò)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受性而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[25]。Keap1過(guò)表達(dá)可影響人肺鱗癌H520細(xì)胞中Nrf2及其下游靶基因表達(dá)，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，提升對(duì)卡鉑和吉西他濱的敏感性[26]。因此在針對(duì)Nrf2/ARE通路活化的癌癥治療策略中，發(fā)現(xiàn)新的Nrf2抑制劑是非常合理的。鴉膽子苦醇（BRU）系苦木科植物鴉膽子果實(shí)中提取的一種苦木內(nèi)酯類化合物，可有效抑制肺癌細(xì)胞的Nrf2通路，達(dá)到抗腫瘤的作用[27]。研究證明，BRU可以消除吉西他濱誘導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞中Nrf2的活化，可增強(qiáng)吉西他濱誘導(dǎo)的人胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制和凋亡，可增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)的直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制和凋亡[28]。Nrf2抑制劑可通過(guò)下調(diào)解毒酶和藥物排泄轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增加腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性[29]。此外，Keap1突變還具有激活Nrf2其他生物學(xué)功能的作用，有研究表明，Keap1突變可直接上調(diào)PPARγ而介導(dǎo)NSCLC的化療耐藥[30]。

3 小結(jié)與展望

過(guò)量的ROS導(dǎo)致氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激參與機(jī)體的各種病理（尤其是癌癥）生理過(guò)程。Keap1-Nrf2途徑在保護(hù)細(xì)胞免受氧化和異生生物應(yīng)激中起重要作用。Nrf2轉(zhuǎn)錄因子與Ⅱ相減毒酶基因的調(diào)節(jié)有關(guān)，可調(diào)控相關(guān)酶的表達(dá)保護(hù)正常細(xì)胞，預(yù)防腫瘤發(fā)生。同時(shí)Keap1-Nrf2系統(tǒng)也是一把雙刃劍，在腫瘤細(xì)胞中，Nrf2活性過(guò)度升高有助于癌細(xì)胞的存活和增殖。相關(guān)研究表明Nrf2與腫瘤化療耐藥密切相關(guān)，發(fā)現(xiàn)Nrf2的雙重作用使科學(xué)家能夠了解癌癥中Nrf2的信號(hào)傳導(dǎo)以及針對(duì)Nrf2抑制劑的開(kāi)發(fā)，進(jìn)而預(yù)防和治療癌癥。通過(guò)開(kāi)發(fā)Nrf2抑制劑，發(fā)揮其對(duì)化療藥物減毒增敏的作用，提高臨床腫瘤放化療效果?；谶@樣一種探索，近幾年的生物制劑熱度持續(xù)上升。生物制劑被定義為靶向特定癌細(xì)胞生長(zhǎng)因子，受體和分子途徑的藥物，與常規(guī)藥物比較，生物制劑具有較少的副作用，并且可以靶向特殊受損細(xì)胞。目前市場(chǎng)上對(duì)于天然抗氧化肽的開(kāi)發(fā)已經(jīng)遍及食品及藥品等眾多行業(yè)，來(lái)源遍及水生、陸生生物等多個(gè)體系[31]。逐漸加深對(duì)抗氧化肽的研究，研究其通過(guò)調(diào)控Keap1-Nrf2/ARE通路及與腫瘤預(yù)防和治療相關(guān)的因子，安全而高效地造福于人類的健康事業(yè)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?Glippa O，Jonna E？魻，Kanerva M，et al. Oxidative stress and antioxidant defense responses in Acartia copepods in relation to environmental factors [J]. PLoS One，2018，13（4）：1-15.

[2] ?Kang KA，Piao MJ，Ryu YS，et al. Interaction of DNA demethylase and histone methyltransferase upregulates Nrf2 in 5-fluorouracil-resistant colon cancer cells [J]. Oncotarget，2016，7（26）：40594-40620.

[3] ?Goldstein LD，Lee J，Gnad F，et al. Recurrent loss of NFE2L2 exon 2 is a mechanism for Nrf2 pathway activation in human cancers [J]. Cell Rep，2016，16（10）：2605-2617.

[4] ?Li C，Cheng L，Wu H，et al. Activation of the KEAP1 NRF2 ARE signaling pathway reduces oxidative stress in Hep2 cells [J]. Mol Med Rep，2018，18（3）：2541-2550.

[5] ?Micaela A，Mafalda S，Cristina RA，et al. Prognosis of hormone-dependent breast cancer seems to be influenced by KEAP1，NRF2 and GSTM1 genetic polymorphisms [J]. Mol Biol Rep，2019，46（3）：3213-3224.

[6] ?Sparaneo A，F(xiàn)abrizio FP，Muscarella LA，et al. Nrf2 and notch signaling in lung cancer：near the crossroad [J]. Oxid Med Cell Longev，2016，10（6）：1-17.

[7] ?Wang T，Long F，Zhang X，et al. Chemopreventive effects of atractylenolide Ⅱ on mammary tumorigenesis via activating Nrf2-ARE pathway [J]. Oncotarget，2017，8（44）：77500-77514.

[8] ?Silva MDF，Pruccoli L，Morroni F，et al. The Keap1/Nrf2-ARE pathway as a pharmacological target for chalcones [J]. Molecules，2018，23（7）：1803-1824.

