蘇 培 ，高衛(wèi)真

（1.天津醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院藥理學系，天津300070；2.天津市第三中心醫(yī)院分院，天津300250）

世界上大約三分之一的人群都在某種程度上感染了乙型肝炎病毒（HBV），3.5到4億人口是慢性HBV表面抗原攜帶者。在上述患者中，恩替卡韋（entecavir，ETV）和替諾福韋酯（tenofovir disoproxil，TDF）因為其效價和最小的耐受性成為首選[1]。

替諾福韋酯和恩替卡韋是口服抗病毒藥物，由于二者均通過腎臟排泄的，所以腎毒性是潛在的不良反應(yīng)之一。ETV和TDF產(chǎn)生腎毒性機制不同，包括腎小管損傷、凋亡和線粒體毒性等[2]。以前的研究還報告慢性乙型肝炎（Chronic Patitis B,CHB）和慢性腎臟疾?。–KD）之間的關(guān)聯(lián)[3]。尤其是腎小球疾病，例如膜性腎病和腎小球系膜細胞增殖性腎小球腎炎可能是CHB患者腎功能不全的根本原因[4]。此外，除了核苷（酸）類藥物用藥史以外，糖尿病或高血壓的疾病狀態(tài)，開始應(yīng)用核苷（酸）類藥物前的基線（BL）及腎功能均可能影響因ETV或TDF引起的潛在腎毒性。因此，在選擇合適的治療CHB的核苷（酸）類藥物時，腎安全性是一個需要重點考慮的因素，因為上述藥物以原型通過腎臟消除，對于已經(jīng)存在腎損傷或處于腎損傷風險之中的患者尤為重要。本文Meta分析研究目的是在HBV慢性感染患者中，評估使用ETV和TDF時相關(guān)的潛在腎毒性，并提供上述兩種藥物用于CHB治療的臨床觀點。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）臨床前瞻性、回顧性隊列研究，觀察性研究，橫斷面研究。（2）TDF和ETV單藥治療，TDF劑量為300 mg/d，ETV劑量為0.5 mg/d或1 mg/d。（3）試驗前TDF組和ETV組患者的基線情況進行了統(tǒng)計學檢驗，證實無明顯差異，以確定組間均衡性和可比性。排除標準：（1）排除其他肝炎病毒感染（A、C、D 或 E）或人體免疫缺陷病毒（HIV）感染；（2）研究對象曾使用其他核苷類抗病毒藥物治療或同時使用免疫調(diào)節(jié)劑治療；（3）排除不能獲得患者腎小球濾過率（estimating glomerular filtration rate,eGFR）、血肌酐、血磷的基線數(shù)值的文獻。

1.2 檢索策略 以“hepatitis B”、“entecavir”and“tenofovir”檢索 PubMed、Embase、Springer、Cochrane library，用替諾福韋酯、恩替卡韋和慢性乙型肝炎檢索CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，所有檢索均截止于2018年6月。

1.3 文獻篩選及資料提取 由2位研究者獨立進行文獻篩選資料提取，交叉核對納入試驗的結(jié)果，對有分歧而難以確定的試驗進行討論或由第3位研究者決定其是否納入。資料信息包括（1）文題、作者、發(fā)表日期、文獻出處和參加中心數(shù)；（2）研究對象的一般情況，各組患者的基線可比性和干預措施；（3）結(jié)果測量指標。

1.4 質(zhì)量評價 非隨機對照研究參照Newcastle-Ottawa Scale（NOS）進行方法學質(zhì)量評價。結(jié)果10分為滿分，5分以上的研究可納入Meta分析。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Stata12.0對提取的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計算合并后的標準化均數(shù)差（SMD），95%可信區(qū)間（CI）。文獻間異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗方法，當P＞0.1（I2≤50%)時，表明納入研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型做 Meta分析；當P＜0.1（I2＞50%）時,表明納入研究間有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型做Meta分析?？紤]到協(xié)變量的影響，對入選研究以基線值為協(xié)變量，采用改良Strownman法進行Meta回歸分析，分析結(jié)果用森林圖表示。

2 結(jié)果

2.1 根據(jù)納入和剔除標準共篩選出9篇文獻，搜索流程圖見圖1。包括2 346例患者，TDF治療組1 160例，男性占68%，合并肝硬化占39%，合并高血壓占6%，合并糖尿病占5%；ETV治療組1 186例，男性占71%，合并肝硬化占47%，合并高血壓占14%，合并糖尿病占 9%。表 1可見：（1）TDF無論用于eGFR＞90 mL/min/1.73m2還是慢性腎臟病二期的患者，均使患者的eGFR比基線降低，而ETV用于慢性腎臟病二期的患者時，eGFR則比基線升高。（2）在經(jīng)過MDRD、CKD-EPI或Cockcroft-Gault公式修正患者的eGFR基線后，TDF用藥時，eGFR均比基線有不同程度的下降。而ETV用藥后，eGFR與基線相比，既有上升也有下降。（3）對于失代償期肝硬化患者，無論使用TDF還是ETV，eGFR與基線相比，均比沒有肝硬化或代償期肝硬化患者下降的幅度大。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Details of article retrieval

表1 TDF和ETV治療慢性乙型肝炎eGFR變化及文獻Tab 1 Change in eGFR of patients with CHB underwent TDF or ETV therapy and related research papers

續(xù)表1 TDF和ETV治療慢性乙型肝炎eGFR變化及文獻Tab 1 Change in eGFR of patients with CHB underwent TDF or ETV therapy and related research papers

