中國防癆協(xié)會

序 言

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染病，是我國政府重點(diǎn)控制的疾病之一。據(jù)2018年世界衛(wèi)生組織報(bào)告，估算2017年全球新發(fā)結(jié)核病患者約1000萬例，耐多藥和(或)單耐利福平結(jié)核病(MDR/RR-TB)患者56萬例。我國是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，估算2017年新發(fā)結(jié)核病患者約90萬例， MDR/RR-TB患者約7.3萬例。結(jié)核病仍是全球前10位死因之一，全球2017年估算因結(jié)核病死亡患者約157萬例，中國因結(jié)核病死亡患者約3.7萬例。由于耐藥結(jié)核病患者傳播時(shí)間長、治療方案復(fù)雜、療程長、費(fèi)用高、治療依從性低、治愈率低，成為全球結(jié)核病控制面臨的極大的挑戰(zhàn)，也是我國結(jié)核病控制的難點(diǎn)和重點(diǎn)問題。

多年來，我國耐多藥結(jié)核病的控制工作穩(wěn)步推進(jìn)，《“十三五”全國結(jié)核病防治規(guī)劃》將耐多藥結(jié)核病控制策略納入了全國結(jié)核病防治規(guī)劃的目標(biāo)。加強(qiáng)了耐藥結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)建設(shè)，開展了全國耐藥結(jié)核病監(jiān)測，獲得了全國耐藥結(jié)核病疫情基線和變化趨勢；明確了耐藥結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，開展了耐藥結(jié)核病的檢測和治療管理；通過多種形式開展了耐藥結(jié)核病防治、臨床、檢驗(yàn)等人員的培訓(xùn)和學(xué)術(shù)交流，提高了人力資源隊(duì)伍建設(shè)。然而，我國目前耐藥結(jié)核病控制仍存在許多問題，對耐藥結(jié)核病的篩查診斷不足，治療管理不規(guī)范，處置、治療不良反應(yīng)的能力不足等，直接影響了我國耐藥結(jié)核病的控制效果。

為了提高全國耐藥結(jié)核病防治人員的診療能力，及時(shí)了解全球耐藥結(jié)核病控制新技術(shù)、新方法，規(guī)范耐藥結(jié)核病診療行為。2015年中國防癆協(xié)會組織專家編寫了《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》，幾年來，該指南為全國耐藥結(jié)核病防治人員的培訓(xùn)、臨床診療技術(shù)指導(dǎo)發(fā)揮了重要的作用。隨著耐藥結(jié)核病臨床研究不斷深入，耐藥結(jié)核病治療新藥的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，全球耐藥結(jié)核病防控工作的經(jīng)驗(yàn)不斷積累，中國防癆協(xié)會征求全國耐藥結(jié)核病防治人員的意見，結(jié)合世界衛(wèi)生組織2018年發(fā)布的《耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病的治療指南(2018更新版)》的原則，組織結(jié)核病防治、臨床、實(shí)驗(yàn)室等各方面權(quán)威專家多次討論編寫了《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019)》(簡稱“《指南》”)。2019年版《指南》概念明確、內(nèi)容新穎清晰，創(chuàng)新性實(shí)用性強(qiáng)，是全國耐藥結(jié)核病防治的經(jīng)典培訓(xùn)教材，也是指導(dǎo)全國耐藥結(jié)核病臨床醫(yī)生現(xiàn)場應(yīng)用的工具書，值得全國防癆同道們共同學(xué)習(xí)。

中國防癆協(xié)會理事長 劉劍君

《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年)》(以下簡稱“《指南》”)經(jīng)過中國防癆協(xié)會組織全國有關(guān)專家多次討論和反復(fù)修改，正式向各位同行和相關(guān)專業(yè)人士展示了它的全貌，并將本《指南》簡版刊于期刊上。本《指南》針對WHO的最新耐藥結(jié)核病指南的指導(dǎo)原則，結(jié)合我國耐藥結(jié)核病防治和診療經(jīng)驗(yàn)編寫而成。

第一章 總論

一、耐藥結(jié)核病的定義

1. 單耐藥結(jié)核病(mono-resistant tuberculosis，MR-TB)：結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriatuberculous，MTB)經(jīng)體外藥物敏感性試驗(yàn)(drug susceptibility testing，DST)證實(shí)僅對1種一線抗結(jié)核藥物耐藥。

2. 多耐藥結(jié)核病(poly-resistant tuberculosis，PDR-TB)：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外DST證實(shí)對1種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥(但不包括同時(shí)對異煙肼和利福平耐藥)。

3. 耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外DST證實(shí)至少同時(shí)對異煙肼和利福平耐藥。

4. 準(zhǔn)廣泛耐藥結(jié)核病 (Pre-XDR-TB)：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外DST證實(shí)在耐多藥的基礎(chǔ)上對1種氟喹諾酮類或1種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥。

5. 廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外DST證實(shí)在耐多藥的基礎(chǔ)上至少同時(shí)對1種氟喹諾酮類和1種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥。

6. 利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外DST證實(shí)對利福平耐藥。

二、耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的原因

MTB在分裂繁殖過程中自發(fā)發(fā)生極少量基因突變，對某種抗結(jié)核藥物耐藥頻率為10-8～10-6，這種天然具有的耐藥性稱為天然耐藥。因?yàn)樘烊荒退幘甏嬖?，?dāng)單用某種抗結(jié)核藥物治療時(shí)，只能殺滅對抗結(jié)核藥物敏感的MTB，而不能殺滅天然耐藥的菌株，使其得以保留繁殖成為優(yōu)勢菌群，導(dǎo)致敏感結(jié)核病演變?yōu)槟退幗Y(jié)核病，這就是獲得性耐藥的產(chǎn)生機(jī)制。獲得性耐藥主要是因?yàn)獒t(yī)務(wù)人員提供化療方案不合理、患者依從性差、藥品質(zhì)量差等原因造成的。另一種耐藥為原發(fā)耐藥，是指直接感染耐藥菌株而導(dǎo)致的耐藥；未接受過抗結(jié)核藥物治療或抗結(jié)核藥物治療不足1個(gè)月的耐藥結(jié)核病患者屬于原發(fā)耐藥。

三、我國MTB的耐藥疫情特征

(一)我國耐藥結(jié)核病的流行現(xiàn)狀

我國于2007—2008年和2013年進(jìn)行了全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查，2007—2008年結(jié)果顯示：初治涂陽肺結(jié)核患者利福平耐藥率為6.7%，復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者利福平耐藥率為29.4%；2013年初治涂陽肺結(jié)核患者利福平耐藥率為7.1%，復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者利福平耐藥率為24.0%，均高于全球初治和復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者利福平耐藥率(3.6%，17.0%)。

(二)交叉耐藥

交叉耐藥病原體對某種藥品耐藥后，對于結(jié)構(gòu)近似或作用性質(zhì)相同的藥品也可顯示耐藥性，稱之為交叉耐藥(cross resistance)；根據(jù)程度的不同，又有完全交叉耐藥和部分交叉耐藥之分(表1)。

交叉耐藥是指對某一種抗結(jié)核治療藥品產(chǎn)生耐藥突變，可能也對該類藥品中的其他或全部藥品產(chǎn)生耐藥。對不同種類藥品的交叉耐藥少見。交叉耐藥具有復(fù)雜性、不完全性，甚至矛盾性。越來越多的證據(jù)顯示，對于大多數(shù)藥品來說，表型和基因突變耐藥存在聯(lián)系。但也不是所有的基因突變都會導(dǎo)致耐藥，同時(shí)很多的基因突變與耐藥的關(guān)系并未被闡明。

1.單向交叉耐藥：MTB對A藥品耐藥時(shí)，對B藥品并不耐藥；但對B藥品耐藥時(shí)，對A藥品也同時(shí)耐藥。如為2種以上藥品，對A藥品耐藥時(shí)，對B、C藥品并不耐藥；而對C藥品耐藥時(shí)，對A、

表1 抗結(jié)核治療藥品的交叉耐藥性

注本表格內(nèi)容引自：World Health Organization.Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva:World Health Organization,2014.

B藥品均同時(shí)耐藥。明確有單向交叉耐藥性的藥品有乙(丙)硫異煙胺和氨硫脲；阿米卡星(卡那霉素)與鏈霉素，如耐鏈霉素的MTB使用阿米卡星(卡那霉素)往往有效，但耐阿米卡星(卡那霉素)時(shí)對鏈霉素也通常耐藥。

2.雙向交叉耐藥：MTB對A藥品耐藥的同時(shí)對B藥品也耐藥；而對B藥品耐藥的同時(shí)也對A藥品耐藥。確定有雙向交叉耐藥性的藥品有異煙肼和異煙腙、利福霉素類藥品(利福平、利福定、利福噴丁和利福布汀等)、阿米卡星和卡那霉素、乙硫異煙胺和丙硫異煙胺、氟喹諾酮類藥品(氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、加替沙星和莫西沙星等)、環(huán)絲氨酸和特立齊酮、紫霉素和卷曲霉素、紫霉素和結(jié)核放線菌素。但雙向交叉耐藥也有不完全性。有資料表明少數(shù)菌株對利福平耐藥，但在體外可能對利福布汀敏感；對氧氟沙星耐藥，但仍可以考慮用莫西沙星替代。

(三)耐藥的穩(wěn)定性

MTB產(chǎn)生耐藥后其耐藥的穩(wěn)定性并非一成不變，隨著MTB菌株的傳代，耐藥性會產(chǎn)生或多或少的變化，不同藥品、不同程度的耐藥性將表現(xiàn)出不同程度的穩(wěn)定性或易變性。臨床上耐藥產(chǎn)生后初期并不穩(wěn)定，表現(xiàn)為波浪形，耐藥菌和敏感菌交替出現(xiàn)或混合存在；而隨著時(shí)間的推移，藥物暴露產(chǎn)生的篩選作用之下耐藥MTB逐漸成為優(yōu)勢細(xì)菌，耐藥程度增高，耐藥的穩(wěn)定性增強(qiáng)，保持時(shí)間長。也可能在MTB耐藥性不嚴(yán)重的情況下，其耐藥性可能會隨著MTB的傳代逐漸減弱甚至消失，從而恢復(fù)對藥物的敏感性，稱之為MTB產(chǎn)生耐藥后的復(fù)敏現(xiàn)象。但也不盡如此，針對不同的抗結(jié)核藥物，MTB耐藥的穩(wěn)定性也各不相同，大體可分為以下三類。

1.耐藥穩(wěn)定性強(qiáng)類：(1)鏈霉素。MTB對鏈霉素產(chǎn)生的耐藥性比較穩(wěn)定。對鏈霉素耐藥者，在停用鏈霉素1～2年后，其耐藥程度沒有多大變化。此時(shí)如果使用異煙肼或(和)對氨基水楊酸，MTB耐鏈霉素的穩(wěn)定性可受到一定程度的影響，耐藥性減弱。(2)氨硫脲。其耐藥穩(wěn)定性很好，少見有復(fù)敏現(xiàn)象。(3)環(huán)絲氨酸和乙(丙)硫異煙胺。一旦耐藥則不易恢復(fù)，穩(wěn)定性強(qiáng)，停藥后亦是如此。(4)氟喹諾酮類藥品。耐藥后不易恢復(fù)，較難復(fù)敏。無論是臨床分離耐藥株或誘導(dǎo)耐藥菌株，經(jīng)10代以上的傳代，未見氟喹諾酮類藥品的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)值有變化，仍需進(jìn)一步觀察。

2.耐藥穩(wěn)定性中等類：主要的代表性藥品為利福平。耐利福平的MTB一般在停藥后仍有少部分可恢復(fù)對利福平的敏感性，復(fù)敏率約4.2%，分別發(fā)生于停藥后的第6、15、31、52個(gè)月等時(shí)段。

3.耐藥穩(wěn)定性差類：(1)異煙肼。MTB對異煙肼耐藥的穩(wěn)定性是所有已知抗結(jié)核藥物中最差的，耐藥性很容易減弱。停止使用異煙肼36周，MTB對異煙肼的復(fù)敏率大約為88.5%。MTB對異煙肼耐藥性的減弱不但會經(jīng)常發(fā)生在停藥后，甚至在用藥期間也有可能發(fā)生。異煙肼的復(fù)敏現(xiàn)象在臨床上可觀察到，并得到了實(shí)驗(yàn)室的證實(shí)。(2)對氨基水楊酸。有研究提示，使用對氨基水楊酸120 d而形成耐藥的患者，在停用對氨基水楊酸一段時(shí)間后，絕大多數(shù)都能恢復(fù)敏感性，復(fù)敏率約為83.3%。

四、MTB的耐藥機(jī)制

(一)細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)與組成(天然屏障)

分枝桿菌細(xì)胞壁上有選擇性吸附陽離子的孔蛋白，能有效控制或阻滯親水性小分子的擴(kuò)散，大大降低了化合物的滲透性，導(dǎo)致藥物進(jìn)入高疏水性細(xì)胞壁間隙比較慢，這便筑成了MTB對藥物的第一道防線；且MTB有相對的耐干燥、耐堿等特性，使得它很難被清除。MTB的細(xì)胞壁和其他細(xì)菌有著很大的差別，其中類脂質(zhì)含量超過60%，而革蘭陰性細(xì)菌類脂質(zhì)含量僅占20%左右。類脂質(zhì)是一類復(fù)雜的復(fù)合物，其賦予MTB表面疏水性，含有分枝菌酸(是MTB和棒狀桿菌屬獨(dú)有的結(jié)構(gòu)，主要由22～24碳短鏈和40～64長鏈分枝脂肪酸組成，使MTB免受溶菌酶、自由基等損傷，抵抗親水性化合物或抗生素的攻擊)；索狀因子(是分枝菌酸和海藻糖結(jié)合的一種糖脂，能使細(xì)菌在液體培養(yǎng)基中呈蜿蜒索狀排列)，此因子與分枝桿菌毒力密切相關(guān)，它能破壞細(xì)胞線粒體膜，影響細(xì)胞呼吸，抑制白細(xì)胞遷移和引起慢性肉芽腫，若將其從細(xì)菌中提出，則細(xì)菌喪失毒力)；磷脂(能促使單核細(xì)胞增生，并使炎癥灶中的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)轭惿掀ぜ?xì)胞，從而形成結(jié)核結(jié)節(jié))；蠟質(zhì)D(一種肽糖脂和分枝菌酸的復(fù)合物，可從有毒株或卡介苗中用甲醇提出，具有佐劑作用，可激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生遲發(fā)型超敏反應(yīng))；多糖類及細(xì)胞壁黏肽(mucopeptide)等。因基因突變而導(dǎo)致MTB細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而使MTB具有耐藥性，突變基因有katG、inhA、ahpC、oxyR、kasA、ndh、embC、embA、embB、alrA、gadA。

1.分枝菌酸(myolic acid)：是組成MTB細(xì)胞壁的關(guān)鍵成分，賦予了細(xì)菌極強(qiáng)的抵抗力。異煙肼對MTB產(chǎn)生作用的機(jī)制就是抑制了分枝菌酸的合成，破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，使其因失耐酸性和疏水性而死亡。

2.阿拉伯半乳聚糖層：Alderwick等于2005年發(fā)現(xiàn)阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶(arabinofuranosyltransferase，AftA)，是MTB細(xì)胞壁的主要成分，是阿拉伯聚糖生物合成途徑中的關(guān)鍵酶，也是重要的MTB致病相關(guān)因子。阿拉伯半乳聚糖層能阻止疏水性分子的進(jìn)入。乙胺丁醇是一種阿拉伯糖類似物，其通過抑制阿拉伯半乳聚糖層的合成進(jìn)而達(dá)到殺菌效果。

