馬維晉，馮 敏，達志河，張 秀，瓦 彪 ，蔡 武，孫建明

(武威職業(yè)學院直屬附屬醫(yī)院，甘肅 武威 733000)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是臨床中發(fā)病急促、進展迅速而較為危險的消化系統(tǒng)疾病[1]。研究[2]顯示：隨著中國飲食結(jié)構(gòu)的改變、生活方式的變化，由脂代謝紊亂導致的AP發(fā)病率高達12%以上，且20%～30%可發(fā)展成為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)等多種并發(fā)癥[3]。研究證實：炎癥介質(zhì)的級聯(lián)效應是造成輕癥胰腺炎發(fā)展成SAP和MODS的主要原因[4]。因此，早期、及時、快速抑制炎癥反應、降低三酰甘油(TG)水平成為治療AP的熱門話題[5]。本研究團隊在長期臨床實踐基礎(chǔ)上，結(jié)合AP臨床證候，采用活血通胰湯經(jīng)鼻空腸管給藥聯(lián)合保留灌腸治療中度急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis，MSAP)，旨在探討活血通胰湯聯(lián)合用藥的優(yōu)勢、對炎癥因子表達水平及其預后的影響，為活血通胰湯對MSAP的臨床治療提供新的理論依據(jù)。

1 一般資料

選擇2016年6月—2018年1月武威職業(yè)學院直屬附屬醫(yī)院急診科就診的MSAP患者96例，采用隨機數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組。治療組48例中，男36例，女12例；年齡26～60歲，平均(38.59±10.21)歲；對照組48例中，男38例，女10例；年齡26～60歲，平均(39.17±10.83)歲。兩組患者一般資料對比，差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 診斷標準

2.1 西醫(yī)診斷標準

按照《中國急性胰腺炎診治指南(2013，上海)》[6]制定的診斷標準進行制定。AP分級為中度，Ranson評分>3分，急性生理學與慢性健康狀況評分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE)Ⅱ評分≥8分，嚴重程度床邊指數(shù)(bedside index for severity in AP，BISAP)評分Ⅰ>3分，改良CT嚴重指數(shù)(modified CT severity index，MCTSI)評分≥4分，可有一過性(≤48 h)的器官功能障礙?；謴推诔霈F(xiàn)胰管破裂漏出、胰腺假性囊腫或膿腫等嚴重并發(fā)癥。

2.2 中醫(yī)診斷標準

按照《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識意見》[7]中有關(guān)標準制定，符合腑實熱結(jié)證。主癥：①上腹劇痛；②有明顯的痞滿燥實堅征象；③小便短赤；④大便秘結(jié)。次癥：①口干舌燥；②惡心嘔吐；③腹脹。舌、脈：舌紅苔黃，脈象滑數(shù)或洪大。主癥、次癥均含1項以上，結(jié)合舌象、脈象即可診斷。

3 試驗病例標準

3.1 納入標準

①符合中醫(yī)、西醫(yī)診斷標準；②年齡26～60歲，依從性高；③自愿加入本研究，并簽署知情同意書；④定期隨訪。

3.2 排除標準

①合并嚴重心腦血管疾病且肝腎功能損害嚴重者；②已接受其他有關(guān)治療，可能影響本臨床試驗指標觀察者；③精神病患者；④過敏體質(zhì)、對多種食物或藥物過敏者。

3.3 病例脫落和剔除標準

①依從性差，自行中途加入其他藥物或換用其他藥物，或使用本方案禁止的其他藥物，或依存性>120%，或依從性<80%者；②因不良反應嚴重，處理后仍不能繼續(xù)完成試驗者；③自行退出者。

4 治療方法

按照《中國急性胰腺炎診治指南》[6]進行治療。對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，即胃腸減壓，禁食，抑制胰酶分泌，糾正水、電解質(zhì)紊亂，營養(yǎng)支持、積極補液，防止患者全身性或局限性的并發(fā)癥，膽源性胰腺炎患者給予常規(guī)抗生素治療。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上予經(jīng)鼻空腸管給藥聯(lián)合保留灌腸治療。方藥組成：丹參30 g，枳實20 g，厚樸20 g，芒硝15 g，生大黃(后下)20 g，焦三仙各30 g，黃芩9 g，茯苓9 g。所有中藥飲片均來源于武威職業(yè)學院直屬附屬醫(yī)院中藥房，由武威職業(yè)學院直屬附屬醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎藥，依據(jù)患者腹脹、腹痛程度調(diào)整生大黃劑量。每日2劑，其中1劑，濃煎,取汁300 mL，經(jīng)鼻空腸管給藥，30～50 mL/6 h；另1劑，水煎，取汁600 mL，灌腸給藥，300 mL/12 h。兩組均將治療周期7 d作為療效判斷終點。

