歐開(kāi)萍，羅揚(yáng)，呂劍虹，桑蝶，劉維麗，張金濤，周華，蔡有菊

1北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100122

2國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

約20%的乳腺癌存在人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因的擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)，HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者術(shù)后易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，生存期較短[1]。曲妥珠單抗是一種重組脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）衍生的人源化克單隆抗體，可選擇性地作用于HER2的胞外域，不但可以抑制HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的活性，從而抑制HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，還能夠介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用[2]。多項(xiàng)大型研究結(jié)果顯示，HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者術(shù)后接受曲妥珠單抗治療能夠使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低23%～40%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低24%～37%[3-5]。盡管曲妥珠單抗顯著改善了HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的預(yù)后，但仍有部分患者不可避免地出現(xiàn)了復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。隨著拉帕替尼、帕妥珠單抗、來(lái)那替尼等抗HER2藥物的廣泛應(yīng)用，聯(lián)合靶向治療（如曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗）在提高治療效果的同時(shí)也增加了治療費(fèi)用和不良反應(yīng)[6]，因此，探索HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者預(yù)后不良的影響因素對(duì)于高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的篩查和診斷具有重要的意義。本研究對(duì)121例接受曲妥珠單抗輔助治療1年的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的臨床特征與HER2陽(yáng)性早期乳腺癌發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的關(guān)系進(jìn)行了分析，并進(jìn)行預(yù)后指數(shù)評(píng)分，探討了HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者預(yù)后的影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月至2016年5月于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院借床病房（北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院）收治的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的病理科醫(yī)師診斷，HER2陽(yáng)性定義為免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示HER2（+++）或熒光原位雜交證實(shí)存在HER2基因擴(kuò)增；②患者均為女性；③接受了1年的曲妥珠單抗靶向治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并第二原發(fā)腫瘤；②合并嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全；③術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果提示存在遠(yuǎn)處可疑轉(zhuǎn)移；④臨床資料不完整。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入121例HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者，患者的年齡為24～65歲，中位年齡為48歲；病理類型均為非特殊型浸潤(rùn)性癌；38例患者接受了前哨淋巴結(jié)活檢，前哨淋巴結(jié)活檢個(gè)數(shù)為1～10個(gè)（中位數(shù)為4個(gè)）；83例患者行改良根治術(shù)，腋窩淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)為5～81個(gè)（中位數(shù)為23個(gè)）；參照第7版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行分期：Ⅰ期33例，Ⅱ期37例（ⅡA期25例，ⅡB期12例），Ⅲ期51例（ⅢA期15例，ⅢB期20例，ⅢC期16例）。

1.2 治療方法

所有患者均接受了手術(shù)治療，其中，25例患者接受了保乳術(shù)聯(lián)合前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，13例患者接受了單純切除術(shù)聯(lián)合前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，83例患者接受了改良根治術(shù)。121例HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者中，76例患者接受了術(shù)后放療，包括15例行保乳術(shù)患者、10例保乳術(shù)合并腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者、1例腫瘤分期為T3期患者、2例改良根治術(shù)后腫瘤分期為T3期同時(shí)合并腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥4個(gè)的患者、22例腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥4個(gè)的患者，26例腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目為1～3個(gè)同時(shí)合并其他不良因素（如脈管瘤栓、神經(jīng)侵犯）的患者。121例HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者均接受了術(shù)后輔助化療和術(shù)后輔助曲妥珠單抗治療，治療時(shí)間為1年；其中，107例患者接受了術(shù)后輔助化療同期曲妥珠單抗治療（化療方案：60例患者接受了環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星序貫紫杉醇治療，45例患者接受了多西他賽聯(lián)合卡鉑治療，2例患者接受了紫杉醇單藥治療），14例患者接受了術(shù)后輔助化療序貫曲妥珠單抗治療（化療方案：9例患者接受了表柔比星聯(lián)合紫杉醇治療，4例患者接受了多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星治療，1例患者接受了環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星治療）。66例雌激素受體（estrogen receptor，ER）和（或）孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽(yáng)性的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者接受了輔助內(nèi)分泌治療（包括21例患者接受他莫昔芬治療，13例患者接受卵巢功能抑制治療聯(lián)合他莫昔芬治療，17例患者接受卵巢功能抑制治療聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療，15例患者接受芳香化酶抑制劑治療）。

