于寧霞，李宣霖，余學(xué)慶，盧靈靈

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

肺纖維化(pulmonary fibrosis，IPF)是一種病因不明、病變局限于肺部的慢性進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺炎，其病理組織學(xué)或肺部高分辨CT表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性的呼吸困難[1]。不同病因所致的肺纖維化是導(dǎo)致肺臟功能受損，直至不可逆地發(fā)展為呼吸衰竭、死亡的重要原因之一。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：肺纖維化基本病機(jī)為正虛絡(luò)痹積損，其中正虛指肺腎虛損、由肺及腎，絡(luò)痹指肺絡(luò)痹阻，積損指痰濁、瘀血稽留及互結(jié)成積并日益損傷正氣,積損難復(fù)終致肺失所用[2]。該病以肺腎虛損為本，肺絡(luò)痹阻、痰瘀互結(jié)為標(biāo)；積損成痿、痹痿并存、虛實(shí)錯(cuò)雜為其特征[3]。研究[4-5]表明：目前西醫(yī)常用治療藥物為尼達(dá)尼布和吡非尼酮，但這些藥物可導(dǎo)致腹瀉、嘔吐、鼻咽炎、厭食、皮疹、乏力、上呼吸道感染等不良反應(yīng)。近年來(lái)，對(duì)于中醫(yī)藥相關(guān)治療措施的研究不斷深入，其中采用補(bǔ)肺活血法治療肺纖維化的臨床試驗(yàn)逐漸增多，但其能否延緩疾病進(jìn)展尚不明確。筆者收集補(bǔ)肺活血法治療肺纖維化的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCTs)，并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，進(jìn)一步探究補(bǔ)肺活血法治療肺纖維化的有效性與安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、SinoMed、VIP、WANGFAN DATE，以“肺纖維化”“血府逐瘀”“黃芪桃紅湯”“補(bǔ)肺活血”為關(guān)鍵詞，補(bǔ)充英文檢索詞“pulmonary fibrosis”“XuefuZhuyu”“Huangqitaohongtang”“Bufeihuoxue”。檢索日期自建庫(kù)至2018年7月。同時(shí)采用百度學(xué)術(shù)、谷歌學(xué)術(shù)(Google Scholar)兩種搜索引擎對(duì)互聯(lián)網(wǎng)上有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充檢索。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究設(shè)計(jì): 有關(guān)補(bǔ)肺活血法中藥治療肺纖維化的臨床文獻(xiàn)研究。②研究對(duì)象：受試者為肺纖維化患者，年齡18～85歲，性別不限。③干預(yù)措施：治療組采用補(bǔ)肺活血法中藥，或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療；對(duì)照組為單純的西醫(yī)常規(guī)治療。④結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率、6 min步行試驗(yàn)(6 WMD)、肺功能[肺一氧化碳彌散量(DLCO)、第一秒用力呼氣量(FEV1)、第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、第1秒用力呼氣量百分比(FEV1%)]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)綜述及系統(tǒng)評(píng)價(jià)；④個(gè)案報(bào)道及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)；⑤理論研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位評(píng)價(jià)者分別進(jìn)行文獻(xiàn)納入、排除及數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)、診斷標(biāo)準(zhǔn)等；采用 Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)[6]，包括隨機(jī)方法、分配方案隱藏、盲法(研究者、受試者、結(jié)果測(cè)量者)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來(lái)源。若遇到分歧，與第三位研究者共同討論，直到達(dá)成意見(jiàn)一致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel統(tǒng)計(jì)納入文獻(xiàn)的相應(yīng)數(shù)據(jù)，并采用RevMan5.3(Review Manager)進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)變量采用比值比 (relative risk，RR)和95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)為療效分析統(tǒng)計(jì)量；連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean differences，MD)和95%CI作為療效統(tǒng)計(jì)量。由于納入文獻(xiàn)患者來(lái)源及西醫(yī)規(guī)范治療的藥物使用不同，即使統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，考慮臨床異質(zhì)性可能較大，故本研究均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。研究數(shù)≥10篇的指標(biāo)采用漏斗圖分析，以檢測(cè)是否有發(fā)表偏倚的可能。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的篩選過(guò)程