3.細(xì)胞壁黏肽：細(xì)胞壁的主要結(jié)構(gòu)成分為細(xì)胞壁黏肽，由N-乙酰葡萄糖胺(GNAc)和與五肽相連的N-乙酰胞壁酸(MNAc)重復(fù)交替聯(lián)結(jié)而成，而環(huán)絲氨酸(cycloserine，Cs)可通過抑制黏肽生物合成酶D-丙氨酸的消旋酶(Ar)和合成酶(Dd)，而阻礙細(xì)胞質(zhì)內(nèi)黏肽前體N-乙酰胞壁酸的形成，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽(肽聚糖)的合成，致MTB細(xì)胞壁缺損，減弱其耐酸能力，有殺菌和抑菌作用。

(二)編碼基因突變

MTB耐藥性的產(chǎn)生多由其基因組上編碼藥物標(biāo)靶的基因或與藥物活性有關(guān)的酶的基因突變所造成，即基因型耐藥?；蛐湍退幍幕A(chǔ)是在大量MTB群中存在天然抗藥突變株，這些突變株在藥物的選擇壓力下保留并繁殖?；蛐湍退幍木昴軌?qū)⒛退幪匦詡鬟f給后代菌株，后代菌株能保持并遺傳其耐藥性。編碼藥物標(biāo)靶的基因或與藥物活性有關(guān)酶的基因發(fā)生突變而產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制及相關(guān)藥物如下。

1.以抑制MTB蛋白質(zhì)的合成為主：如鏈霉素、卷曲霉素、阿米卡星、卡那霉素、大環(huán)內(nèi)酯類藥物及對氨基水楊酸鈉等藥物。

2.以抑制MTB的RNA合成為主：如利福平。

3.以抑制MTB的DNA轉(zhuǎn)錄酶為主：如氟喹諾酮類藥物。

4.以耗盡MTB細(xì)胞膜能量為主：如吡嗪酰胺。

(三)藥物外排泵系統(tǒng)

在MTB中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了活躍的藥物外排泵系統(tǒng)，外排泵能將菌體內(nèi)藥物泵出，使得胞內(nèi)藥物濃度不能有效抑制或殺滅分枝桿菌，從而產(chǎn)生耐藥性。目前為止，雖有MTB質(zhì)粒的報(bào)道，但未發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥的現(xiàn)象。僅憑MTB天然細(xì)胞壁屏障作用和耐藥基因并不能全面解釋其耐藥機(jī)制，有些MTB雖然發(fā)生了突變卻不耐藥；有些耐藥的MTB卻沒有發(fā)現(xiàn)突變基因，這說明MTB還有其他的耐藥機(jī)制。研究表明，分枝桿菌存在藥物主動(dòng)外排泵的表達(dá)，并被視為是MTB藥物靶分子突變機(jī)制外的一個(gè)重要機(jī)制。外排泵是膜上參與代謝的一些蛋白，它們認(rèn)為抗生素是外來毒素而將其排出膜外。最早人們只是在腫瘤細(xì)胞及細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)存在外排現(xiàn)象，并導(dǎo)致低濃度耐藥的產(chǎn)生。雖然導(dǎo)致的是低濃度的耐藥，但正是外排泵的出現(xiàn)增加了基因突變的頻率，并最終導(dǎo)致高濃度耐藥的產(chǎn)生。MTB外排泵的發(fā)現(xiàn)時(shí)間并不是很長，但卻是對耐藥機(jī)制研究的一個(gè)重要補(bǔ)充。

研究發(fā)現(xiàn)，分枝桿菌外排泵能將其細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出，使得胞內(nèi)藥物濃度不能有效抑制分枝桿菌的生長，從而產(chǎn)生對抗生素的耐受性。藥物外排系統(tǒng)根據(jù)其蛋白氨基酸同源性可分成很多種類，MTB的H37Rv株基因組有20個(gè)編碼假想外排泵的開放閱讀框(ORF)。目前，僅有幾種分枝桿菌外排泵得到了一定研究，分別為屬于主要易化超家族(MFS)的LfrA、Rv1634、EfpA、Tet(V)、P55、Tap、Rv1258c；屬于耐受小節(jié)分裂區(qū)家族(RND)的MmpL；屬于ATP結(jié)合超家族(ABC)的DrrAB、Pst、Rv2686c-Rv2687c-Rv2688c；屬于小耐多藥家族(SMR)的Mmr等。其中LfrA為分枝桿菌中被發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)功能外排泵，具有較廣的底物專一性。

(四)常用抗結(jié)核藥物及其耐藥機(jī)制

1.異煙肼(INH)：INH的作用機(jī)制是被MTB內(nèi)的觸酶——過氧化物酶katG活化，抑制了烯?；d體蛋白(enoyl-ACP)還原酶inhA，從而抑制分枝菌酸和細(xì)胞壁的生物合成，喪失多種能力如抗酸染色、增殖性和疏水性，最終導(dǎo)致死亡。對異煙肼耐藥的MTB與多種基因突變有關(guān)，目前與INH耐藥相關(guān)的突變基因有katG、inhA、sigl、ahpC-oxyR、kasA、ndh、nat和mshA等，其中katG和inhA基因是主要耐藥基因，二者占總耐藥基因引起耐藥的90%以上。

1)katG基因：分析發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致異煙肼耐藥性的原因主要包括katG基因的插入、缺失，以及點(diǎn)突變。463位CGG→CTG、315位AGC→ACC是最常見的katG基因點(diǎn)突變，除此之外katG基因突變點(diǎn)還包括104、108、138及148位。katG基因突變破壞觸酶——過氧化物酶的產(chǎn)生，從而使INH對MTB無法產(chǎn)生作用。

2)inhA基因：inhA基因是enoyl-ACP還原酶的編碼基因。如果inhA基因出現(xiàn)結(jié)構(gòu)突變，則會降低煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NADH)和異煙肼的親和力，進(jìn)而出現(xiàn)耐藥。inhA結(jié)構(gòu)基因常見的突變位于16、21、47和178位密碼子上；inhA基因啟動(dòng)子突變常見于堿基對的置換，如：24位(G→T)，16 位(A→G)，或8位(T→G)；除此之外inhA基因的調(diào)節(jié)序列發(fā)生突變或者inhA基因中的某一點(diǎn)發(fā)生突變，則會導(dǎo)致inhA基因蛋白過度表達(dá)，從而導(dǎo)致異煙肼耐藥。inhA基因的過度表達(dá)造成分枝菌酸的過度合成，而katG基因突變主要是由ahpC基因突變造成的。

3)kasA基因：kasA的基因突變在對異煙肼耐藥中所起的作用還不清楚，因?yàn)橛胁糠謱W(xué)者在敏感菌株中也發(fā)現(xiàn)有kasA基因突變。

2.利福平(RFP)：RFP的作用機(jī)制是與MTB DNA依賴的RNA聚合酶β亞單位(rpoB)結(jié)合，從而抑制其活性，進(jìn)而對mRNA轉(zhuǎn)錄進(jìn)行抑制，干擾DNA及蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。rpoB基因則是RNA聚合酶β亞基所依賴的編碼基因，在位于RNA聚合酶β亞單位ropB核心保守區(qū)域出現(xiàn)突變時(shí)，如缺失突變、插入突變或者點(diǎn)突變等，約97%對RFP耐藥的MTB受RNA聚合酶β亞單位的rpoB基因突變影響，造成RFP與RNA聚合酶之間的親和力減小，從而導(dǎo)致MTB對RFP產(chǎn)生耐藥性。RNA聚合酶β亞單位ropB核心保守區(qū)域的突變96%主要集中在一段81 bp的區(qū)域內(nèi)，其中65%～86%的突變位于526或531位密碼子，并導(dǎo)致對RFP的高度耐藥，臨床上將檢測這個(gè)區(qū)域的突變作為MTB對RFP耐藥的參考，而511、516、518和522位密碼子的突變與MTB對RFP低水平的耐藥相關(guān)。

3.鏈霉素(Sm)：MTB對Sm耐藥的相關(guān)基因主要包括編碼核糖體蛋白S12的rpsL基因和編碼16SrRNA的rrs基因。對Sm耐藥的MTB大部分都與上述2個(gè)基因突變有關(guān)。rpsL突變率高于rrs，rpsL突變位點(diǎn)主要集中在43位和88位密碼子上，rrs的突變位點(diǎn)主要集中在491位、512位和516位密碼子上。

4.乙胺丁醇(EMB)：EMB是一種阿拉伯糖類似物，作用于分枝桿菌阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶，使阿拉伯半乳聚糖和阿拉伯甘露聚糖合成障礙，MTB無法合成完整的細(xì)胞壁并造成分枝菌酸積累，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶的編碼基因?yàn)閑mbABC操縱子基因，其過量表達(dá)導(dǎo)致MTB對EMB產(chǎn)生耐藥性。embABC操縱子基因是由embA、embB和embC等3個(gè)基因構(gòu)成的復(fù)合物，耐EMB菌株的常見突變點(diǎn)為embB基因的306密碼子。

5.吡嗪酰胺(PZA)：PZA需經(jīng)pncA基因編碼的PZA酶催化才能變?yōu)榛钚孕问?，約72%～98%對PZA耐藥的菌株存在pncA基因突變，使PZA酶失去活性從而抑制吡嗪酸的合成，最終導(dǎo)致菌株耐藥。pncA基因位點(diǎn)突變呈高度多樣性，但有3個(gè)密碼子區(qū)域如3～17位、132～142位、61～85位有相當(dāng)程度的聚集性。

6.氟喹諾酮類藥品：氟喹諾酮類藥品的主要作用是抑制MTB脫氧核糖核酸DNA回旋酶，該酶由gyrA和gyrB基因編碼。gyrA基因和gyrB基因突變主要集中在一個(gè)保守區(qū)域，此區(qū)域編碼的是氟喹諾酮類藥品與DNA回旋酶相互作用的位點(diǎn)。研究表明gyrA基因上單一的錯(cuò)義突變與MTB對氟喹諾酮類藥品低水平耐藥有關(guān)，而高水平耐藥一般在gyrA基因上發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上的錯(cuò)義突變，或者gyrA基因和gyrB基因同時(shí)產(chǎn)生突變。

五、耐藥結(jié)核病實(shí)施化學(xué)治療的基礎(chǔ)

1.耐藥結(jié)核病化學(xué)治療實(shí)施的條件：(1)需具備對抗結(jié)核藥物進(jìn)行DST并有質(zhì)量保證的實(shí)驗(yàn)室，能提供MTB耐藥檢測結(jié)果(傳統(tǒng)表型DST，包括固體、液體DST，以及分子DST檢測方法均可)，作為方案制訂和藥物選擇的依據(jù)。(2)掌握既往本地區(qū)用藥情況和患者既往用藥史，了解患者既往各種抗結(jié)核藥物應(yīng)用總量及聯(lián)合用藥情況，便于選擇用藥。(3)掌握本地區(qū)耐藥監(jiān)測資料，充分評估本地區(qū)耐藥患者的例數(shù)、類型和發(fā)展趨勢，以及非一線抗結(jié)核藥品使用的種類、頻度，以便有把握地挑選用于耐藥結(jié)核病治療的藥品。(4)每一例耐藥結(jié)核病患者必須有RFP的DST結(jié)果，有條件的地區(qū)或單位可開展對其他一線藥品和非一線抗結(jié)核藥品的DST，以確定耐藥的種類，為制定合理的耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案提供依據(jù)。(5)具有獨(dú)立設(shè)置且符合呼吸道傳染病感染控制要求的耐藥門診、病房、藥房等硬件條件，建立感染控制管理制度及操作流程。(6)具備提供充足藥物的資金和渠道，建立抗結(jié)核藥品登記和管理制度。(7)具備耐藥肺結(jié)核治療前檢查項(xiàng)目和主要監(jiān)測項(xiàng)目的檢驗(yàn)?zāi)芰Γǎ焊?、腎功能；血、尿常規(guī)；電解質(zhì)(鉀，鈉)；胸部X線攝影；促甲狀腺激素(TSH)；聽力；視野、色覺和視力，以及體質(zhì)量等檢查項(xiàng)目。并要求具備制定合理化學(xué)治療方案的能力。(8)具備監(jiān)測和處理藥物不良反應(yīng)，減少治療中斷的危險(xiǎn)性，并預(yù)防由于嚴(yán)重不良反應(yīng)造成的病死率增加。

2. 耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的方式：治療方式分為標(biāo)準(zhǔn)治療方案和個(gè)體化治療方案兩種，其中標(biāo)準(zhǔn)治療方案中包括常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療方案和短程標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

1)標(biāo)準(zhǔn)化治療：依據(jù)國家或本地區(qū)耐藥結(jié)核病檢測資料、針對不同耐藥類型群體設(shè)計(jì)統(tǒng)一的耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案進(jìn)行治療，該治療方案將涵蓋絕大多數(shù)患者。根據(jù)不同的用藥種類、適用對象和用藥時(shí)間長短，還可分為常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療方案(18～24個(gè)月)和短程標(biāo)準(zhǔn)治療方案(9～12個(gè)月)兩種。本指南所提供的各種耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案可供我國各地針對耐藥結(jié)核病實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化治療時(shí)參考。

2)個(gè)體化治療：依據(jù)結(jié)核病患者臨床分離菌株進(jìn)行DST的結(jié)果、既往用藥史、耐藥結(jié)核病接觸史和患者的依從性等進(jìn)行綜合考慮后實(shí)施的治療方法。由于部分一線和大部分二線抗結(jié)核藥品DST的可靠性及其臨床應(yīng)用價(jià)值尚未完全確定，DST不能100%地預(yù)測藥品的有效或無效，例如鏈霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等藥品。因此，WHO建議不應(yīng)完全依據(jù)這些藥品的DST結(jié)果設(shè)計(jì)個(gè)體化治療方案。異煙肼、利福平、氟喹諾酮類藥品和二線注射劑的DST結(jié)果準(zhǔn)確性和重復(fù)性好，如果這些藥品的DST結(jié)果是從質(zhì)量得到保障的實(shí)驗(yàn)室中獲得的，個(gè)體化治療方案可以基于這些藥品的DST結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)。

在治療方式的具體選擇上，如患者符合使用短程治療方案的條件，優(yōu)先選擇使用短程標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療，其次選擇常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療方案；如不符合標(biāo)準(zhǔn)治療方案或采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗，則根據(jù)患者具體情況制定個(gè)體化治療方案。

六、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的制定原則

基本原則：耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計(jì)應(yīng)遵循在準(zhǔn)確的病原學(xué)診斷依據(jù)下，由專家組集體討論確定，而非醫(yī)生的個(gè)人行為。以下要素可供耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案設(shè)計(jì)時(shí)參考。

1.藥品的有效性判定：為確保治療藥品的有效性，被選藥品必須是患者既往治療失敗的方案中未被使用過的。如果DST結(jié)果顯示敏感，藥物被認(rèn)定是有效的；如果DST結(jié)果顯示耐藥，則該藥不能被認(rèn)為有效。