1.3 隨訪

通過(guò)門診、住院復(fù)查及電話的方式對(duì)全部患者進(jìn)行了隨訪，隨訪內(nèi)容包括患者的局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡情況。末次隨訪時(shí)間為2018年9月1日，中位隨訪時(shí)間為51個(gè)月（10～66個(gè)月）。無(wú)病生存（disease-free survival，DFS）時(shí)間定義為自乳腺原發(fā)性腫瘤手術(shù)日期起至首次出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間。無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（distant disease-free survival，DDFS）時(shí)間定義為自乳腺原發(fā)性腫瘤手術(shù)日期起至首次出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（不包括局部復(fù)發(fā)）的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及生存情況

121例HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者中無(wú)失訪病例，通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)，共有2例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，22例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中，12例發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者在隨訪過(guò)程中死亡。首發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位為骨轉(zhuǎn)移（7例）、肝轉(zhuǎn)移（6例）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（5例）和肺轉(zhuǎn)移（4例）。121例HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的DFS率、DDFS率分別為80.2%（97/121）、81.8%（99/121）。

2.2 HER 2陽(yáng)性早期乳腺癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡≤35歲、組織學(xué)分級(jí)為Ⅲ級(jí)、腫瘤最大徑＞2 cm、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的DFS率均低于年齡＞35歲、組織學(xué)分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)、腫瘤最大徑≤2 cm、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.619、4.006、4.408、6.829，P＜0.05）；不同神經(jīng)侵犯情況、脈管瘤栓情況、ER/PR狀態(tài)、Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞比例的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的DFS率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。單因素分析結(jié)果顯示，年齡≤35歲、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的DDFS率均低于年齡＞35歲、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.428、4.952，P＜0.05）；不同神經(jīng)侵犯情況、脈管瘤栓情況、組織學(xué)分級(jí)、ER/PR狀態(tài)、Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞比例、腫瘤最大徑的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的DDFS率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 121例HER 2陽(yáng)性早期乳腺癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

2.3 HER 2陽(yáng)性早期乳腺癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（年齡、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤最大徑和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況）納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，年齡≤35歲和組織學(xué)分級(jí)為Ⅲ級(jí)是HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者DFS率低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表2）

表2 121例HER 2陽(yáng)性早期乳腺癌患者DFS影響因素的多因素分析

2.4 不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HER 2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的DFS情況

根據(jù)單因素分析結(jié)果，將存在不良因素（年齡≤35歲、組織學(xué)分級(jí)為Ⅲ級(jí)、腫瘤最大徑＞2 cm、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性）的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者均定義為1分，將年齡＞35歲、組織學(xué)分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)、腫瘤最大徑≤2 cm、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者定義為0分，對(duì)每例患者按照其存在的不良因素?cái)?shù)量分別進(jìn)行復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，并進(jìn)行進(jìn)一步的分組：0～1分為低風(fēng)險(xiǎn)組（n=46），2分為中風(fēng)險(xiǎn)組（n=45），3～4分為高風(fēng)險(xiǎn)組（n=30），低風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組分別有3例、7例和14例患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。隨訪期間，低風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組患者的DFS率分別為93.5%、84.4%和53.3%，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.223，P＜0.01）（圖1）。

圖1 低風(fēng)險(xiǎn)組（n=46）、中風(fēng)險(xiǎn)組（n=45）和高風(fēng)險(xiǎn)組（n=30）HER 2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的DFS曲線

3 討論

HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者術(shù)后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，惡性程度較其他乳腺癌高，患者預(yù)后較差。有研究報(bào)道，即使是腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性、腫瘤直徑≤2 cm的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌，其發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)仍可達(dá)到20%～30%[8]。曲妥珠單抗能夠改善此部分患者的預(yù)后。2008年12月31日，曲妥珠單抗被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（the State Food and Drug Administration，SFDA）批準(zhǔn)用于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的輔助治療。