5 觀測指標

5.1 腸功能恢復評價

觀測腹痛減輕時間、緩解時間、腸鳴音恢復時間和通氣排便時間。

5.2 理化指標

觀測患者血清淀粉酶(AMS)、脂肪酶(LPS)、白細胞(WBC)、C 反應蛋白(CRP)復常時間。

5.3 炎癥因子水平表達

所有患者于治療前，治療后3 d、7 d空腹抽取靜脈血3 mL，肝素抗凝，置于離心機中，3 000 r/min下離心15 min，取血清冷凍于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫檢測方法測定高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6) 、降鈣素原(PCT)水平，嚴格按照試劑盒(上海百沃生物科技公司產(chǎn)品，批號17020903)說明書進行操作。

5.4 修正CT嚴重指數(shù)評分和腹腔內(nèi)壓力

分別于治療前，治療后3 d、7 d評價修正CT嚴重指數(shù)(MCTSI)[8]評分和腹腔內(nèi)壓力(IAP)變化[9]。

6 療效判定標準

按照《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識意見》[6]相關(guān)療效標準。①治愈：腹部CT檢查示胰腺形態(tài)學改變完全恢復，7 d內(nèi)臨床癥狀、體征及血尿淀粉酶完全恢復正常。顯效：腹部CT檢查示胰腺水腫顯著緩解，7 d內(nèi)臨床癥狀、體征及血、尿淀粉酶基本恢復正常。有效：腹部CT檢查示胰腺形態(tài)學改變好轉(zhuǎn)，7 d內(nèi)臨床癥狀、體征及血、尿淀粉酶降低。無效：腹部CT檢查示胰腺形態(tài)學改變未見恢復或加重，7 d內(nèi)臨床癥狀、體征及血、尿淀粉酶未見好轉(zhuǎn)或惡化。

7 統(tǒng)計學方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對比

見表1。兩組對比，經(jīng)Ridit分析，u=2.34，P<0.05，差別有統(tǒng)計學意義。

表1 兩組中度急性胰腺炎患者療效對比

8.2 兩組腸功能恢復情況對比

見表2。

組 別例數(shù)腹痛減輕時間腹脹緩解時間腸鳴音恢復時間通氣排便時間治療組484.31±1.42*4.03±0.87*1.85±0.76*0.93±0.21*對照組485.08±1.394.99±0.932.61±0.891.36±0.57

注：與對照組對比，*P<0.05。

8.3 兩組理化指標復常時間對比

見表3。

組 別例數(shù)AMS復常時間LPS復常時間WBC復常時間CRP復常時間治療組483.52±1.36*5.08±1.67*5.02±1.01*5.33±1.26*對照組484.21±1.435.79±1.826.31±1.466.48±1.31

注：與對照組對比，*P<0.05。

8.4 兩組不同時間炎癥因子水平表達對比

見表4。治療組和對照組治療后3 d、治療后7 d HMGB1、IL-6、TNF-α、PCT組內(nèi)對比，差別均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后3 d、治療后7 d組間對比，治療組HMGB1、IL-6、TNF-α、PCT均低于對照組(P<0.05)。

組 別例數(shù)時間HMGB1/ (mg·L-1)IL-6/ (ng·L-1)TNF-α/ (ng·L-1)PCT/ (μg·L-1)治療組48治療前10.56±3.42496.25±83.76423.51±33.2817.52±3.28治療后3 d4.16±1.08#236.67±38.42#278.36±16.57#12.67±1.21#治療后7 d1.13±0.28#△138.95±22.54#△165.29±11.08#△9.01±0.38#△對照組48治療前10.68±3.51487.45±82.16443.95±35.8617.98±3.15治療后3 d5.97±1.25#304.27±44.51#316.83±20.56#14.86±1.73#治療后7 d3.01±0.76#△186.29±27.39#△199.75±14.68#△11.57±0.79#△整體分析F值、P值(球檢驗修正HF系數(shù):0.887)組間比較F=183.523,P<0.001F=305.674,P<0.001F=283.146,P<0.001F=201.364,P<0.001時間點比較F=36.542,P<0.001F=132.256,P<0.001F=105.783,P<0.001F=64.228,P<0.001組間×時間點F=19.694,P<0.001F=76.354,P<0.001F=58.473,P<0.001F=36.547,P<0.001