雖然DST對于指導(dǎo)制訂更有效的治療方案相當(dāng)重要，但對于方案中的許多藥品，DST結(jié)果將呈現(xiàn)不確定性(例如環(huán)絲氨酸、鏈霉素、乙胺丁醇)?！翱赡艿挠行浴蓖ǔＴ诜桨钢朴啎r(shí)根據(jù)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)進(jìn)行評估：(1)確定患者本人臨床分離菌株的敏感性；(2)確定傳染源菌株的敏感性；(3)對具有交叉耐藥性的藥品不存在耐藥；(4)在某一地區(qū)很少使用(最好有耐藥監(jiān)測系統(tǒng)顯示的低度耐藥數(shù)據(jù)支持)；(5)既往沒有使用過的藥品，當(dāng)該藥品的有效性評估為“不確定”時(shí)，它仍可被納入治療方案中，但應(yīng)將其視為目標(biāo)用藥數(shù)量以外的藥品。

2.藥品數(shù)量：至少在WHO耐藥結(jié)核病治療藥品的分組中，強(qiáng)化期應(yīng)選擇至少4種有效的抗結(jié)核藥品組成方案；鞏固期應(yīng)選擇至少3種有效的抗結(jié)核藥品組成方案；當(dāng)方案中某種藥品的有效性不確定或有疑問時(shí)，方案中使用藥品的數(shù)量可超過5種，這些情況常見于廣泛耐藥結(jié)核病。

3.藥品劑量：年齡和體質(zhì)量是藥品劑量確定的基本要素，為避免新的耐藥產(chǎn)生，應(yīng)盡可能足量使用。對于明確會產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)或不良反應(yīng)較大的藥品，可采用開始從低劑量遞增的方法，并在1～2周內(nèi)達(dá)到足量，如丙硫異煙胺、對氨基水楊酸和環(huán)絲氨酸等。

4.用藥方法：原則上采用全程每日用藥法和頓服法。吡嗪酰胺、乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥品應(yīng)每天1次頓服。頓服法也適用于口服二線抗結(jié)核藥品，但為減少不良反應(yīng)，提高患者的可接受性，乙硫異煙胺和(或)丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸和對氨基水楊酸習(xí)慣上還是分次服用。注射類抗結(jié)核藥品應(yīng)每天1次給藥，即不要將一天劑量分開使用。注射類抗結(jié)核藥品的間歇療法(每周3次)，可以在強(qiáng)化期延長或藥物毒性對患者危害風(fēng)險(xiǎn)增大的情況下考慮，該方法宜在痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后實(shí)施。

5.化療分期：化學(xué)治療由2個(gè)階段組成，第1階段為強(qiáng)化期，第2階段為繼續(xù)期。強(qiáng)化期的持續(xù)時(shí)間取決于痰菌檢查是否陰轉(zhuǎn)，如果細(xì)菌培養(yǎng)陰性，意味著治療成功的概率增加。因此，強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)痰細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)仍未陰轉(zhuǎn)的患者可酌情延長其強(qiáng)化期。

6.療程設(shè)定：根據(jù)耐藥和療效情況而定，總療程一般為9～30個(gè)月。詳見以下《耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療方案》和《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的轉(zhuǎn)歸》章節(jié)。

7.治療管理：以全程督導(dǎo)為原則，強(qiáng)化患者所在社區(qū)“多元化”DOT治療管理，確?；颊叻幰缽男裕岣咧斡?。

8.方案書寫：方案中強(qiáng)化期和繼續(xù)期采用“/”隔開。藥品書寫以藥品名縮寫表示，備選藥品放在括號內(nèi)。方案中藥品書寫順序一般按藥效降序排列，注射類抗結(jié)核藥品排在口服藥品前。藥名縮寫前數(shù)字代表用藥的月數(shù)，藥名縮寫下方數(shù)字代表每周用藥次數(shù)，藥名縮寫下方無數(shù)字表示每日用藥。

所以，耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計(jì)和確定要注意了解與藥品有效性密切相關(guān)的代表性信息數(shù)據(jù)，包括新發(fā)、復(fù)發(fā)、失訪后再治療患者，以及一線抗結(jié)核藥品治療失敗的初治或復(fù)治患者、二線抗結(jié)核藥品治療失敗患者等。同時(shí)，在確保DST質(zhì)量的前題下，要關(guān)注臨床上是否存在異質(zhì)性耐藥和NTM與MTB混合感染等這些潛在的特殊情況，并逐一加以甄別。因?yàn)?，這些信息數(shù)據(jù)和潛在的問題對于耐藥結(jié)核病的正確診斷，以及化學(xué)治療方案的設(shè)計(jì)和確定是非常關(guān)鍵和十分重要的?？傊?， “全口服、毒性小、更有效、少住院”將是全新耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案設(shè)計(jì)的基本考量和原則。

七、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療藥品的選擇

(一)藥品分組

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，對利福平耐藥結(jié)核病患者的早期發(fā)現(xiàn)提供了可能，為便于耐藥結(jié)核病治療方案的制定，本指南將在WHO相關(guān)指南的基礎(chǔ)上，將抗結(jié)核藥品分為對利福平敏感和對利福平耐藥兩大組。

1.對利福平敏感的耐藥結(jié)核病治療藥品及分類：見表2。

表2的抗結(jié)核治療藥品分類適合單耐藥和多耐藥肺結(jié)核患者，選擇藥品的原則是一線藥品應(yīng)選盡選，不能組成4個(gè)藥的有效方案時(shí)優(yōu)選第三組氟喹諾酮類藥品，其次選第二組注射類藥品，以及第四組和第五組藥品，最終選擇4個(gè)敏感藥品組成方案。對于初治異煙肼單耐藥患者可選擇大劑量異煙肼，即600 mg/d。

2.利福平耐藥結(jié)核病治療藥品的選擇：隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，利福平耐藥結(jié)核病能夠早期發(fā)現(xiàn)，這部分患者可能是初治利福平耐藥結(jié)核病，也可以是復(fù)治利福平耐藥結(jié)核病患者，其所用抗結(jié)核治療藥品分類見表3。

表2 對利福平敏感的耐藥結(jié)核病治療藥品分類

注本表格參考如下文獻(xiàn)繪制：World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva: World Health Organization, 2014.

表3 利福平耐藥結(jié)核病所用抗結(jié)核治療藥品分類

注本表格參考如下文獻(xiàn)繪制：World Health Organization. Rapid communication:key changes to treatment of multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis(MDR/RR-TB). WHO/CDS/TB/2018.18. Geneva: World Health Organization, 2018.

表3的抗結(jié)核治療藥品分類適合于利福平耐藥結(jié)核病、耐多藥結(jié)核病及廣泛耐藥結(jié)核病患者。在能夠獲得A組和B組藥品的情況下，2組藥品都需要選擇，如果不能獲得貝達(dá)喹啉，可以考慮用注射類藥品替代。

(二)各類抗結(jié)核治療藥品說明

1.一線口服類抗結(jié)核藥品：本組藥品藥效最強(qiáng)，耐受性最佳。如果具有實(shí)驗(yàn)室證據(jù)和臨床治療史提示該組中的藥品治療有效，就應(yīng)該選用。

1)異煙肼：對于初治異煙肼耐藥結(jié)核病患者，可以考慮應(yīng)用大劑量600 mg/d。

2)利福霉素類藥品：利福噴丁和利福布汀與利福平有高度交叉耐藥，原則上不推薦用于耐利福平結(jié)核病的治療。利福噴丁和利福布汀均放在第一組的意義有所不同。利福噴丁主要用于潛伏感染的治療；利福布汀主要是針對MTB和人類免疫缺陷病毒雙重感染者的抗結(jié)核藥物治療，以及對利福平敏感的單耐藥或多耐藥結(jié)核病的治療。

體外DST證實(shí)，對利福噴丁或利福布汀敏感的耐利福平結(jié)核病患者，在無足夠有效藥品組成化學(xué)治療方案的情況下，結(jié)合其既往用藥史，可以酌情選用利福噴丁或利福布汀，但不能作為核心藥品對待。

3)吡嗪酰胺：根據(jù)目前研究結(jié)果顯示，吡嗪酰胺耐藥率逐年增高，如果能夠采用其他有效藥品組成合理方案，可以不選擇此藥。

4)乙胺丁醇：如果經(jīng)過評估達(dá)到了有效藥品的標(biāo)準(zhǔn)，可以考慮加入耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案中。由于對乙胺丁醇DST結(jié)果的可靠性較差，即使敏感，也不作為化療方案中的核心藥品。

2.注射類抗結(jié)核藥品：如果有新藥可替代注射類藥品，建議不使用此類藥品。

1)鏈霉素：在臨床菌株對所有二線注射類藥品耐藥而對鏈霉素敏感的情況下，仍可以考慮使用鏈霉素，鏈霉素和二線注射類藥品之間的交叉耐藥性較小。

2)卡那霉素、阿米卡星或卷曲霉素：在無新藥如貝達(dá)喹啉等藥品的情況下，仍被推薦用于治療耐多藥結(jié)核病?？敲顾睾桶⒚卓ㄐ蔷哂懈叨冉徊婺退幮裕⒚卓ㄐ蔷哂懈偷腗IC和相對較少的不良反應(yīng)，因此常規(guī)推薦采用阿米卡星而非卡那霉素。

3.氟喹諾酮類藥品：在耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療方案中氟喹諾酮類藥品是最有效的，建議優(yōu)先選擇高代氟喹諾酮類藥品，左氧氟沙星或莫西沙星是治療耐多藥結(jié)核病的首選氟喹諾酮類藥品。加替沙星對糖代謝有影響，應(yīng)謹(jǐn)慎選用。

4.口服類抗結(jié)核藥品：環(huán)絲氨酸為優(yōu)先選擇的藥品。MTBinhA基因的突變與低濃度異煙肼耐藥和高濃度丙硫異煙胺耐藥相關(guān)。如果inhA基因存在突變，盡管仍然可以酌情在耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療方案中使用丙硫異煙胺，但不應(yīng)該作為核心藥物對待。由于丙硫異煙胺和對氨基水楊酸的組合通常會導(dǎo)致較高的胃腸道不良反應(yīng)和甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率，因此，只有在需要3種第4組藥品一起使用時(shí)，這2種藥品才會被聯(lián)合應(yīng)用。相比于環(huán)絲氨酸、特立齊酮，上述2種藥品聯(lián)合應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)有限，可以從低劑量開始，3～10 d內(nèi)逐步加至足量，以降低不良反應(yīng)發(fā)生的頻率或嚴(yán)重程度。

對氨基水楊酸異煙肼為異煙肼與對氨基水楊酸的化學(xué)合成物。體外DST研究結(jié)果提示，對氨基水楊酸異煙肼對異煙肼敏感菌株同樣具有殺菌效力，對耐異煙肼菌株仍有相當(dāng)好的效果。

5.其他種類抗結(jié)核藥品：對此類抗結(jié)核藥品的了解和正確應(yīng)用很有必要。

1)利奈唑胺：體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究均顯示了良好的抗結(jié)核活性，已被WHO推薦為治療耐藥結(jié)核病的核心藥品。但有較多的不良反應(yīng)，包括骨髓抑制(貧血、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和全血細(xì)胞減少)、周圍神經(jīng)病變和視神經(jīng)損傷等；當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)時(shí)，需要停止用藥。

2)氯法齊明：在2016年WHO的指南中，已經(jīng)將此藥作為核心藥品，特別是初治耐多藥結(jié)核病患者的短程化療方案中應(yīng)作為必備藥品，也是常規(guī)治療方案中的核心藥品。

3)亞胺培南-西司他丁和美羅培南：使用不方便，只能通過靜脈點(diǎn)滴用藥，而且給藥成本高，在資源有限的情況下一般不推薦使用。

4)氨硫脲：抗結(jié)核療效確切，是一種弱的抑菌劑。將氨硫脲放在第5組是因?yàn)槠鋵δ退幗Y(jié)核病的療效還未確定。本品與乙硫異煙胺、丙硫異煙胺和異煙肼有交叉耐藥。艾滋病患者禁忌使用氨硫脲，因?yàn)榭赡軐?dǎo)致Stevens-Johnson綜合征和死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。亞洲血統(tǒng)的患者對該藥品的耐受性較差。基于上述原因，臨床上鮮有使用。

八、 耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的實(shí)施路徑

根據(jù)實(shí)驗(yàn)室診斷能力，有以下2種耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的實(shí)施路徑。

(一)縣(區(qū))級結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室能夠應(yīng)用分子DST進(jìn)行利福平耐藥結(jié)核病檢測

1.對利福平敏感：若DST結(jié)果對利福平和異煙肼敏感，則采用一線抗結(jié)核藥品進(jìn)行治療；若對利福平敏感、異煙肼耐藥，則采用對異煙肼耐藥的抗結(jié)核藥物治療方案進(jìn)行治療。如果分子生物學(xué)技術(shù)僅能檢測是否對利福平耐藥，若檢測結(jié)果對利福平敏感，則采用一線抗結(jié)核藥品進(jìn)行治療。

2.對利福平耐藥：如果DST結(jié)果為對利福平耐藥，則需要判斷患者是否為耐藥高危人群。對于耐藥高危人群，直接可判定為利福平耐藥結(jié)核病。對于非耐藥高危人群，應(yīng)該再取另一份痰標(biāo)本采用同樣的檢測方法進(jìn)行第二次利福平耐藥檢測。第二次檢測結(jié)果若也為對利福平耐藥，則判定為利福平耐藥結(jié)核??；若結(jié)果為對利福平敏感，則按上述對利福平敏感的方案進(jìn)行處理。若判定為利福平耐藥結(jié)核病，先按照耐多藥結(jié)核病治療方案加異煙肼進(jìn)行治療。若分子生物學(xué)技術(shù)能判定為對利福平和異煙肼耐藥，先按照耐多藥結(jié)核病治療方案進(jìn)行治療；同時(shí)進(jìn)行針對異煙肼和二線抗結(jié)核藥品(氟喹諾酮類和二線注射劑)進(jìn)行DST，以進(jìn)一步判定是否僅對利福平耐藥、耐多藥或廣泛耐藥結(jié)核病。如僅對利福平耐藥，維持原治療方案；如為耐多藥結(jié)核病，則治療方案應(yīng)該調(diào)整為耐多藥結(jié)核病的化療方案；如為廣泛耐藥結(jié)核病，則治療方案應(yīng)該調(diào)整為個(gè)體化治療方案。

R：利福平；H：異煙肼； MDR-TB：耐多藥結(jié)核??；FQ：氟喹諾酮類藥物；Km：卡那霉素圖1 具備分子DST檢測技術(shù)的診斷流程

(二)縣(區(qū))級結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室僅具備表型DST能力

采用表型DST培養(yǎng)陽性的菌株對一線、二線抗結(jié)核藥品進(jìn)行耐藥性檢測，按試驗(yàn)結(jié)果判定為異煙肼耐藥結(jié)核病、利福平耐藥結(jié)核病、耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病等，并進(jìn)行相應(yīng)治療。

需要特別注意的是，我國初治肺結(jié)核患者對利福平耐藥的比率較低，屬于耐藥低危人群，DST結(jié)果存在一定假陽性可能。因此，對于初治肺結(jié)核患者進(jìn)行利福平耐藥結(jié)核病診斷，需綜合考慮表型DST結(jié)果和臨床治療效果，若使用初治方案臨床治療有效(2個(gè)月末痰涂片陰轉(zhuǎn)或肺部病變明顯吸收)，則應(yīng)按對利福平敏感進(jìn)行診斷和治療，繼續(xù)完成初治方案的療程。但須密切觀察，每3個(gè)月復(fù)查(痰涂片、痰培養(yǎng)、胸部X線攝影檢查)1次，并隨訪至24個(gè)月；一旦出現(xiàn)痰培養(yǎng)陽性，需進(jìn)一步做DST，若再次確認(rèn)為對利福平耐藥，則立即轉(zhuǎn)換成利福平耐藥結(jié)核病化療方案進(jìn)行治療。