2.2 TDF和ETV在治療CHB患者12月時eGFR比較，I2=77.0%，P=0.013（異質(zhì)性檢驗z=0.54，P=0.590），采用隨機效應(yīng)模型，eGRFs合并后的SMD為 0.09（95% CI：-0.25～0.44）。以基線值為協(xié)變量，采用改良Strownman法進行Meta回歸分析，結(jié)果顯示，組間效應(yīng)對eGFR影響無統(tǒng)計學意義（t=-0.60，P=0.593）。治療24月時eGFR比較，I2=58.0%，P=0.068（異質(zhì)性檢驗 z=0.62，P=0.536）；SMD 為-0.07（95% CI:-0.31～0.16）。對 eGFR 影響無統(tǒng)計學意義（t=2.48，P=0.056），見圖 2。

圖2 TDF和ETV治療12、24個月時eGFR指標Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot for the eGFR level after treatment with TDF and ETV at 12 months and 24 months

2.3 TDF和ETV在治療CHB患者12月時血肌酐比較，I2=77.7%，P=0.011（異質(zhì)性檢驗 z=0.92，P=0.359），采用隨機效應(yīng)模型，血肌酐合并后的SMD為-0.16（95% CI:-0.51～0.19）。以基線值為協(xié)變量，采用改良Strownman法進行Meta回歸分析，結(jié)果顯示，組間效應(yīng)對血肌酐影響無統(tǒng)計學意義（t=-1.27，P=0.295）。治療 24月時血肌酐比較，I2=79.6%，P=0.002（異質(zhì)性檢驗 z=0.92，P=0.355）；SMD為-0.15（95% CI:-0.46～0.17）。對血肌酐影響無統(tǒng)計學意義（t=-1.98，P=0.105），見圖 3。

圖3 TDF和ETV治療12、24個月時Creatinine指標Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot for the Creatinine level after treatment with TDF and ETV at 12 months and 24 months

2.4 TDF和ETV在治療CHB患者12月時血磷比較，I2=74.2%，P=0.027（z=2.64，P=0.008），采用隨機效應(yīng)模型，phasphate合并后的SMD為-0.43（95% CI:-0.74～-0.11）。以基線值為協(xié)變量，采用改良Trowman法進行Meta回歸分析，結(jié)果顯示，組間效應(yīng)對phasphate影響無統(tǒng)計學意義（t=1.04，P=0.375）。治療24月時血磷比較，I2=67.8%，P=0.045（z=2.46，P=0.014）；SMD 為-0.37 （95% CI:-0.66～-0.08）。phasphate影響無統(tǒng)計學意義（t=1.41，P=0.252），見圖4。

圖4 TDF和ETV治療12、24個月時Phasphate指標Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot for the Phasphate level after treatment with TDF and ETV at 12 months and 24 months

2.5 運用Egger’s檢測其發(fā)表偏倚，24月時，eGFR、Creatinine、Phasphate 分別是 （t=-1.38，P=0.301）、(t=-1.36，P=0.306)、(t=-0.02，P=0.984)，結(jié)果顯示無發(fā)表偏倚。

3 討論

TDF和ETV由亞太肝病協(xié)會（APASL）及美國肝病研究協(xié)會（AASLD）推薦為治療慢性乙型肝炎的一線治療用藥[14-15]。

TDF是最強效的核苷酸類藥物之一，其潛在的腎毒性仍然存在疑問。實際上，大部分腎不良事件是從暴露于TDF的HIV患者中報告的。但是，在CHB患者中，結(jié)果存在沖突。在一項737例TDF治療的CHB患者參加的研究中，6%的患者因為eGFR惡化需要降低TDF劑量[16]。另一方面，542例CHB患者長期隨訪（144周）中，在少于1%的患者中檢測到血肌酐惡化[17]。另一項研究也報告了非常低的腎毒性百分率。使用TDF比較ETV的一項研究表明腎功能標記物中的改變沒有差異。

抗病毒藥物尤其是核苷酸類似物的腎毒性是腎病的重要風險因素之一，其它風險因素還包括糖尿病，HIV合并感染，失代償期肝硬化，控制不良的高血壓，蛋白尿，活動性腎小球腎炎，同步使用腎毒性藥物和實體器官移植。在搜集文獻分析的因素中，使用抗病毒藥物不是腎功能不全的獨立風險因素。在排除了存在任意風險因素的患者時，TDF在eGFR方面的劣勢與ETV相似。與接受ETV治療的患者相比，接受TDF治療的患者，血肌酐水平和血磷酸鹽水平?jīng)]有顯著改變。

在本文的Meta分析中，TDF和ETV在CHB患者治療時，均影響腎功能，但對eGFR、血肌酐、血磷酸鹽的影響均無顯著性差異。TDF和ETV治療CHB患者的腎安全有相似性。但TDF無論用于eGFR＞90 mL/min/1.73 m2還是慢性腎臟病二期的患者，均使患者的eGFR比基線降低，而ETV用于慢性腎臟病二期的患者時，eGFR則比基線升高。

總之，TDF和ETV治療CHB患者時，對腎功能均有不同程度的影響，盡管臨床影響較小，但在治療CHB患者時，仍需要連續(xù)監(jiān)測腎功能，包括eGFR、血肌酐和血磷酸鹽[18]。對于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風險的CHB患者，應(yīng)盡量避免應(yīng)用TDF。