注：整體分析為兩因素重復測量的方差分析。與同組治療前對比，#P<0.05 ；與同組治療后3 d對比，△P<0.05。

8.5 兩組不同時間MCTSI評分、IAP對比

見表5。治療組和對照組治療后3 d、治療后7 d MCTSI評分、IAP組內(nèi)對比，差別均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后3 d、治療后7 d組間比較治療組MCTSI評分、IAP均低于對照組(P<0.05)。

組 別例數(shù)時間MCTSI/分IAP/cm治療組48治療前5.13±1.283.54±0.68治療后3 d3.02±0.74#2.06±0.24#治療后7 d1.87±0.43#△1.19±0.07#△對照組48治療前5.22±1.363.62±0.71治療后3 d3.95±1.16#2.94±0.36#治療后7 d2.65±0.77#△2.28±0.15#△整體分析F值、P值(球檢驗修正HF系數(shù):0.785)組間比較F=101.365,P<0.001F=91.452,P<0.001時間點比較F=14.278,P<0.001F=12.637,P<0.001組間×時間點F=7.008,P<0.001F=6.508,P<0.001

注：整體分析為兩因素重復測量的方差分析。與同組治療前對比，#P<0.05 ；與同組治療后3 d對比，△P<0.05。

9 討 論

研究[10]發(fā)現(xiàn)：炎性介質(zhì)與胰腺微循環(huán)障礙等在MSAP發(fā)生、發(fā)展中起著決定性作用。相關(guān)研究[11]證實：通過“扳機樣作用”觸發(fā)炎癥介質(zhì)“瀑布樣級聯(lián)反應”過度生成炎性介質(zhì)，造成全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS) 和MODS，嚴重影響患者生存質(zhì)量和病死率。傳統(tǒng)MSAP患者經(jīng)胃管給藥普遍存在胃腸功能障礙，且藥物停留胃腸時間較長，延緩藥物在腸內(nèi)吸收，很大程度上減少了藥物的有效劑量。西醫(yī)學認為胰酶自身消化學說是AP的啟動機制[12]。胰液的分泌受神經(jīng)和體液的調(diào)節(jié)，當藥物經(jīng)過胃、十二指腸時會刺激局部黏膜釋放促胃液素、縮膽囊素和促胰液素，從而刺激胰腺外分泌，加重胰腺負擔，這與“胰腺休息”理論相悖。腸內(nèi)營養(yǎng)鼻空腸管一般放置于Treitz韌帶遠端的空腸內(nèi)，通過鼻空腸管藥物能避開胃、十二指腸直接到達空腸，從而避免胰腺外分泌。相關(guān)實驗研究[13]發(fā)現(xiàn)：早期經(jīng)空腸輸注中藥可減少細菌移位，有助于保護腸道屏障功能。中藥保留灌腸不僅能促進腸蠕動，防止內(nèi)毒素在腸道內(nèi)積聚及抑制腸道細菌的過度生長，有效維持腸道內(nèi)微生態(tài)環(huán)境的平衡，還能有效避免MSAP“二次打擊理論”[14]。