《2015年St Gallen早期乳腺癌國(guó)際專家共識(shí)》指出，除了術(shù)后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性且腫瘤最大徑＜0.5 cm（T1a）的早期乳腺癌合并激素受體陰性等高危因素患者是否需要進(jìn)行抗HER2治療仍存在爭(zhēng)議外，其他的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者均可從抗HER2治療中獲益[2]。NSABP B-31和NCCTG N9831試驗(yàn)聯(lián)合分析的結(jié)果顯示，接受化療聯(lián)合曲妥珠單抗輔助治療的患者，其10年DFS率和總生存（overall survival，OS）率分別為73.7%和84.0%，即接受了化療聯(lián)合1年的曲妥珠單抗治療后，仍有部分患者不可避免地出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[3]。APHINITY研究結(jié)果顯示，在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上聯(lián)合帕妥珠單抗可以進(jìn)一步降低高危患者（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性或激素受體陰性）的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[9]。雖然患者對(duì)曲妥珠單抗的耐受性良好，卻增加了患者發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，接受了1年的曲妥珠單抗輔助治療后，約2.5%的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者發(fā)生了嚴(yán)重充血性心力衰竭，而僅有0.4%的接受6個(gè)月曲妥珠單抗輔助治療的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者發(fā)生了嚴(yán)重充血性心力衰竭（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比為5.11）[10]。鑒于曲妥珠單抗具有心臟毒性，陸續(xù)有研究探索了縮短曲妥珠單抗療程的可行性，但均未證實(shí)縮短曲妥珠單抗療程的非劣效性[11-13]，然而對(duì)于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的低危HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者，通過(guò)減少化療藥物的使用以減少不良反應(yīng)的發(fā)生的可行性已經(jīng)得到了認(rèn)可[14]。因此，深入分析接受曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者預(yù)后的影響因素，根據(jù)患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的高低決定個(gè)體化的化療靶向治療方案是未來(lái)研究的方向。目前尚缺乏單獨(dú)針對(duì)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者，尤其是針對(duì)曲妥珠單抗治療后的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的預(yù)后情況進(jìn)行分析的報(bào)道。

本研究回顧性分析了接受了1年曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的臨床特征與患者DFS的關(guān)系。本研究結(jié)果證實(shí)了年齡≤35歲和組織學(xué)分級(jí)為Ⅲ級(jí)均是HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者DFS率低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。有研究認(rèn)為，年齡是影響乳腺癌患者預(yù)后的因素，其原因?yàn)槟贻p乳腺癌患者中浸潤(rùn)性乳腺癌、組織學(xué)分級(jí)為Ⅲ級(jí)、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、雌激素受體陰性的比例均高于中老年乳腺癌患者[15]。本研究結(jié)果顯示，ER/PR受體狀態(tài)可能與HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的DFS無(wú)關(guān)，雖然ER/PR受體陰性患者的DFS率為76.4%，低于ER/PR受體陽(yáng)性患者的83.3%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能為ER/PR受體陰性的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者可以從曲妥珠單抗聯(lián)合化療的治療中獲益，從而削弱了受體狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響，也可能是因?yàn)楸狙芯康臉颖玖枯^小，尚不足以區(qū)分受體狀態(tài)所造成的差異，與既往研究結(jié)果不同[9-10,16]。本研究中，腫瘤直徑≤2 cm和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的DFS率分別為89.8%和90.0%，高于腫瘤直徑＞2 cm和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的患者（P＜0.05），與既往研究結(jié)果相似[8,17]。APT研究的入組條件為淋巴結(jié)陰性且腫瘤直徑＜3 cm的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，患者均接受了12周紫杉醇單藥和41周的曲妥珠單抗治療。406例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的7年DFS率為93.3%，此研究的結(jié)果除了證實(shí)在低危HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中減少化療藥物使用的可行性外，也說(shuō)明了綜合腫塊大小和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況能夠更好地區(qū)分出低危的HER2陽(yáng)性患者[14]。只有綜合各種預(yù)后不良因素，才能更好地對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后分層，因此，本研究對(duì)全部患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)分，并根據(jù)評(píng)分的不同分為低風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組，低風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組分別有3例、7例和14例患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。隨訪期間，低風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組患者的DFS率分別為93.5%、84.4%和53.3%，3組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），這對(duì)臨床上評(píng)價(jià)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的預(yù)后具有一定的輔助作用，對(duì)于腫瘤直徑小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性、組織學(xué)分級(jí)低的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者能否減少輔助化療的強(qiáng)度，尤其是減少蒽環(huán)類藥物的使用，具有提示作用，可避免心臟毒性的發(fā)生，而曲妥珠單抗靶向治療對(duì)于高危年輕HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者是否足夠，是否應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用帕妥珠單抗或拉帕替尼、來(lái)那替尼等進(jìn)行雙靶向治療以期進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床進(jìn)一步研究。

早期乳腺癌的治療目標(biāo)是治愈，盡管曲妥珠單抗已極大改善了HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的預(yù)后，但仍有部分HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，尤其是對(duì)于存在多種影響因素的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的預(yù)后仍有待改善。對(duì)于預(yù)后影響因素的探討及分層仍需要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)，從而更好地幫助臨床甄別可以僅接受短療程曲妥珠單抗治療或需要聯(lián)合帕妥珠單抗等雙靶向治療的患者，給患者帶來(lái)更多的獲益，避免治療過(guò)度或治療不足，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。