[9] ?蔣龍超，唐世孝.Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路及其與胃癌化學(xué)預(yù)防的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志，2014，22（20）：2845-2850.

[10] ?Ma X，Luo Q，Zhu H，et al. Aldehyde dehydrogenase 2 activation ameliorates CCl4-induced chronic liver fibrosis in mice by up-regulating Nrf2/HO-1 antioxidant pathway [J]. J Cell Mol Med，2018，22（8）：3965-3978.

[11] ?Taguchi K，Takaku M，Egner PA，et al. Generation of a new model rat：Nrf2 knockout rats are sensitive to aflatoxin B1 toxicity [J]. Toxicol Sci，2016，152（1）：40-52.

[12] ?Yang WY，Sun ZJ，Yang B，et al. Nrf2-Knockout Protects from Intestinal Injuries in C57BL/6J Mice Following Abdominal Irradiation with γ Rays [J]. Int J Mol Sci，2017， 18（8）：1656-1670.

[13] ?Sharma RS，Harrison DJ，Kisielewski D，et al. Experimental nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis are ameliorated by pharmacologic activation of Nrf2 （NF-E2 p45-related factor 2） [J]. Cell Mol Gastroenterol Hepatol，2017，5（3）：367-398.

[14] ?李佳.石榴皮多酚對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2的抗腫瘤活性及其分子機(jī)制研究[D].西安：陜西師范大學(xué)，2015.

[15] ?嚴(yán)展鵬.基于Nrf2/ARE信號(hào)通路探討木犀草素對(duì)結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防作用及機(jī)理研究[D].南京：南京師范大學(xué)，2014.

[16] ?王寧，劉碩，楊雷，等.2018全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告解讀[J].腫瘤綜合治療電子雜志，2019，5（1）：87-97.

[17] ?劉金華，賴玉珍，張偉.Keap1-Nrf2/ARE通路在肺癌中的研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué)，2018，39（4）：633-636.

[18] ?朱學(xué)應(yīng)，馬冬春，王保明，等.非小細(xì)胞肺癌中Keap1-Nrf2信號(hào)通路蛋白的表達(dá)及與臨床病理相關(guān)性分析[J].中華疾病控制雜志，2018，22（9）：938-942.

[19] ?Fabrizio FP，Sparaneo A，Trombetta D，et al. Epigenetic versus genetic deregulation of the KEAP1/NRF2 axis in solid tumors：focus on methylation and noncoding RNAs [J]. Oxid Med Cell Longev，2018，11（3）：1-21.

[20] ?宋洋，胡燕萍，王銳.胃癌組織中NrF-2和Ho-1的表達(dá)及臨床意義[J].中國(guó)生化藥物雜志，2016，36（9）：146-148.

[21] ?Kawasaki Y，Ishigami S，Arigami T，et al. Clinicopathological significance of nuclear factor （erythroid-2）-related factor 2 （Nrf2） expression in gastric cancer [J]. BMC Cancer，2015，15（1）：5-12.

[22] ?Li L，Pan H，Wang H，et al. Interplay between VEGF and Nrf2 regulates angiogenesis due to intracranial venous hypertension [J]. Sci Rep，2016，6（1）：1-11.

[23] ?王昕海，巴桑，晉美，等.KEAP1基因突變調(diào)控Nrf2-ABCG2信號(hào)介導(dǎo)胃癌耐藥的研究[J].外科理論與實(shí)踐，2016（3）：233-237.

[24] ?Abed DA，Goldstein M，Albanyan H，et al. Discovery of direct inhibitors of Keap1-Nrf2 protein-protein interaction as potential therapeutic and preventive agents [J]. Acta Pharm Sin B，2015，5（4）：285-299.

[25] ?Namani A，Matiur MR，Chen M，et al. Gene-expression signature regulated by the KEAP1-NRF2-CUL3 axis is associated with a poor prognosis in head and neck squamous cell cancer [J]. BMC Cancer，2018，18（1）：46-57.

[26] ?吳媛媛.Keap1/Nrf2信號(hào)通路對(duì)人肺鱗癌細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和耐藥的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2017，37（9）：2123-2125.

[27] ?劉思園，蔡萌，李春建，等.鴉膽子苦醇抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖與Nrf2通路相關(guān)性研究[J].中華腫瘤防治雜志，2018，25（4）：243-257.

[28] ?Tao J，Zhao YQ，Chi CF，et al. Bioactive peptides from cartilage protein hydrolysate of spotless smoothhound and their antioxidant activity in vitro [J]. Mar Drugs，2018，16（4）：100-117.

[29] ?Sova M，Saso L. Design and development of Nrf2 modulators for cancer chemoprevention and therapy：a review [J]. Drug Des Devel Ther，2018（12）：3181-3197.

[30] ?Lu Y，Sun Y，Zhu J，et al. Oridonin exerts anticancer effect on osteosarcoma by activating PPAR-γ and inhibiting Nrf2 pathway [J]. Cell Death Dis，2018，9（1）：15-30.

[31] ?Kapur A，Beres T，Rathi K，et al. Oxidative stress via inhibition of the mitochondrial electron transport and Nrf-2-mediated anti-oxidative response regulate the cytotoxic activity of plumbagin [J]. Sci Rep，2018，8（1）：1073-1088.

（收稿日期：2019-05-28 ?本文編輯：李亞聰）