(三)診斷流程

按照縣(區(qū))級結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室能夠應(yīng)用分子DST進(jìn)行利福平耐藥結(jié)核病檢測與縣(區(qū))級結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室僅具備表型DST能力兩種情況，建議診斷流程如圖1、2。

第二章 抗結(jié)核藥物

本章涉及的抗結(jié)核藥物介紹，最終以其藥品說明書為準(zhǔn)。目前一些可用于結(jié)核病治療的其他抗感染藥品(抗生素)說明書中未包括治療結(jié)核病的內(nèi)容，如適應(yīng)證、療程、劑量等，在其說明書未得到修改前可遵循相關(guān)規(guī)范和指南進(jìn)行用藥。

R：利福平；H：異煙肼； MDR-TB：耐多藥結(jié)核?。籉Q：氟喹諾酮類藥物；Km：卡那霉素；XDR-TB：廣泛耐藥結(jié)核病圖2 僅具備表型DST檢測技術(shù)的診斷流程

一、氟喹諾酮類藥品

常用于耐藥結(jié)核病的氟喹諾酮類藥品主要包括左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。對MTB的MIC，加替沙星和莫西沙星(MIC 均為0.25 μg/ml)優(yōu)于左氧氟沙星(MIC 0.5 μg/ml)，其抗菌活性是左氧氟沙星的2倍。當(dāng)2倍于MIC時(shí)即為最低殺菌濃度(MBC)，在巨噬細(xì)胞中莫西沙星(MBC 0.5 μg/ml)明顯強(qiáng)于左氧氟沙星(MBC 2 μg/ml)。抗結(jié)核作用強(qiáng)弱依次為：莫西沙星>左氧氟沙星，加替沙星可獲得與莫西沙星相似的效果。但是，使用加替沙星將會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如患者可能產(chǎn)生低血糖、高血糖和新發(fā)糖尿病，故應(yīng)酌情使用。莫西沙星或左氧氟沙星是治療耐藥，尤其是耐多藥結(jié)核病的首選氟喹諾酮類藥品。

近期國內(nèi)外研究結(jié)果提示，高代氟喹諾酮類對低代氟喹諾酮類藥品的耐藥菌仍有一定的抗菌活性。因此，在懷疑或藥敏試驗(yàn)證實(shí)低代氟喹諾酮類藥品耐藥時(shí)，仍可考慮使用高代氟喹諾酮類藥品；但此時(shí)不應(yīng)將其視為耐藥結(jié)核病化療方案中的核心藥品?？紤]到這類藥品間的交叉耐藥性，只要條件許可，仍推薦直接使用最高代氟喹諾酮類藥品，以確保其發(fā)揮最佳效果，并使耐本類藥的概率降至最低。氟喹諾酮類藥品與現(xiàn)有其他抗結(jié)核藥品間無交叉耐藥性。

(一)左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx)

為氧氟沙星光學(xué)異構(gòu)體的左旋體。

1.作用機(jī)制：主要通過作用于細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶(拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ)，致使細(xì)菌染色體上DNA鏈斷裂，并抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位，從而抑制DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，達(dá)到殺菌目的。當(dāng)DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位的gyrA基因突變則意味著對氟喹諾酮類藥品發(fā)生中高度耐藥，gyrB基因突變則發(fā)生低度耐藥。

2.特點(diǎn)：MIC為0.5 μg/ml，體外抗菌活性是氧氟沙星的2倍，用于敏感菌所致的感染。因具有抗結(jié)核作用，主要用于耐藥結(jié)核病的治療。

本品口服吸收好，生物利用度約為99%，血漿蛋白結(jié)合率為30%～40%。組織滲透性較好，在膽汁、氣管、肺、腎、前列腺、皮膚中具有相對聚集作用，組織濃度可達(dá)血藥濃度的2～3倍。其中肺組織中藥物濃度可達(dá)同期血藥濃度的2～5倍，皮膚組織、水皰液、扁桃腺、前列腺組織、女性生殖道組織、淚液、痰液、唾液中藥物濃度約為同期血藥濃度的1～2倍。腦脊液濃度較低，僅為血濃度的16%～20%。與食物同服時(shí)，達(dá)峰時(shí)間略推遲(約1 h)，血藥峰濃度略降低(約降低14%)。本品在體內(nèi)代謝甚少，主要通過腎臟排泄，半衰期為4～6 h；腎功能減退時(shí)，該藥半衰期延長，清除緩慢，需調(diào)整劑量。本品不被血液透析和腹膜透析清除。

3.用法用量：(1)成人劑量。一般為10～15 mg·kg-1·d-1；體質(zhì)量<50 kg，0.4 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，0.5 g/d；成人劑量可用至0.6 g/d；WHO推薦成人劑量為0.75 g/d，最大劑量可達(dá)到1.0 g/d。每日量可1次或分次使用。(2)兒童劑量?！?歲為15～20 mg·kg-1·d-1，早晚2次服用；>5歲為10～15 mg·kg-1·d-1，每日1次服用。(3)腎衰竭/透析患者使用時(shí)，當(dāng)肌酐清除率(Ccr)<30 ml/min，每次750～1000 mg，每周3次，不可每日服用。(4)用藥途徑主要為口服，亦可靜脈滴注，用量同口服。

4.不良反應(yīng)：(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。表現(xiàn)為頭痛、眩暈、失眠。重者出現(xiàn)幻覺、抑郁、精神異常及精神錯(cuò)亂，甚至引發(fā)癲癇發(fā)作。有精神病史及癲癇病史者禁用。(2)胃腸道反應(yīng)。腹部不適、腹瀉、惡心或嘔吐。(3)超敏反應(yīng)和光敏反應(yīng)。皮膚瘙癢，皮疹、多為麻疹樣斑丘疹，偶可發(fā)生滲出性多形性紅斑；光敏反應(yīng)較少見。(4)肝腎損傷。約1%～3%的患者使用氟喹諾酮類藥品后出現(xiàn)輕度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高，但是可逆的，通常情況下不需要停藥。不同品種的氟喹諾酮類藥品對肝腎的影響程度不一，如左氧氟沙星偏重于對腎臟的影響，莫西沙星則偏重于對肝臟的影響。(5)血液系統(tǒng)損傷?？梢鸢准?xì)胞和血小板減少，以及貧血等。(6)肌腱炎。表現(xiàn)為肌腱疼痛、腫脹，肌腱斷裂等肌腱功能障礙。(7)Q-Tc間期(以心率矯正后的Q-T間期)延長。氟喹諾酮類藥品的使用與Q-Tc間期延長相關(guān)，能導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速(TdP)，從而危及生命。不同品種的氟喹諾酮類藥品對Q-Tc間期延長的作用有差異，左氧氟沙星對此的作用相對較輕。(8)糖代謝異常。氟喹諾酮類藥品可影響糖尿病患者的血糖控制水平。不同品種的氟喹諾酮類藥品其影響程度不一，莫西沙星使用后發(fā)生高血糖癥的比率為6‰，發(fā)生低血糖的比率為10‰；左氧氟沙星使用后發(fā)生高血糖癥的比率為3.9‰，發(fā)生低血糖的比率為9.3‰。

5.注意事項(xiàng)：(1)左氧氟沙星屬于濃度依賴型，以1次頓服為佳。(2)需與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合應(yīng)用。(3)18歲以下青少年，尤其是兒童不宜應(yīng)用本品。(4)有精神病史者、癲癇病史者慎用或禁用。(5)應(yīng)用此藥品時(shí)，注意不要與含鋁、鎂、鐵、鋅、鈣的制劑同服，防止干擾氟喹諾酮類藥品吸收。亦不可與茶堿、咖啡因同服，預(yù)防茶堿中毒。(6)與抗結(jié)核藥品聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需注意監(jiān)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)和肝腎功能的損害，以及出現(xiàn)超敏反應(yīng)和光敏反應(yīng)。(7)用藥后避免日光照射，也可涂抹防曬霜以預(yù)防光敏反應(yīng)。(8)氟喹諾酮藥品可引起過敏性休克、喉頭水腫等嚴(yán)重超敏反應(yīng)，因此本品禁用于對任何氟喹諾酮藥品有過敏史者。(9)腎功能障礙者慎用，老年患者應(yīng)用此藥需檢測腎功能。哺乳期婦女應(yīng)用此藥時(shí)需暫停授乳。(10)應(yīng)用本品可引起血糖波動(dòng)，需注意調(diào)節(jié)降糖藥品的用量。(11)堿性藥品(碳酸氫鈉、氫氧化鋁、胃得樂、西咪替丁、碳酸鈣)和抗膽堿藥(阿托品、東莨菪堿、顛茄)，可減少氟喹諾酮類藥品的吸收，要避免長期并用。(12)禁止非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥(阿司匹林、丁苯羥酸、雙氯芬酸)與氟喹諾酮類藥品并用，防止加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)和誘發(fā)癲癇發(fā)作。(13)氟喹諾酮類藥品可干擾細(xì)胞色素P450系統(tǒng)從而減少茶堿在體內(nèi)的代謝，故同時(shí)應(yīng)用茶堿、咖啡因等藥時(shí)需注意調(diào)整劑量或進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，預(yù)防茶堿中毒。

(二)莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)

1.作用機(jī)制：通過對細(xì)菌的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(DNA旋轉(zhuǎn)酶)和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的抑制作用阻斷細(xì)菌DNA復(fù)制而起抗菌作用。

2.特點(diǎn)：莫西沙星為新一代氟喹諾酮類藥品，具廣譜抗菌作用，用于各種感染的治療，對MTB具有較強(qiáng)的殺菌活性，主要用于耐藥結(jié)核病的治療。

口服后吸收良好，生物利用度約90%，血漿蛋白結(jié)合率約50%。高脂肪餐不影響本品的吸收，但同服抗酸藥可減少吸收。口服吸收后在體內(nèi)廣泛分布，在肺泡巨噬細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞襯液、上頜竇黏膜、支氣管黏膜、鼻息肉中的藥物濃度與同期血藥濃度之比為1.7～21.2不等?？赏ㄟ^血-腦屏障，滲透性良好。

該藥主要通過肝臟代謝，經(jīng)尿排出只占22%，血漿半衰期為11～15 h。在肝內(nèi)通過與葡萄糖苷酸和硫酸酯結(jié)合而代謝，不經(jīng)細(xì)胞色素酶P450系統(tǒng)。該藥的代謝物M1硫酸酯結(jié)合物約占給藥量的38%，主要由糞便中排出；口服或靜脈給藥量的14%轉(zhuǎn)化為葡萄糖苷酸結(jié)合物(M2)，主要自尿中排出。M2和M1的 血藥峰濃度(Cmax)分別約為母體同期血藥濃度的40%和<10%。

老年健康志愿者口服及靜脈給藥后，Cmax、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(area under the curve, AUC)和消除半衰期(t1/2β)與年輕者相比無明顯差別，提示老年人應(yīng)用時(shí)不需調(diào)整劑量。在輕、中、重度腎功能減退者中，該藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均無明顯改變，提示腎功能減退患者不需調(diào)整劑量。在肝功能減退呈輕度(Child-Pugh 分級 A)和中度(Child-Pugh 分級 B)患者中，莫西沙星原藥的AUC分別較健康受試者增加78%和102%，Cmax增加79%和84%；代謝物M1和M2的AUC及Cmax亦有不同程度升高；但輕度和中度肝功能減退患者均不需調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝功能減退者(Child-Pugh 分級 C)的藥代動(dòng)力學(xué)研究資料尚缺乏。

3.用法用量：(1)每日用量為7.5～10.0 mg·kg-1·d-1；成人每日0.4 g/d。每日量1次或分次服用，以1次頓服為佳。(2)用藥途徑主要為口服，亦可靜脈滴注，用量同口服。

4.不良反應(yīng)：同左氧氟沙星，對Q-Tc間期延長的作用更強(qiáng)。

5.注意事項(xiàng)：同左氧氟沙星。(1)腎功能受損包括透析患者應(yīng)用莫西沙星時(shí)不需減量。(2)莫西沙星可以與食物一同服用，但是需要注意在服用該藥前2 h或服用后4 h進(jìn)食，并且不要服用乳制品、抗酸劑(尤其是含鋁類藥)、維生素、硫糖鋁等可能影響吸收的食物或藥品。

二、注射類抗結(jié)核藥品

(一)鏈霉素(streptomycin，Sm，S)

1.作用機(jī)制：本品主要作用于MTB的核糖體，誘導(dǎo)遺傳密碼的錯(cuò)讀，抑制信使RNA轉(zhuǎn)譯，干擾轉(zhuǎn)譯過程中的校對，從而抑制蛋白質(zhì)合成。

2.特點(diǎn)：鏈霉素屬氨基糖苷類抗生素，半效殺菌藥；對多種革蘭陰性桿菌及葡萄球菌的某些菌株有效，對MTB的作用最為突出，呈強(qiáng)抑菌作用，高濃度有殺菌作用。堿性環(huán)境可增強(qiáng)其抗菌作用。在抗結(jié)核注射劑中鏈霉素抗結(jié)核活性最強(qiáng)。大多數(shù)NTM對本品耐藥。結(jié)核病患者單用鏈霉素迅速發(fā)生耐藥，耐藥菌的毒力不減，也不可再轉(zhuǎn)為敏感，而且可產(chǎn)生鏈霉素依賴菌，故耐藥后一般不考慮再用鏈霉素。

本品肌內(nèi)注射后吸收良好，蛋白結(jié)合率20%～30%。主要分布于細(xì)胞外液，并可分布于除腦以外的所有器官和組織。本品到達(dá)腦脊液和支氣管分泌液中的量很少(腦膜有炎癥時(shí)可滲透增加)，可到達(dá)膽汁、胸腔積液、腹腔積液、結(jié)核性膿腫和干酪樣組織中。在尿液中濃度高；可穿過胎盤組織。本品在體內(nèi)不代謝，主要經(jīng)腎小球過濾排出，80%～98%在24 h內(nèi)排出；約1%從膽汁排出，此外亦有少量從乳汁、唾液和汗液中排出。本品有相當(dāng)量可經(jīng)血液透析清除。

3.用法用量：(1)每日用藥為15～18 mg·kg-1·d-1，不超過1.0 g/d。成人0.75 g/d；兒童20～40 mg·kg-1·d-1；不宜超過1.0 g/d；>59歲10 mg·kg-1·d-1，不宜超過750 mg/d，或每次15 mg/kg，1周3次。(2)采用間歇治療時(shí)，成人每次0.75～1.0 g，每周2～3次。(3)腎功能不全者每次12～15 mg/kg，每周2～3次，不可每日使用。(4)用藥途徑為肌內(nèi)注射(有鞘內(nèi)注射和腹腔內(nèi)注射的報(bào)道)。