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)92篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入11個(gè)RCT[7-17]，共938例肺纖維化患者。其中補(bǔ)肺活血法治療組461例，單純西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)照組471例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 Mete分析文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果圖

2.2 納入RCT的特征

11項(xiàng)RCT中，最小樣本量40例，最大樣本量324例，年齡為50～69.8歲。932例肺纖維化患者中，461例采用了補(bǔ)肺活血法中藥治療。11項(xiàng)RCT 均為補(bǔ)肺活血法治療與西醫(yī)常規(guī)治療進(jìn)行對(duì)照，其中治療組均為補(bǔ)肺活血法中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對(duì)照組均為常規(guī)西醫(yī)治療，療程多為12周。納入文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1。

表1 補(bǔ)肺活血法治療肺纖維化的納入文獻(xiàn)基本特征表

續(xù)表1 補(bǔ)肺活血法治療肺纖維化的納入文獻(xiàn)基本特征表

注 T：試驗(yàn)組C：對(duì)照組①有效率; ②FEV1/FVC; ③FEV1%; ④FEV1; ⑤6WMD; ⑥一氧化碳彌散量(DLCO); ⑦胸片評(píng)分。

2.3 納入RCT的質(zhì)量

11項(xiàng)RCT中，采用隨機(jī)數(shù)字表法的有4項(xiàng)；有7項(xiàng)只提到按照隨機(jī)方法或隨機(jī)原則進(jìn)行分組，未提及具體隨機(jī)方法。11項(xiàng)RCT中，治療組和對(duì)照組一般資料(包括性別、年齡、病程等) 對(duì)比，差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) ，具有可比性。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率

6項(xiàng)[8-11,14,17]研究報(bào)告了臨床有效率，分析顯示6項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 1，I2=0%)，考慮臨床異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：補(bǔ)肺活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較單獨(dú)運(yùn)用西醫(yī)常規(guī)治療能明顯提高臨床有效率，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.24，95%CI(1.12，1.37)]。見(jiàn)圖2。

2.4.2 FEV1

5項(xiàng)[7-8,11-12,14]研究報(bào)告了FEV1，分析顯示5項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P=0.003，I2=97%)，考慮臨床異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：補(bǔ)肺活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較單獨(dú)運(yùn)用西醫(yī)常規(guī)治療能明顯提高FEV1，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.39，95%CI(0.14，0.65)]。見(jiàn)圖3。

圖2 兩組臨床有效率對(duì)比的Meta分析圖

圖3 兩組FEV1對(duì)比的Meta分析圖

2.4.3 FEV1/FVC

3項(xiàng)RCT[8-9,11]研究報(bào)告了FEV1/FVC，分析顯示3項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=0%)，考慮臨床異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：補(bǔ)肺活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較單獨(dú)運(yùn)用西醫(yī)常規(guī)治療能明顯提高FEV1/FVC，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=7.51，95%CI(5.29，9.73)]。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組FEV1/FVC對(duì)比的Meta分析圖

2.4.4 FEV1%

3項(xiàng)RCT[8,12,14]研究報(bào)告了FEV1%，分析顯示3項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=0%)，考慮臨床異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：補(bǔ)肺活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較單獨(dú)運(yùn)用西醫(yī)常規(guī)治療能明顯提高FEV1%，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.17，95%CI( 2.78，5.56)]。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組FEV1%對(duì)比的Meta分析圖

2.4.5 6WMD

2項(xiàng)RCT[8,15]研究報(bào)告了6 WMD，分析顯示2項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性中度(P=0.001，I2=55%)，考慮臨床異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：補(bǔ)肺活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較單獨(dú)運(yùn)用西醫(yī)常規(guī)治療能明顯提高6 WMD，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=19.28，95%CI( 4.26，34.31)]。見(jiàn)圖6。