中西醫(yī)結(jié)合療法可以明顯提高AP的臨床療效、降低炎癥因子水平，在科研界前景廣闊。以通為用的通里攻下法是中醫(yī)學治療AP的總則。研究[15]證實：理氣活血攻下類中藥能夠促進胃腸功能恢復，促進炎癥因子吸收，改善腸道菌群紊亂，起到保護腸道屏障作用。根據(jù)MSAP的臨床癥狀，可將其歸屬于中醫(yī)學“腹痛”“脅痛”“嘔吐”“痞滿”等范疇?！夺t(yī)林改錯》云：“脾中有一管，體象玲瓏，易于出水，故名瓏管”,最早將胰腺歸于脾臟。究其病機，醫(yī)家多認為飲食不節(jié)或肝氣郁結(jié)橫逆犯胃，從而導致脾胃功能受損，脾虛濕熱、血瘀、毒邪結(jié)于胃腸，樞機不利，腑氣不通，“不通則痛”，臨床以突發(fā)上腹部劇烈疼痛為主。中醫(yī)學理論中諸暴痛癥常責之瘀血，瘀血阻滯經(jīng)絡，進一步影響氣機運行而見腹痛、脹滿等。MSAP常伴熱毒血瘀互結(jié)，而熱邪灼傷血脈加重瘀血，惡血不去，新血不生，會加重病情，延長病程，正如張三錫《醫(yī)學六要》所言“夫人飲食起居一失其宜，皆能使血瘀滯不行，故百病瘀血者多”。因此，在清熱燥濕、通里攻下基礎(chǔ)上給予活血化瘀藥物旨在治病治本。方中生大黃、枳實、厚樸、芒硝為大承氣湯藥物組成。大承氣湯出自《傷寒雜病論》。大黃，將軍之品，苦寒，可瀉熱毒、行瘀血、破積滯、去濕熱，清血熱，推陳致新，邪去則五臟安和。藥理學研究[16]證實：大黃素治療AP的作用機制為調(diào)節(jié)機體外周抗炎-促炎因子的平衡，改善全身炎癥反應；同時，大黃還可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，且對凝血系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)的作用。厚樸苦辛性溫，可燥濕化痰，下氣除滿；枳實可破氣除痞，化痰消積。兩者為氣分藥，相配伍可增強寬中除滿、行氣消痞的作用，既可以消除有形之實滿，又可消除無形之濕滿。有研究[17]表明：厚樸酚對AP大鼠急性肺損傷具有保護作用，參與了AP大鼠胰腺腺泡細胞的壞死-凋亡調(diào)控機制。芒硝能夠瀉下攻積，潤燥軟堅，清熱消腫，通暢腑氣，所含藥理成分硫酸鎂可抑制腸內(nèi)水分的吸收，增大腸內(nèi)容積，從而促進腸蠕動，減輕腹壓。全方蕩滌腸道積滯，以宗“六腑以通為用”之旨，緩解腹痛腹脹之癥，腸瀉膽亦瀉，通腑可助膽汁排泄。《靈樞·本輸》所載“肺合大腸”，提出了肺與大腸相表里的關(guān)系，因此，改善肺與腸道損傷對AP治療至關(guān)重要。大承氣湯作為通里攻下的經(jīng)典方劑，能通過降低腹內(nèi)壓來減輕AP肺損傷的程度[18]。黃芩清膽熱，燥濕熱，其煎劑可抑制胰液分泌，改善微循環(huán)，同時具有降血脂的作用。丹參可活血祛瘀，涼血除煩，又可逐瘀生新，所含藥理成份丹參酮、丹參素可擴張胰腺微血管，改善胰腺血液供應，減輕胰腺損傷，保護肺毛細血管內(nèi)皮細胞，清除氧自由基，從而有利于炎癥的恢復[19]。茯苓利水滲濕、健脾，茯苓多糖可減輕AP大鼠腸道屏障功能損傷和炎性反應[20]。焦三仙通降固護胃氣。諸藥合用，共奏調(diào)暢氣血，宣通上下、內(nèi)外，清熱燥濕，活血化瘀，理氣止痛之效。

對于AP患者，中醫(yī)學治療優(yōu)勢在于多途徑給藥，在保證患者禁食、水情況下，腸內(nèi)營養(yǎng)鼻空腸管減壓可以禁食不禁中藥[21]。HMGB1、IL-6 和TNF-α作為MSAP重要促炎癥因子，成為近年來危重醫(yī)學研究的熱點。研究[22]證實：MSAP時HMGB1通過誘導IL-6、TNF-α參與病程中瀑布樣級聯(lián)反應，對胰腺和胰外器官構(gòu)成二次打擊，誘發(fā)SIRS。PCT是一種對感染的炎性反應具有放大效應的繼發(fā)介質(zhì)，其水平與MSAP病情嚴重程度呈正相關(guān)性。本研究顯示：治療后治療組HMGB1、IL-6 和TNF-α水平低于對照組(P<0.05)，提示清活血通胰湯經(jīng)鼻空腸管給藥聯(lián)合保留灌腸能有效地控制MSAP患者炎癥反應，控制疾病的進展。研究證實：IAP越高，腸道的缺血情況越嚴重。IAP作為評判AP預后的指標之一，在一定程度上能夠指導中西醫(yī)結(jié)合治療腹腔內(nèi)壓力降低不明顯者早期行穿刺引流干預，對預防腹腔間隔室綜合征(ACS)尤為重要。本研究發(fā)現(xiàn)：兩組治療后IAP均較治療前降低，但治療組腹壓明顯低于對照組(P<0.05)。

AP發(fā)病急，病情進展迅速，早期及時地控制病情能夠改善患者預后。本課題組在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上給予活血通胰湯經(jīng)鼻空腸管給藥聯(lián)合保留灌腸多途徑特色治療，可明顯提高臨床療效、加快胃腸功能恢復。其機制可能為通過降低炎癥因子水平，改善MSAP炎癥反應病理狀態(tài)，及時控制胰酶分泌，維持促炎/抗炎因子動態(tài)平衡，誘發(fā)胰腺腺泡細胞和黏膜上皮細胞凋亡，阻斷疾病惡性循環(huán)，促進病情恢復。