4.不良反應(yīng)：(1)常見的不良反應(yīng)有口唇麻木，肌肉抽搐，注射后不久即可出現(xiàn)。此反應(yīng)與藥品所含雜質(zhì)(如甲醛鏈霉胍和甲醛鏈霉素等)有關(guān)。(2)對第8對腦神經(jīng)的損害是鏈霉素的嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要引起前庭功能障礙，如眩暈、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、步履蹣跚；其次是耳蝸損害，可出現(xiàn)耳鳴、耳聾，此毒性常為永久性損傷。出現(xiàn)此類癥狀應(yīng)立即停藥。(3)腎毒性一般為輕度損害，多見管型尿和蛋白尿，血尿素氮、肌酐升高。嚴(yán)重者必須停藥。(4)可出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等超敏反應(yīng)，應(yīng)停藥，以免引起更嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。過敏性休克大多于注射后1～2 min或10 min之內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為突然發(fā)作的呼吸困難，以及面色先蒼白后發(fā)紺、昏迷、抽搐、口吐白沫、大小便失禁等癥狀和體征，嚴(yán)重者可致死。過敏性休克較青霉素發(fā)生率低，可是一旦發(fā)生則死亡率高。(5)可出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。

5.注意事項(xiàng)：(1)本品與阿米卡星和卷曲霉素具單向交叉耐藥性，對阿米卡星或卷曲霉素耐藥時(shí)使用鏈霉素?zé)o效。(2)老年人應(yīng)減量。兒童慎用，孕婦禁用；病情特別需要時(shí)，可間歇應(yīng)用，1周2～3次。(3)鏈霉素與其他氨基糖苷類藥品先后連續(xù)局部或全身應(yīng)用，可增加耳毒性、腎毒性，以及產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯的可能性。(4)本品不可與其他氨基糖苷類藥品同時(shí)使用。(5)利尿劑與氨基糖苷類藥品合用時(shí)，藥物的耳毒性風(fēng)險(xiǎn)增加。(6)條件允許的情況下，可對患者的血藥濃度進(jìn)行密切隨訪。

(二)阿米卡星(amikacin，Am)

1.作用機(jī)制：通過干擾蛋白質(zhì)的合成阻止細(xì)菌生長。

2.特點(diǎn)：該藥品為氨基糖苷類廣譜抗生素，對MTB有殺菌作用，主要用于復(fù)治及耐藥結(jié)核病的治療。

該藥品和卡那霉素的作用相似，兩者具有完全交叉耐藥性，但該藥對MTB的殺菌活性更高，而不良反應(yīng)低于卡那霉素。因此，在耐藥結(jié)核病化療中提倡選用阿米卡星。本品與卷曲霉素有部分雙向交叉耐藥性，對卷曲霉素耐藥菌株仍然部分有效。

本品肌內(nèi)注射后迅速被吸收，蛋白結(jié)合率低。主要分布于細(xì)胞外液，正常嬰兒腦脊液中濃度可達(dá)同時(shí)期血藥濃度的10%～20%，當(dāng)腦膜有炎癥時(shí)，則可達(dá)同期血藥濃度的50%；但在心臟心耳組織、心包液及肌肉、脂肪和間質(zhì)液內(nèi)的濃度很低。5%～15%的藥量重新分布到各種組織，可在腎臟皮質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)耳液中積蓄?？纱┻^胎盤，尿中藥物濃度高，滑膜液中可達(dá)治療濃度。支氣管分泌物、膽汁及房水中濃度低，腹腔積液中濃度很難檢測到。本品在體內(nèi)不代謝。主要經(jīng)腎小球?yàn)V過排出，9 h內(nèi)排出84%～92%。成人中t1/2β為2.0～2.5 h，胎兒3.7 h，新生兒4～8 h(與出生時(shí)體質(zhì)量和年齡呈反比)。血液透析與腹膜透析可自血液中清除相當(dāng)量的藥物。

3.用法用量：(1)成人為15～20 mg·kg-1·d-1，不超過1.0 g/d。強(qiáng)化期每次15 mg/kg(0.75～1.0 g/d，不超過1.0 g/d；最佳劑量15～20 mg/kg)，每周5～7次；如需要，繼續(xù)期治療可以采用每次15 mg/kg，每周3次；年齡>59歲者，推薦強(qiáng)化期每次10 mg/kg(不超過750 mg/d)，每周5～7次，繼續(xù)期每周2～3次。我國因該藥品產(chǎn)地不同，成人常規(guī)用量0.4～0.6 g/d，一般不超過0.8 g/d。(2)兒童劑量為強(qiáng)化期每次15～30 mg/kg(不超過1 g/d)，每周5～7次；繼續(xù)期每次15～30 mg/kg(不超過1 g/d)，每周3次。(3)用藥途徑為深部肌內(nèi)注射或靜脈滴注；肌內(nèi)注射時(shí)要注意變換注射部位，以避免局部不適。

4.不良反應(yīng)：(1)注射部位疼痛。(2)腎毒性(蛋白尿)。(3)耳毒性(聽力喪失)，前庭毒性(眩暈、共濟(jì)失調(diào)、頭暈)，老年、長期使用都可增加耳毒性。(4)血清電解質(zhì)異常(包括低鉀和低鎂)。(5)外周神經(jīng)炎和皮疹。

5.藥物相互作用：(1)利尿劑(速尿)可加重耳毒性。(2)可增加非去極化肌肉松弛劑的效力。

6.注意事項(xiàng)：(1)因與卡那霉素有完全性雙向交叉耐藥性，故不可用于卡那霉素耐藥患者。(2)不宜用于孕婦及腎功能不良者。(3)慎用或禁用于腎功能減退、脫水、使用強(qiáng)利尿劑者，特別是老年患者。(4)嚴(yán)重肝病可能快速發(fā)展為肝腎綜合征者慎用。(5)本品禁止靜脈推注。(6)注意定期復(fù)查腎功能。(7)本品干擾正常菌群，長期應(yīng)用可導(dǎo)致非敏感菌過度生長。

(三)卷曲霉素(capreomycin, Cm)

1.作用機(jī)制：卷曲霉素屬多肽類藥，作用機(jī)制尚不明確。

2.特點(diǎn)：對MTB具有殺菌作用，適用于復(fù)治、耐藥結(jié)核病治療。本品對鏈霉素耐藥的菌株仍然敏感，對卡那霉素或阿米卡星耐藥的菌株部分敏感，是治療耐藥結(jié)核病的藥品之一。

本品很少經(jīng)胃腸道吸收，需肌內(nèi)注射。在尿中濃度甚高，也可穿過胎盤進(jìn)入，不能滲透進(jìn)入腦脊液。t1/2β為3～6 h，主要經(jīng)腎小球?yàn)V過以原形排出，給藥12 h內(nèi)以原形排出50%～60%；少量經(jīng)膽汁排出。腎功能損傷患者t1/2β延長，血清中可有卷曲霉素蓄積。本品可經(jīng)血液透析清除。

3.用法用量：(1)成人常用劑量為15～20 mg·kg-1·d-1，不超過1.0 g/d。體質(zhì)量<50 kg者0.75 g/d；體質(zhì)量≥50 kg者1.0 g/d。(2)兒童常用劑量為15～30 mg·kg-1·d-1，不超過1.0 g/d。(3)老年患者劑量需酌減。年齡>59歲：每次10 mg/kg，5～7次/周；或每次15 mg/kg，每周3次；每次最大劑量為0.75 g。(4)腎衰竭/透析患者，每次12～15 mg/kg，每周2～3 次，不可每日使用。(5)用藥途徑為深部肌內(nèi)注射，或靜脈滴注。

4.不良反應(yīng)：(1)發(fā)生率相對較多的不良反應(yīng)有血尿、尿量或排尿次數(shù)顯著增加或減少，食欲減退或極度口渴。(2)發(fā)生率較少的不良反應(yīng)有超敏反應(yīng)、耳毒性、腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯等。(3)電解質(zhì)紊亂，尤其是低鉀血癥。

5.注意事項(xiàng)：(1)用藥期間應(yīng)做電解質(zhì)、腎功能、尿常規(guī)檢查。有電解質(zhì)紊亂的患者，需在電解質(zhì)獲得糾正后使用。(2)必須與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合應(yīng)用。(3)用藥期間嚴(yán)密觀察頭暈、耳鳴、聽力減退等反應(yīng)。(4)本品與阿片類鎮(zhèn)痛藥并用時(shí)有抑制呼吸的作用。(5)與抗真菌、萬古霉素、桿菌肽、抗癌等藥品聯(lián)用，可增加腎毒性和耳毒性。(6)禁止應(yīng)用于有聽力障礙或腎功能障礙、重癥肌無力、帕金森綜合征患者。禁用于妊娠和哺乳期婦女及對本品有過敏史者。

三、一線口服類抗結(jié)核藥品

耐藥結(jié)核病往往對一線口服類抗結(jié)核藥品中的一種或多種耐藥?；谝痪€口服類抗結(jié)核藥品在療效和安全性方面的優(yōu)勢，臨床上仍然可以根據(jù)患者的既往用藥史、藥敏試驗(yàn)結(jié)果、藥物的交叉耐藥性和耐藥穩(wěn)定性，以及藥物間的相互影響從中選擇用藥。

(一)異煙肼(isoniazid，INH或H)/大劑量異煙肼(hign isoniazid，Hh)

1.作用機(jī)制：本品作用機(jī)制尚未完全闡明，可能是抑制敏感細(xì)菌分枝菌酸的合成而使細(xì)胞壁破裂。

2.特點(diǎn)：異煙肼是目前使用的重要抗結(jié)核藥品，對MTB有高度選擇性抗菌活性，影響其細(xì)胞壁的合成。異煙肼對生長旺盛的MTB呈殺菌作用，對靜止期MTB僅有抑菌作用。異煙肼易滲入吞噬細(xì)胞，對細(xì)胞內(nèi)外的MTB均有殺菌作用，故稱“全效殺菌藥”。本品耐藥性最不穩(wěn)定，即便在耐藥情況下仍能具有一定的抗結(jié)核作用，并可延緩或防止MTB對其他抗結(jié)核藥品產(chǎn)生耐藥性。對于初治單異煙肼耐藥患者可考慮使用600 mg/d。

本品口服后吸收快，分布于全身組織和體液中，包括腦脊液(腦膜炎時(shí)與血漿濃度近似，非腦膜炎時(shí)只有血漿濃度的20%)、胸腔積液、腹腔積液、皮膚、肌肉、乳汁和干酪樣組織?？纱┻^胎盤，進(jìn)入胎兒血液循環(huán)。血漿蛋白結(jié)合率僅0%～10%?？诜?～6 h 后血藥濃度因患者的乙?；炻?，乙酰化的速率由遺傳所決定。主要在肝臟經(jīng)乙酰化代謝成無活性代謝產(chǎn)物，其中有的代謝產(chǎn)物具有肝毒性。慢乙酰化者常有肝臟N-乙酰轉(zhuǎn)移酶缺乏，未乙?；漠悷熾驴杀谎獫{蛋白部分結(jié)合。t1/2β在快乙?；邽?.5～1.6 h，慢乙?；邽?～5 h，肝、腎功能損害者t1/2β可能延長。

本品約70%經(jīng)腎在24 h內(nèi)排出，大部分為無活性的代謝物?？煲阴；?3%以乙?；驮谀蛞褐信懦觯阴；邽?3%；快乙?；吣蛞褐?%的異煙肼呈游離型或結(jié)合型，而慢乙?；邉t為37%。本品亦可從乳汁排出，少量可自唾液、痰液和糞便中排出。相當(dāng)量的異煙肼可經(jīng)血液透析與腹膜透析清除。

3.用法用量：(1)每日常規(guī)劑量為4～6 mg·kg-1·d-1；成人0.3 g/d；兒童10～15 mg·kg-1·d-1；不宜超過0.3 g/d。每日量1次頓服。大劑量異煙肼16～20 mg·kg-1·d-1或者600 mg/d。(2)隔日用藥劑量為成人每次0.6 g。(3)用藥途徑一般采用口服法，可靜脈滴注。

4.不良反應(yīng)：(1)使用常規(guī)劑量時(shí)，不良反應(yīng)少見，慢乙?；x者較易出現(xiàn)神經(jīng)炎等不良反應(yīng)。(2)異煙肼所致的肝損傷，一般認(rèn)為與對藥品過敏或藥品的肝毒性有關(guān)。單用異煙肼進(jìn)行預(yù)防性治療的患者，約10%～20%出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，大多無自覺癥狀，嚴(yán)重肝損傷者少見。大多數(shù)肝炎患者于用藥2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肝損傷，并隨著年齡增長而增加，20歲以下者少見。異煙肼與利福平聯(lián)用時(shí)肝毒性增加。(3)異煙肼的其他不良反應(yīng)，包括超敏反應(yīng)；內(nèi)分泌障礙，如性欲減退、痛經(jīng)、男子乳房發(fā)育、甲狀腺功能障礙等；血液系統(tǒng)可有粒細(xì)胞減少、嗜酸性細(xì)胞增多、高鐵血紅蛋白血癥；老年患者可偶見排尿困難、便秘。其他不良反應(yīng)還包括視神經(jīng)炎、關(guān)節(jié)痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化，以及藥品誘發(fā)的狼瘡、腹瀉等。

5.注意事項(xiàng)：(1)老年人、產(chǎn)后婦女和哺乳嬰兒，或并發(fā)有HIV感染、慢性肝病、糖尿病、尿毒癥等疾病，以及癲癇、酒精濫用、營養(yǎng)不良、外周神經(jīng)病變或大劑量服用異煙肼者，可加用維生素B6，但應(yīng)與異煙肼分開服用。鑒于維生素B6在試管內(nèi)能降低異煙肼的抗菌作用，故常規(guī)劑量應(yīng)用時(shí)一般無需加服維生素B6。(2)本品可加強(qiáng)香豆素類抗凝血藥品、某些抗癲癇藥品、降壓藥品、抗膽堿藥品、三環(huán)抗抑郁藥品等的作用，聯(lián)用時(shí)需注意。(3)肝功能異常、有精神病和癲癇病史者、孕婦等慎用。(4)多脂肪飲食、抗酸藥品尤其是氫氧化鋁可抑制本品的吸收，不宜同服，空腹吸收效果最好。

(二)帕司煙肼(對氨基水楊酸異煙肼，isoniazid aminosalicylate，Pa)

本品化學(xué)名稱為4-吡啶甲酰肼-4-氨基水楊酸，系異煙肼與對氨基水楊酸的化學(xué)合成物。

1.作用機(jī)制：尚未闡明，可能與抑制敏感細(xì)菌分枝菌酸的合成而使細(xì)胞壁破裂有關(guān)。

2.特點(diǎn)：本品在血液中維持的濃度較高，并有較持久的異煙肼濃度。臨床分別服用等量的異煙肼和本品后發(fā)現(xiàn)，12 h 時(shí)前者異煙肼的血藥濃度僅有0.03 mg/L，而后者卻有2.6 mg/L；14 h時(shí)前者異煙肼的血藥濃度已為0 mg/L，而后者仍高達(dá)2 mg/L，為MIC的2倍。這不僅增強(qiáng)了藥物的殺菌作用，同時(shí)也延遲了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。臨床上可用于對異煙肼敏感的單耐藥和多耐藥結(jié)核病，以及部分耐異煙肼但對本品仍敏感的耐藥結(jié)核病。其余特點(diǎn)參見異煙肼和對氨基水楊酸。

3.用法用量：(1)成人劑量為10～20 mg·kg-1·d-1；體質(zhì)量<50 kg者，0.8 g/d；體質(zhì)量≥50 kg者，1.0 g/d；不宜超過1.2 g/d。(2)兒童劑量為20～40 mg·kg-1·d-1。(3)每日量1次頓服或分次服用。(4)用藥途徑：口服。

4.不良反應(yīng)：偶有頭暈、頭痛、失眠、發(fā)熱、皮疹、惡心、乏力、黃疸、周圍神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎及血細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生。