圖6 兩組6 WMD對(duì)比的Meta分析圖

2.4.6 DLCO

2項(xiàng)RCT[9,15]研究報(bào)告了DLCO，分析顯示2項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.03，I2=27%)，考慮臨床異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：補(bǔ)肺活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較單獨(dú)運(yùn)用西醫(yī)常規(guī)治療能明顯提高DLCO，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.59，95%CI(0.27，4.90)]。見(jiàn)圖 7。

圖7 兩組DLCO對(duì)比的Meta分析圖

3 討 論

肺纖維化屬于慢性疾病，特征為起病隱匿和病程持續(xù)進(jìn)展，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難及肺功能不可逆性逐漸惡化。該病病理特征主要是各種原因所致的肺泡上皮細(xì)胞損傷和不正常的組織修復(fù)，逐漸導(dǎo)致肺纖維化[18]。目前，除肺移植術(shù)外，肺纖維化尚無(wú)療效確切的治療措施。研究[19-20]顯示：肺纖維化的基礎(chǔ)病灶可能更多為纖維性而不是炎性，因此極少患者對(duì)抗炎治療有反應(yīng)，即使經(jīng)過(guò)抗炎治療，患者預(yù)后仍差。基礎(chǔ)研究[21-23]顯示：中藥可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、改善氧化/抗氧化失衡、抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等機(jī)制抗肺纖維化。然而，中藥治療是否可以臨床獲益尚不公認(rèn)。目前，中醫(yī)臨床治療以扶正祛邪為大法。本研究納入11項(xiàng)RCT，結(jié)果表明：肺纖維化病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，虛以氣虛、氣陰兩虛為主，實(shí)以痰瘀內(nèi)阻居多；治法既包括扶正(如益氣、養(yǎng)陰)，又兼有祛邪(如化痰、活血)，多以活血為首要。本研究所納入的文獻(xiàn)多以“血府逐瘀”“黃芪桃紅湯”“補(bǔ)肺活血”為治療方法，其中補(bǔ)益類(lèi)藥物使用最多的依次是黃芪、甘草、黨參、太子參等，活血通絡(luò)絡(luò)類(lèi)藥物中使用較多的依次是川芎、丹參、桃仁、紅花、地龍等。本次研究Meta分析結(jié)果顯示：補(bǔ)肺活血法中藥治療肺纖維化在提高臨床有效率、提高6 WMD、延緩DLCO下降、改善肺功能(FEV1、FEV1/FVC、FEV1%)等方面均優(yōu)于單純西醫(yī)治療，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。然而，本研究尚有一定的局限性：①納入原始研究整體質(zhì)量不高,11個(gè)RCT中多數(shù)試驗(yàn)報(bào)告了隨機(jī)化分組情況，但很大一部分對(duì)于隨機(jī)方法沒(méi)有確切說(shuō)明；②缺乏多中心、大樣本的協(xié)作性研究；③納入研究大部分對(duì)于能夠反映遠(yuǎn)期預(yù)后的生存率、病死率等指標(biāo)沒(méi)有報(bào)道。

中醫(yī)藥治療肺纖維化已有數(shù)千年的歷史，近年來(lái)用于治療該病的中藥也不在少數(shù)，臨床多采用中西醫(yī)結(jié)合治療該病。然而，對(duì)于中醫(yī)藥治療肺纖維化的RCT報(bào)道較少。基于目前相關(guān)臨床研究結(jié)果，筆者初步認(rèn)為：采用補(bǔ)肺活血法治療肺纖維化具有較好療效，可以成為未來(lái)中醫(yī)治療和改善肺纖維化的一個(gè)重要研究方向。由于本研究納入的臨床研究[7-17]對(duì)補(bǔ)肺活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療肺纖維化能否縮短病程、減少西藥的具體用藥劑量等關(guān)鍵指標(biāo)缺乏報(bào)道，且納入文獻(xiàn)研究質(zhì)量偏低，因此，補(bǔ)肺活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療肺纖維化的有效性及安全性仍需更多高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)加以驗(yàn)證。