5.注意事項(xiàng)：(1)孕婦、哺乳期婦女、肝腎功能不良者和有精神病史、癲癇病史及腦外傷史者慎用。(2)精神病、癲癇、嚴(yán)重肝功能障礙患者禁用。(3)治療過程中出現(xiàn)視神經(jīng)炎癥狀，需立即進(jìn)行眼部檢查，并定期復(fù)查。(4)抗酸藥品(尤其是氫氧化鋁)可抑制本品吸收，不宜同服。(5)本品可加強(qiáng)香豆素類抗凝血藥品，某些抗癲癇藥品、降壓藥品、抗膽堿藥品、三環(huán)抗抑郁藥品的作用，聯(lián)用時(shí)需注意。(6)兒童、老年人用該藥品目前尚未進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)，且無可靠參考文獻(xiàn)。

(三)利福平(rifampicin，RFP，R)

1.作用機(jī)制：本品為殺菌劑，通過與依賴于DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過程，最終抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。

2.特點(diǎn)：本品為脂溶性，易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)殺滅其中的敏感細(xì)菌，對革蘭陽性、陰性菌和MTB等均有抗菌活性。單獨(dú)用于治療結(jié)核病時(shí)可迅速產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性，故必須與其他抗結(jié)核藥品合用。亦可與其他藥品聯(lián)合用于麻風(fēng)、NTM感染的治療。

本品口服吸收良好，血漿蛋白結(jié)合率為80%～91%，進(jìn)食或高脂肪飲食后服藥可使達(dá)峰時(shí)間延遲和峰濃度減低或減少吸收。吸收后可分布至全身大部分組織和體液中，包括腦脊液。當(dāng)腦膜有炎癥時(shí)腦脊液內(nèi)藥物濃度增加。在唾液中亦可達(dá)有效治療濃度。本品可通過胎盤，進(jìn)入胎兒血液循環(huán)。t1/2β為3～5 h，多次給藥后縮短為2～3 h。本品在肝臟中可被自身誘導(dǎo)微粒體氧化酶的作用而迅速去乙?；?，成為具有抗菌活性的代謝物25-去乙酰利福平，水解后形成無活性的代謝物由尿排出。

本品主要經(jīng)膽汁從腸道排泄，有腸-肝循環(huán)，但25-去乙酰利福平則無腸-肝循環(huán)。60%～65%的給藥量經(jīng)糞便排出，6%～15%的藥物以原形、15%為活性代謝物經(jīng)尿排出；7%則以無活性的3-甲酰衍生物排出。亦可經(jīng)乳汁分泌。在腎功能減退患者中本品無蓄積。由于自身誘導(dǎo)肝微粒體氧化酶的作用，在服用利福平6～10 d后本品在體內(nèi)的消除增加；采用高劑量后由于經(jīng)膽汁排泄達(dá)到飽和，本品的排泄可能延緩。利福平不能經(jīng)血液透析或腹膜透析清除。

3.用法用量：(1)每日用藥劑量為8～12 mg·kg-1·d-1；成人體質(zhì)量<50 kg者，0.45 g/d；體質(zhì)量≥50 kg者，0.6 g/d。兒童10～20 mg·kg-1·d-1；不宜超過0.6 g/d。每日量1次頓服，空腹。(2)隔日用藥劑量為成人0.6 g/d。(3)用藥途徑為口服，也可靜脈滴注。

4.不良反應(yīng)：(1)患者可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸和肝腫大等；其轉(zhuǎn)氨酶多表現(xiàn)為一過性無癥狀的升高，在治療過程中可自行恢復(fù)。老年人、嗜酒、營養(yǎng)不良、原有肝膽疾病患者易發(fā)生肝臟損害。利福平與異煙肼并用可增加肝毒性。(2)消化道常見不良反應(yīng)有上腹不適、厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘等，輕者不影響繼續(xù)用藥。(3)可發(fā)生精神系統(tǒng)障礙，出現(xiàn)頭痛、嗜睡、眩暈、疲乏、肢體麻木、視力障礙、共濟(jì)失調(diào)等癥狀。(4)超敏反應(yīng)，如藥物熱、皮疹、蕁麻疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞及血小板減少、凝血酶原減少、溶血、紫癜、急性腎衰竭等。(5)流感樣綜合征，常在間歇給藥方案中出現(xiàn)。(6)體液呈橘紅染色。

5.注意事項(xiàng)：(1)孕婦、酒精中毒、肝功能損害者慎用。注意利福平的肝酶誘導(dǎo)作用。(2)利福平用于間歇療法時(shí)，最高劑量不宜超過0.6 g/d。(3)對利福霉素類藥品有過敏史者禁忌使用。(4)本品與其他利福霉素類藥品有交叉耐藥性。

(四)利福布汀(rifabutin，Rfb)

1.作用機(jī)制：與利福平相似，主要是抑制DNA依賴性RNA多聚酶。

2.特點(diǎn)：本品為殺菌劑，是由利福平衍生而來的半合成的抗生素，適用于與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合治療MTB所致的各型結(jié)核病，亦可用于NTM感染的治療，還適用于晚期HIV感染患者預(yù)防鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合體(MAC)的播散。

本品具有高親脂性，血漿蛋白結(jié)合率約85%。吸收后分布廣泛，易進(jìn)入組織、細(xì)胞內(nèi)，生物利用度為85%，高脂肪餐使吸收減慢但并不影響吸收總量。利福布汀在肺組織中的濃度可達(dá)到血清中的10～20倍。本品代謝后生成5種代謝產(chǎn)物，其中以25-氧及31-氫氧最為重要，前者的活性與母藥相似，占藥物全部抗菌活性的10%。本品53%的口服用藥通過尿液排出，30%從糞便排出。利福布汀在血漿中清除緩慢，t1/2β約(45±17) h。

老年人與健康成年人相比，利福布汀的藥代動(dòng)力學(xué)更易變化，劑量的選擇應(yīng)該慎重。目前，尚未研究過18歲以下人群的利福布汀藥代動(dòng)力學(xué)。針對腎功能不全者的研究提示，與Ccr為61～74 ml/min者相比，嚴(yán)重腎功能不全患者(Ccr <30 ml/min)AUC增加了71%，輕、中度腎功能不全患者(Ccr 為30～61 ml/min)AUC增加了41%。建議對于Ccr<30 ml/min患者應(yīng)減少使用利福布汀的劑量。

3.用法用量：(1)成人劑量為體質(zhì)量<50 kg者0.15～0.3 g/d；體質(zhì)量≥50 kg者，0.3 g/d。(2)兒童劑量尚未確定。(3)每日量1次頓服。(4)用藥途徑為口服。

4.不良反應(yīng)：(1)皮疹、胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少，偶爾出現(xiàn)血小板功能不全。(2)發(fā)生率<1%的不良反應(yīng)包括流感樣綜合征、肝炎、溶血、關(guān)節(jié)痛、骨髓炎、呼吸困難。(3)尚不能完全確立的不良反應(yīng)包括驚厥、麻木、失語、心電圖非特異性T波改變。(4)需要關(guān)注的不良反應(yīng)還有眼部疼痛、視覺改變或畏光。

5.注意事項(xiàng)：(1)HIV感染或艾滋病并發(fā)活動(dòng)性結(jié)核病患者在沒有其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合治療的情況下，利福布汀不能用于預(yù)防MAC，易導(dǎo)致MTB對利福布汀和利福平產(chǎn)生耐藥。(2)因在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中本品對胎兒骨骼生長有影響，故妊娠婦女只有在利大于弊時(shí)方可使用。(3)老年人、并發(fā)嚴(yán)重腎功能損害者用藥時(shí)，應(yīng)注意調(diào)整劑量。(4)利福布汀和利福平存在高度交叉耐藥，利福布汀對耐利福平菌株的敏感性不足20%，應(yīng)避免使用。(5)基于抗結(jié)核和抗病毒藥品間的相互影響，在耐藥結(jié)核病患者并發(fā)艾滋病的情況下，宜選用利福布汀。(6)對利福霉素類藥品有過敏史者禁忌使用。

(五)利福噴丁(rifapentine，Rpt)

1.作用機(jī)制：利福噴丁作用機(jī)制同利福平。

2.特點(diǎn)：本品為半合成廣譜殺菌藥，MIC為0.12～0.25 mg/L，較利福平強(qiáng)2～10倍。常與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合用于初治與復(fù)治結(jié)核病，不宜用于結(jié)核性腦膜炎；與其他抗麻風(fēng)藥聯(lián)合用于麻風(fēng)病的治療可能有效；亦可用于NTM感染的治療，如堪薩斯分枝桿菌、蟾蜍分枝桿菌感染，但鳥分枝桿菌對本品耐藥。

本品半衰期長為其特點(diǎn)，t1/2β為19.9 h，更適合直接督導(dǎo)下的短程化療(directly observed treatment short-course，DOTS)。體內(nèi)抗結(jié)核試驗(yàn)表明，采用利福噴丁10 mg/kg給小鼠一次性灌胃，其體內(nèi)抗結(jié)核活性可維持4～5 d，而利福平不足1 d；以相同劑量利福噴丁每周1次用藥，可獲得利福平每周6次用藥相似的療效。本品與利福平存在100%的交叉耐藥，單獨(dú)使用多產(chǎn)生耐藥性。

利福噴丁口服吸收緩慢，在胃腸道中吸收不完全，但本品的微晶生物利用度可提高。血漿蛋白結(jié)合率>98%。本品吸收后在體內(nèi)分布廣，尤其在肝組織中分布最多，其次為腎，其他組織中亦有較高濃度，但不易透過血-腦屏障。利福噴丁吸收后主要在肝內(nèi)去乙酰化，但較利福平慢，生成活性代謝產(chǎn)物25-去乙酰利福平，其血漿蛋白結(jié)合率為93%。本品有肝-腸循環(huán)，由膽汁排入腸道的原藥部分可被再吸收。本品及其活性代謝產(chǎn)物25-去乙酰利福平主要經(jīng)膽汁隨糞便排出，僅部分由尿中排出。

3.用法用量：(1)成人體質(zhì)量<50 kg，每次0.45 g；體質(zhì)量≥50 kg，每次0.6 g，每周1～2次；每次不宜超過0.6 g，空腹頓服。(2)兒童：每次10 mg/kg，每周1次。≥12歲：體質(zhì)量<45 kg，每次450 mg，每周1次；體質(zhì)量≥45 kg，每次600 mg，每周1次。(3)用藥途徑為口服。

4.不良反應(yīng)：同利福平，但較輕微。

5.注意事項(xiàng)：同利福平。(1)對本品及利福平、利福布汀過敏者禁用。(2)腎衰竭和(或)血液透析者無需調(diào)整劑量(約17%通過腎臟排泄)。(3)不建議與大部分抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品聯(lián)用。

(六)吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA，Z)

1.作用機(jī)制：作用機(jī)制可能與吡嗪酸有關(guān)，吡嗪酰胺滲透入吞噬細(xì)胞后并進(jìn)入MTB菌體內(nèi)，菌體內(nèi)的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用。另外，吡嗪酰胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與煙酰胺相似，通過取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，妨礙MTB對氧的利用，而影響其正常代謝。本品對半靜止?fàn)顟B(tài)下的MTB有殺菌作用，但機(jī)制不明。

2.特點(diǎn)：本品為煙酰胺的衍生物，僅對MTB有效，對其他分枝桿菌及其他微生物無效。對MTB具有抑菌或殺菌作用，但取決于藥物濃度和細(xì)菌敏感度。本品僅在pH偏酸時(shí)(pH≤5.6)有抗菌活性。MTB容易對本品迅速產(chǎn)生耐藥性，單用時(shí)約6周即可產(chǎn)生耐藥，與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)用可延緩耐藥性的產(chǎn)生。吡嗪酰胺與其他抗結(jié)核藥品無交叉耐藥。

本品主要是在細(xì)胞內(nèi)抗菌，在胞內(nèi)的殺菌活性可因氟喹諾酮類藥品的應(yīng)用而得到加強(qiáng)，如果患者僅使用過標(biāo)準(zhǔn)的初、復(fù)治化學(xué)治療方案，也就是使用吡嗪酰胺的總療程大約在4～5個(gè)月時(shí)，仍然有治療耐藥結(jié)核病的價(jià)值?；诖蠖鄶?shù)耐多藥結(jié)核病患者伴有肺部慢性炎癥，吡嗪酰胺在炎癥的酸性環(huán)境中可充分發(fā)揮作用的原理，在無可靠DST證明吡嗪酰胺耐藥的情況下，推薦吡嗪酰胺在耐藥結(jié)核病的治療中全程使用。

吡嗪酰胺口服后吸收快而完全，廣泛分布于全身組織和體液中，包括肺、腦脊液、腎、肝及膽汁；腦脊液內(nèi)藥物濃度可達(dá)同期血藥濃度的87%～105%。血漿蛋白結(jié)合率為10%～20%。主要在肝內(nèi)代謝，水解生成活性代謝產(chǎn)物吡嗪酸，繼而羥化成為無活性的代謝物。經(jīng)腎小球?yàn)V過排泄，24 h內(nèi)用藥量的70%主要以代謝物從尿中排出(其中吡嗪酸約占33%)，3%以原形排出。t1/2β為9～10 h，肝、腎功能減退時(shí)可能延長。血液透析4 h可減低吡嗪酰胺血藥濃度的55%，血中吡嗪酸減低50%～60%。

3.用法用量：(1)成人每日用藥劑量為20～30 mg/kg；體質(zhì)量<50 kg，1.5 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，1.75 g/d。兒童每日用藥劑量為30～40 mg/kg，不宜超過2 g/d。每日劑量1次頓服或分次服用。(2)成人隔日用藥劑量，體質(zhì)量<50 kg，1.5 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，2 g/d。(3)腎功能不全患者25～35 mg/kg，每周3次用藥。(4)用藥途徑為口服。

4.不良反應(yīng)：(1)吡嗪酰胺可引起轉(zhuǎn)氨酶升高，肝腫大。長期大劑量應(yīng)用時(shí)可發(fā)生中毒性肝炎，造成嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死、黃疸、血漿蛋白降低等。肝損傷與劑量和療程有關(guān)，常規(guī)用量下較少發(fā)生肝損傷，老年人、酗酒和營養(yǎng)不良者肝損傷的發(fā)生率增加。(2)吡嗪酰胺的代謝產(chǎn)物吡嗪酸能抑制腎小管對尿酸的排泄(促進(jìn)尿酸的重吸收)，從而引起高尿酸血癥，導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作，引起關(guān)節(jié)疼痛。(3)胃腸道反應(yīng)，可有食欲降低、惡心嘔吐等癥狀。過敏反應(yīng)，偶見發(fā)熱及皮疹，重者可出現(xiàn)黃疸。個(gè)別患者可發(fā)生光敏反應(yīng)，皮膚暴露部位呈紅棕色。

5.注意事項(xiàng)：(1)糖尿病、痛風(fēng)、嚴(yán)重肝功能減退者、孕婦慎用；對本品過敏者禁用。(2)本品毒性較強(qiáng)，除非必須，通常兒童不宜應(yīng)用。

(七)乙胺丁醇(ethambutol，EMB，E)

1.作用機(jī)制：本品抑制分枝桿菌細(xì)胞壁的合成，可滲入分枝桿菌體內(nèi)干擾RNA的合成從而抑制細(xì)菌的繁殖，但是作用機(jī)制尚未完全闡明。

2.特點(diǎn)：本品對MTB和NTM中的堪薩斯和鳥分枝桿菌等有抑菌作用，在pH中性環(huán)境中作用最強(qiáng)。本品為抑菌藥，僅對生長繁殖期的MTB有作用，其對細(xì)胞壁的破壁作用有效地促進(jìn)了其他藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的速度，提升了胞內(nèi)的藥物濃度；與其他一線抗結(jié)核藥品有協(xié)同作用，且可延緩其他藥品耐藥性的產(chǎn)生；對靜止期細(xì)菌幾乎無影響。經(jīng)復(fù)治標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方案治療失敗者，如無可靠的DST結(jié)果證明乙胺丁醇敏感，原則上不推薦使用。乙胺丁醇在試管內(nèi)耐藥性出現(xiàn)較慢，臨床應(yīng)用3～4個(gè)月可出現(xiàn)耐藥。迄今未發(fā)現(xiàn)本品與其他抗結(jié)核藥品有交叉耐藥性。

本品口服給藥，生物利用度75%～80%，血漿蛋白結(jié)合率為20%～30%。吸收后廣泛分布于全身各組織和體液中(除腦脊液外)。紅細(xì)胞內(nèi)藥物濃度與血漿濃度相等或?yàn)槠涞?倍，并可持續(xù)24 h；腎、肺、唾液和尿液內(nèi)的藥物濃度都很高；但胸腔積液和腹腔積液中的濃度則很低。本品不能滲透正常腦膜，但結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液中可有微量滲入；可通過胎盤進(jìn)入胎兒血液循環(huán)；可從乳汁分泌，乳汁中的藥物濃度約相當(dāng)于母體的血藥濃度。本品主要經(jīng)肝臟代謝，約15%的給藥量代謝成為無活性代謝物。給藥后約80%在24 h內(nèi)經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管分泌排出，其中至少50%以原形排泄，約15%為無活性代謝物；在糞便中以原形排出者約占20%。t1/2β為3～4 h，腎功能減退者可延長至8 h。相當(dāng)量的乙胺丁醇可經(jīng)血液透析和腹膜透析從體內(nèi)清除。

3.用法用量：(1)每日用藥劑量為15～25 mg/kg，不宜超過1.5 g/d。上限劑量僅在強(qiáng)化期使用，繼續(xù)期推薦每日劑量為15 mg/kg。成人體質(zhì)量<50 kg，0.75 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，1.0 g/d；兒童每日劑量為15～25 mg/kg。每日劑量1次頓服或分2次服用。(2)成人隔日用藥劑量，體質(zhì)量<50 kg，1.0 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，1.25～1.5 g/d。(3)腎功能不全患者15～25 mg/kg，每周3次用藥。(4)用藥途徑為口服。

4.不良反應(yīng)：(1)主要不良反應(yīng)是視神經(jīng)毒性，早期表現(xiàn)為視力模糊、眼球脹滿感、異物感、流淚、畏光等。嚴(yán)重者可出現(xiàn)視力減退、視野缺損、辨色力減弱，也有引起失明者，視神經(jīng)毒性與劑量呈正相關(guān)。(2)一般口服常用量(每日15 mg/kg)的不良反應(yīng)較少且輕微；除視神經(jīng)損害的不良反應(yīng)外，其他不良反應(yīng)有過敏、瘙癢、皮疹、頭痛、眩暈、關(guān)節(jié)痛、胃腸道反應(yīng)、全身不適、精神反應(yīng)、肝功能異常、血粒細(xì)胞減少等。

5.注意事項(xiàng)：(1)本品不宜用于小兒，嬰幼兒禁用。(2)有痛風(fēng)、視神經(jīng)炎、不能準(zhǔn)確表達(dá)癥狀者慎用。(3)腎功能減退時(shí)排泄減少，可引發(fā)蓄積中毒,故腎功能減退者慎用。(4)球后視神經(jīng)炎的發(fā)生與劑量相關(guān)，腎功能減退或腎衰竭時(shí)風(fēng)險(xiǎn)加大。(5)治療期間應(yīng)注意檢查視野、視力、紅綠鑒別力等。

四、二線口服類抗結(jié)核藥品

(一)乙硫異煙胺(ethionamide，Eto)

1.作用機(jī)制：本品為異煙酸的衍生物，其作用機(jī)制尚不清楚，但可能與抑制肽類的合成或抑制霉菌酸的合成有關(guān)。

2.特點(diǎn)：本品對MTB有抑菌作用，抗菌活性僅為異煙肼的1/10。對滲出性及浸潤性干酪病變療效較好。常與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合應(yīng)用以增強(qiáng)療效和避免病原菌產(chǎn)生耐藥性。氨硫脲常與乙硫異煙胺有部分交叉耐藥，耐氨硫脲的MTB常對乙硫異煙胺敏感，但耐乙硫異煙胺時(shí)，則很少對氨硫脲敏感。

本品口服后吸收快，生物利用度約為100%。廣泛分布于全身組織和體液中，在各種組織中和腦脊液內(nèi)的藥物濃度與同期血藥濃度接近?？纱┻^胎盤進(jìn)入胎兒血液循環(huán)。血漿蛋白結(jié)合率約30%。主要在肝內(nèi)代謝，代謝為亞砜，仍有部分活性；然后生成無活性代謝產(chǎn)物。主要經(jīng)腎排泄，其中1%為原形，5%為活性代謝產(chǎn)物，其余均為失活性代謝產(chǎn)物。t1/2β約2～3 h。

3.用法用量：(1)成人體質(zhì)量<50 kg，0.5～0.6 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，0.75～0.8 g/d；不宜超過1 g/d。每日量分2～3次服用，也可1次頓服，睡前或和食物同服。(2)兒童每日用量為12～15 mg/kg，不宜超過1 g/d。服用方法同成年人。

4.不良反應(yīng)：(1)服藥后有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、厭食、胃部不適等癥狀，多于服藥2～3周后發(fā)生；如不能耐受，可酌減劑量或暫停服藥，待癥狀消失后繼續(xù)服用。如合用碳酸氫鈉，或口服乙硫異煙胺的腸溶片，可減輕反應(yīng)。在發(fā)生嘔吐時(shí)，可同時(shí)使用止吐藥。(2)少數(shù)患者有糙皮病癥狀，以及精神抑郁、視力紊亂和頭痛、末梢神經(jīng)炎、致畸、經(jīng)期紊亂、男子乳房女性化、脫發(fā)、關(guān)節(jié)痛、皮疹、痤瘡等。

5.注意事項(xiàng)：(1)不適宜間歇用藥。(2)對異煙肼、吡嗪酰胺和煙酸過敏者，可能對本品也過敏。(3)孕婦禁用(致畸性)，哺乳期婦女使用本品對乳兒的危害不能排除。(4)20%～30%患者可對肝功能有影響，引起轉(zhuǎn)氨酶升高，并可發(fā)生黃疸，故每月應(yīng)測肝功能1次。(5)大劑量可引起體位性低血壓。(6)逐漸增加劑量可減少胃部不適。(7)腎衰竭和(或)透析者無需改變劑量。(8)有專家建議所有服用乙硫異煙胺的患者應(yīng)同時(shí)服用維生素B6以減少不良反應(yīng)發(fā)生率，但缺乏證據(jù)。

(二)丙硫異煙胺(protionamid，Pto)

1.作用機(jī)制：本品為異煙酸的衍生物，其作用機(jī)制尚不清楚，但能抑制霉菌酸的合成。

2.特點(diǎn)：對MTB有抑菌作用，對MTB的MIC為0.6 μg/ml，能抑制異煙肼在肝內(nèi)的乙?；?，增加異煙肼的抗結(jié)核作用。

可治療各類型的結(jié)核病，需與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合應(yīng)用；適用于復(fù)治、耐藥結(jié)核病，或用于不能使用其他藥品的被治療者；適用于非結(jié)核分枝桿菌病的治療。

本品藥代動(dòng)力學(xué)同乙硫異煙胺。

3.用法用量：同乙硫異煙胺。

4.不良反應(yīng)：參考乙硫異煙胺, 與乙硫異煙胺相比，本品不良反應(yīng)較輕。(1)不良反應(yīng)發(fā)生率較多者有：精神憂郁(中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性)，同時(shí)服用環(huán)絲氨酸可能加大神經(jīng)系統(tǒng)毒性；胃腸道不適和食欲不佳，可以通過進(jìn)食和臥床休息減輕；金屬味覺；肝毒性。(2)不良反應(yīng)發(fā)生率較少者有：步態(tài)不穩(wěn)或麻木、針刺感、燒灼感、手足疼痛(周圍神經(jīng)炎)、精神錯(cuò)亂或其他精神改變(中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性)、鞏膜或皮膚黃染(黃疸、肝炎)。(3)不良反應(yīng)發(fā)生率極少者有：視力模糊或視力減退、并發(fā)或不并發(fā)眼痛(視神經(jīng)炎)、月經(jīng)失調(diào)或怕冷、性欲減退及乳腺發(fā)育(男子)、脫發(fā)、皮膚干而粗糙、可逆性甲狀腺功能減退(可予以甲狀腺素替代治療)、關(guān)節(jié)疼痛、僵直腫脹。(4)如持續(xù)發(fā)生以下情況者應(yīng)予注意：腹瀉、唾液增多、流口水、食欲減退、口中金屬味、惡心、口痛、胃痛、胃部不適、嘔吐(胃腸道紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性)、眩暈(包括從臥位或坐位起身時(shí))、嗜睡、軟弱(中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性)。

5.注意事項(xiàng)：參考乙硫異煙胺。(1)不適宜間歇用藥。(2)慢性肝病患者、精神病患者、孕婦禁用。(3)因胃腸不良反應(yīng)不能接受者，可酌情減量，或從小劑量開始，逐步遞增用量。同時(shí)使用抗酸藥品、解痙藥品等可減輕胃腸反應(yīng)。(4)本品亦可引起煙酰胺的代謝紊亂，部分患者宜適當(dāng)補(bǔ)充B族維生素，尤其補(bǔ)充維生素B6、維生素B2。(5)需定期檢測肝功能，營養(yǎng)不良者、糖尿病患者和酗酒者需適當(dāng)縮短檢測周期。(6)長期服藥者不宜長時(shí)間在陽光下暴曬，避免發(fā)生光敏反應(yīng)。

注乙硫異煙胺和丙硫異煙胺均屬于硫胺類，兩者藥效相似，具有完全性交叉耐藥性，可視為同一個(gè)藥，但不良反應(yīng)以乙硫異煙胺略多。我國僅生產(chǎn)丙硫異煙胺。在耐多藥結(jié)核病化療方案中丙硫異煙胺常為一個(gè)基本的組成部分。

丙硫異煙胺(或乙硫異煙胺)與異煙肼有部分的交叉耐藥性，一旦耐藥則不易恢復(fù)敏感性，停藥后亦是如此。

考慮到丙硫異煙胺(或乙硫異煙胺)的消化道反應(yīng)，可從小劑量(300 mg)開始使用，3～5 d后逐漸加大至足量。

(三)環(huán)絲氨酸(cycloserine，Cs)

1.作用機(jī)制：本品系D-丙氨酸類，通過競爭性抑制D-丙氨酸的消旋酶和合成酶，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。

2.特點(diǎn)：對MTB和其他分枝桿菌具有抗菌活性，對MTB的MIC為5～20 μg/ml。主要用于復(fù)治、耐藥尤其是耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病的治療。本品與其他抗結(jié)核藥品沒有交叉耐藥，和其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可延緩其耐藥性的產(chǎn)生。

環(huán)絲氨酸口服后吸收快而完全(70%～90%)，廣泛分布于機(jī)體的組織和體液或生理、病理性積液中，如肺、膽汁、腹腔積液、胸膜腔積液、滑膜液、淋巴液和痰液。有非常好的腦脊液滲透性(腦脊液中的濃度可達(dá)到血清濃度的80%～100%，腦膜炎時(shí)更高)。能通過胎盤，進(jìn)入胎兒血液循環(huán)；也可經(jīng)乳汁分泌。本品60%～70%通過腎小球過濾，以原形經(jīng)尿排出，少量隨糞便排泄，少量通過代謝清除。腎功能減退者本品可蓄積。t1/2β為10 h，腎功能減退者將延長。本品可通過血液透析清除。

3.用法用量：(1)成人每日用量為15 mg/kg，常用量每日0.5 g，每日量不宜超過1.0 g。推薦體質(zhì)量<50 kg，0.5 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，0.75 g/d。每日量分2～3次服用，如0.75 g/d分2次使用時(shí)，推薦上午0.25 g，晚上0.5 g。兒童每日用量為10 mg/kg，不宜超過1 g/d。服用方法同成年人。(2)用藥途徑為口服。

4.不良反應(yīng)：(1)常見者有神經(jīng)精神癥狀，包括頭痛、易怒、睡眠障礙、有進(jìn)攻性，以及震顫、齒齦炎、皮膚蒼白、抑郁、意識模糊、眩暈、不安、焦慮、惡夢、嚴(yán)重的頭痛和嗜睡。(2)偶見者有視覺改變、皮疹、麻木、手腳刺痛或燒灼感、黃疸、眼睛疼痛。(3)罕見者有Stevens-Johnson綜合征、驚厥、自殺意念。

5.注意事項(xiàng)：(1)最初2周每12小時(shí)口服本品250 mg，然后根據(jù)情況小心加量，最大加至每6～8小時(shí)口服250 mg，并監(jiān)測血藥濃度。(2)進(jìn)食會輕度減少藥的吸收(最好空腹服藥)，70%～90%可被吸收；抗酸劑和橙汁對吸收無明顯影響。(3)妊娠或哺乳的安全等級為C。哺乳時(shí)應(yīng)同時(shí)給予嬰兒補(bǔ)充維生素B6。(4)腎臟疾病致嚴(yán)重腎損傷患者要減少環(huán)絲氨酸的用量，甚至不用。當(dāng)Ccr低于30 ml/min，建議劑量為250 mg/d；或每次500 mg，每周3次；但上述劑量是否合適尚未確定。(5)仔細(xì)監(jiān)測神經(jīng)毒性的癥狀；如有可能，測量血藥濃度，調(diào)整用藥方案。(6)嚴(yán)重焦慮、精神抑郁或精神病者禁用，有癲癇發(fā)作史者禁用，酗酒者禁用。(7)與異煙肼或丙硫異煙胺聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，兩藥均可促進(jìn)其血藥濃度升高，加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用，如嗜睡、眩暈、步態(tài)不穩(wěn)。(8)與苯妥英鈉聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可使后者代謝減慢、毒性作用增強(qiáng)。(9)腎功能不全和(或)透析患者使用劑量可調(diào)整為250～500 mg/d，每周3次。(10)成人劑量達(dá)1 g/d時(shí)，建議同時(shí)服用維生素B6；每服用250 mg的環(huán)絲氨酸可給予50 mg維生素B6。

注早在利福平問世以前，環(huán)絲氨酸就已經(jīng)是復(fù)治結(jié)核病化學(xué)治療方案中的主要成分之一。其特點(diǎn)是除本身不易產(chǎn)生耐藥性，還可以防止細(xì)菌對丙硫異煙胺(或乙硫異煙胺)耐藥，但環(huán)絲氨酸耐藥后的穩(wěn)定性強(qiáng)，再次使用無效，停藥后亦不易恢復(fù)敏感性。

(四)特立齊酮(terizidone，Trd)

本品又名苯環(huán)絲氨酸，含有2個(gè)分子的環(huán)絲氨酸，與環(huán)絲氨酸同屬吩嗪類衍生物，可替代環(huán)絲氨酸。兩者的作用機(jī)制、藥效和不良反應(yīng)等相似，具有完全性交叉耐藥。

用法用量：(1)成人每日用量為體質(zhì)量<50 kg，0.6 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，0.6～0.9 g/d。兒童用量參照環(huán)絲氨酸，不宜超過0.9 g/d，每日量分2～3次服用。(2)用藥途徑：口服。

注特立齊酮毒性較環(huán)絲氨酸低，不良反應(yīng)較環(huán)絲氨酸少。但是，對于肝功能不全及Ccr<30 ml/min者，尚無推薦劑量。目前有關(guān)特立齊酮的研究，以及安全性和有效性的報(bào)道較少，有報(bào)道血液透析患者普遍能夠較好地耐受特立齊酮。

(五)對氨基水楊酸(p-aminosalicylic acid，PAS)

1.作用機(jī)制：本品的結(jié)構(gòu)類似對氨基苯甲酸，通過對MTB葉酸合成的競爭性抑制作用而抑制MTB的生長繁殖。

2.特點(diǎn)：對氨基水楊酸對MTB有抑菌作用，對NTM無效。與異煙肼、鏈霉素聯(lián)合應(yīng)用可加強(qiáng)后兩者的抗結(jié)核作用。必須與其他抗結(jié)核藥品配伍應(yīng)用。與殺菌藥聯(lián)合應(yīng)用有延緩耐藥產(chǎn)生的作用。適用于復(fù)治、耐藥結(jié)核病。

本品口服吸收良好，較其他水楊酸類吸收快。吸收后迅速分布至腎、肺、肝等組織和各種體液中，在干酪樣組織中可達(dá)較高濃度，在胸腔積液中也可達(dá)到很高濃度，但在腦脊液中的濃度很低(腦膜炎時(shí)有增加)。血漿蛋白結(jié)合率低(15%)。t1/2β為45～60 min，腎功能損傷者可達(dá)23 h。本品在肝中代謝，50%以上經(jīng)乙?；蔀闊o活性代謝物。給藥量的85%在7～10 h內(nèi)經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管分泌迅速排出，14%～33%為原形，50%為代謝物。本品亦可經(jīng)乳汁分泌。血液透析能否清除本品情況不明。

3.用法用量：一般不適宜間歇用藥。(1)成人：片劑，體質(zhì)量<50 kg，8 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，10 g/d。顆粒劑，8 g/d。針劑(對氨基水楊酸鈉，PAS-Na)，用量參照片劑；不宜超過12 g/d。(2)兒童：200～300 mg/kg。(3)每日量1次頓服或分2～3次服用。(4)用藥途徑：①口服；②靜脈滴注：根據(jù)成人或兒童用量，用生理鹽水或5%葡萄糖液將本品稀釋成3%～4%濃度，避光下進(jìn)行靜脈滴注，2～3 h內(nèi)完成。

4.不良反應(yīng)：(1)胃腸道癥狀，主要為食欲缺乏、惡心、嘔吐、胃燒灼感、腹上區(qū)疼痛、腹脹及腹瀉，甚至可致潰瘍和出血，飯后服藥可減輕反應(yīng)。(2)肝臟損傷，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、膽汁瘀滯，出現(xiàn)黃疸等。(3)超敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹、剝脫性皮炎、藥物熱及嗜酸粒細(xì)胞升高等，應(yīng)立即停藥。(4)腎臟刺激癥狀，如結(jié)晶尿、蛋白尿、管型尿、血尿等。(5)甲狀腺功能低下，合用乙硫異煙胺時(shí)會增加產(chǎn)生甲狀腺功能低下的風(fēng)險(xiǎn)。(6)罕見不良反應(yīng)，包括可逆性甲狀腺功能減退(可給予甲狀腺素替代治療), 與乙硫異煙胺合用時(shí)此風(fēng)險(xiǎn)增大；大劑量能抑制凝血酶原的生成，使凝血時(shí)間延長。

5.注意事項(xiàng)：(1)需與其他抗結(jié)核藥品配伍應(yīng)用。(2)使用本品需定期做肝、腎功能檢查；本品偶可引起低血鉀、低血鈣、白細(xì)胞和粒細(xì)胞減少，需定期做血常規(guī)和電解質(zhì)檢查。(3)靜脈滴注本品時(shí)，其藥液需新鮮配制并避光保存，變色后不能使用，以避免分解成間位氨基酸引起溶血。(4)本品可干擾利福平的吸收，與之聯(lián)用時(shí)兩者給藥時(shí)間宜相隔6～8 h；本品可降低強(qiáng)心苷的吸收，與之并用時(shí)需注意調(diào)整后者的劑量。(5)可促使抗凝血藥品、苯妥英鈉作用增強(qiáng)，聯(lián)用時(shí)要注意觀察有否出血征象。(6)與阿司匹林聯(lián)用時(shí)，可加重腸道刺激，嚴(yán)重時(shí)可產(chǎn)生潰瘍。(7)不宜長期與丙磺舒、氯化銨、維生素C聯(lián)合應(yīng)用。丙磺舒可減慢對氨基水楊酸的排泄，長期服用可提高對氨基水楊酸血濃度，并易引起肝功能損傷。氯化銨、維生素C可酸化尿液，長期聯(lián)用易造成對氨基水楊酸結(jié)晶，引起腎損傷。(8)肝、腎功能減退者慎用。(9)發(fā)生超敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行抗過敏治療。(10)使用顆粒劑時(shí)，建議和酸性飲料一起服用。

注對氨基水楊酸的主要應(yīng)用價(jià)值在于自身能抑制MTB，還可以預(yù)防耐異煙肼菌群的產(chǎn)生，是異煙肼有效的聯(lián)用藥。對氨基水楊酸和異煙肼聯(lián)合應(yīng)用不但對耐異煙肼菌株可能有效，還可以防止耐藥的進(jìn)一步加劇。可用于從未使用過對氨基水楊酸或?qū)ζ涿舾械哪退幗Y(jié)核病患者。

(六)利奈唑胺(linezolid，Lzd)

1.作用機(jī)制：本品為合成的抗革蘭陽性菌藥品，其作用為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，特點(diǎn)是與細(xì)菌核糖體50S亞單位結(jié)合，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。

2.特點(diǎn)：本品結(jié)構(gòu)特殊，與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性，特別對于耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌 (MRSA)、耐萬古霉素的腸球菌(VREF)等微生物有良好的抗菌作用，為治療耐萬古霉素腸球菌感染的唯一藥物。利奈唑胺對支原體屬和衣原體屬、MTB、鳥分枝桿菌等病原微生物亦有一定抑制作用。已有研究提示，采用本品治療耐多藥和(或)廣泛耐藥結(jié)核病取得了比較好的臨床效果，但尚需更多的觀察。

本品口服吸收快速且完全，生物利用度100%。為時(shí)間依賴性抗生素。在體內(nèi)廣泛分布于血液灌注良好的組織，腦脊液濃度為血藥濃度的1/3(已用來治療腦膜炎)。血漿蛋白結(jié)合率為31%。在體內(nèi)氧化生成2個(gè)失活代謝產(chǎn)物，氨基乙氧乙酸(A)和羥乙基氨基乙酸(B)。非腎清除率約占對本品總清除率的65%。穩(wěn)態(tài)時(shí)，有30%的藥物以原形藥物、40%以代謝產(chǎn)物B 的形式、10%以代謝產(chǎn)物A 的形式隨尿排泄。本品的腎臟清除率低[總清除率(CL)和腎清除率(CLr)分別為120 ml/min和40 ml/min]，提示有腎小管重吸收。大約有6%和3%的藥物分別以代謝產(chǎn)物B 和A 的形式經(jīng)糞便排出。t1/2β為4.5～5.5 h。

3.用法用量：(1)成人用量為300～600 mg/d，不宜超過600 mg/d。(2)兒童用量為每次10 mg/kg，每8 h一次, 不宜超過600 mg/d。(3)用藥途徑為口服或靜脈點(diǎn)滴。

4.不良反應(yīng)：主要不良反應(yīng)有腹瀉、頭痛、惡心。另外，還有口腔念珠菌、陰道念珠菌感染，以及低血壓、消化不良、局部腹痛、瘙癢、舌變色、骨髓抑制、多發(fā)神經(jīng)炎、精神改變等。

5.注意事項(xiàng)：(1)對本品過敏者禁用；孕婦與哺乳期婦女慎用。(2)口服用藥時(shí)如有胃部不適，與食物一起服用。(3)本品可能引起血小板減少癥，對于易出血者、有血小板減少癥者、與有減少血小板藥品同服或使用本品超過2周的患者，均應(yīng)監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)。(4)本品可引起假膜性結(jié)腸炎。(5)本品具有單胺氧化酶抑制劑的作用，如與腎上腺素能藥品同服，可引起可逆性血壓增高；如與5-羥色胺神經(jīng)藥品聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)注意發(fā)生5-羥色胺綜合征。但本品與華法林、苯妥英、氨曲南、慶大霉素、右美沙芬等藥品無相互作用。

(七)氯法齊明(氯苯吩嗪，clofazimine，Cfz)

1.作用機(jī)制：本品抗菌作用可能通過干擾麻風(fēng)分枝桿菌的核酸代謝，與其DNA結(jié)合，抑制依賴DNA的RNA聚合酶，阻止RNA的合成，從而抑制細(xì)菌蛋白的合成，發(fā)揮其抗菌作用。

2.特點(diǎn)：本品可進(jìn)入巨噬細(xì)胞，不僅對麻風(fēng)分枝桿菌有緩慢的殺菌作用，與其他抗分枝桿菌藥物合用時(shí)對MTB有效，以及對潰瘍分枝桿菌等部分NTM亦有效。在體外具有抗結(jié)核活性，而體內(nèi)活性數(shù)據(jù)不多。

口服吸收率為45%～62%，個(gè)體差異大，與食物同服可增加其吸收。本品具有高親脂性，主要沉積于脂肪組織和單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)，被全身的巨噬細(xì)胞攝取，其組織濃度高于血漿濃度。組織半衰期約70 d。本品大多數(shù)經(jīng)糞、膽汁排泄，少量由尿液、痰液、皮脂、汗液排泄，乳汁中也含有藥物。

3.用法用量：(1)成人劑量在最初2個(gè)月為200～300 mg/d，以后100 mg/d。(2)兒童相關(guān)的資料有限。(3)每日量1次或分次服用。

4.不良反應(yīng)：(1)光敏反應(yīng)、皮膚黏膜著色為其主要不良反應(yīng)。服藥2周后即可出現(xiàn)皮膚和黏膜紅染，呈粉紅色、棕色，甚至黑色。著色程度與劑量、療程呈正比。停藥2個(gè)月后色素逐漸減退，約1～2年才能退完。本品可使尿液、汗液、乳汁、精液和唾液呈淡紅色，且可通過胎盤使胎兒著色，但未有致畸的報(bào)道。應(yīng)注意個(gè)別患者因皮膚著色反應(yīng)而導(dǎo)致抑郁癥；曾有報(bào)道，個(gè)別患者繼皮膚色素減退后，因精神抑郁而自殺。(2)約70%～80%用本品治療的患者皮膚有魚鱗病樣改變，以四肢和冬季為主。停藥后2～3個(gè)月可好轉(zhuǎn)。(3)本品可致食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。(4)個(gè)別患者可產(chǎn)生眩暈、嗜睡、肝炎、上消化道出血、皮膚瘙癢等。(5)個(gè)別患者可產(chǎn)生皮膚色素減退、阿斯綜合征。

5.注意事項(xiàng)：(1)對本品過敏者禁用，有胃腸疾患史、肝功能損傷及對本品不能耐受者慎用。(2)應(yīng)與食物或牛奶同時(shí)服用。(3)每日劑量超過100 mg時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察，療程應(yīng)盡可能縮短。(4)可致紅細(xì)胞沉降率加快，以及血糖、血清氨基轉(zhuǎn)移酶及膽紅素升高，血鉀降低。(5)用藥期間患者出現(xiàn)腹部絞痛、惡心、嘔吐、腹瀉時(shí)，應(yīng)減量、延長給藥間期或停藥。偶有服藥期間發(fā)生脾梗死、腸梗阻或消化道出血等并發(fā)癥而需進(jìn)行剖腹探查者。因此，應(yīng)高度注意并及時(shí)處理服藥期間出現(xiàn)急腹癥癥狀者。(6)本品能透過胎盤并進(jìn)入乳汁，使新生兒和哺乳兒的皮膚染色。孕婦要避免應(yīng)用本品，哺乳期婦女不宜應(yīng)用本品。

五、抗結(jié)核新藥(僅限正式上市藥品)

目前有3種抗結(jié)核藥品上市，貝達(dá)喹啉、德拉馬尼和普瑞馬尼。這類藥品原則上不用于單耐藥和多耐藥結(jié)核病，只有在耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病化學(xué)治療中不能組成有效方案、且有3～4種藥品敏感時(shí)考慮選用。

(一)貝達(dá)喹啉(富馬酸貝達(dá)喹啉，bedaquiline，Bdq)

1.作用機(jī)制：貝達(dá)喹啉是一種二芳基喹啉類抗分枝桿菌藥，可抑制分枝桿菌ATP(5′-三磷酸腺苷)合成酶，該酶是MTB能量生成所必需的。通過抑制該合成酶質(zhì)子泵的活性而影響MTB的ATP合成，發(fā)揮抗菌及殺菌作用。

2.特點(diǎn)：適用于作為藥物聯(lián)合治療的一部分用于成人耐多藥肺結(jié)核。本品不適用于治療潛伏性結(jié)核感染、肺外結(jié)核病或非耐藥性結(jié)核病。本品應(yīng)在直接面視督導(dǎo)下化療(DOT)。

貝達(dá)喹啉的代謝主要以氧化代謝的方式進(jìn)行，生成N-單去甲基代謝物(M2)。M2對臨床療效無顯著作用，在人體內(nèi)M2平均暴露量較低(23%～31%)，抗分枝桿菌活性也較母藥低(僅為母藥的1/4～1/6)。M2濃度似乎與Q-T間期延長有關(guān)。

3.用法用量：(1)成人劑量為前2周400 mg/d，1次/d；后22周每次200 mg，每周3次，兩次用藥之間至少間隔48 h，每周總劑量600 mg；餐時(shí)服用；總療程24周(由于在臨床試驗(yàn)中缺乏繼續(xù)服用>24周的經(jīng)驗(yàn)，因此更長時(shí)間的用藥應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益，慎重判斷)。(2)兒童劑量暫未確定。(3)如果前2周中服藥有遺漏，不需要彌補(bǔ)，而只需完成余下的服藥療程。從第3周開始，若有漏服應(yīng)盡快補(bǔ)服，然后恢復(fù)每周3次的方案。

4.不良反應(yīng)：(1)常見者有胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹痛、食欲不佳)、關(guān)節(jié)疼痛、頭痛(相對于安慰劑組，使用貝達(dá)喹啉組咯血和胸痛更為常見)。(2)少見者有Q-T間期延長、高尿酸血癥、磷脂在身體組織中的積累、轉(zhuǎn)氨酶增高、胰腺炎。

5.藥物相互作用：貝達(dá)喹啉通過細(xì)胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)進(jìn)行代謝，因此在與CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)用期間，其全身暴露量及治療作用可能減弱。所以，在采用本品治療期間，應(yīng)避免與全身用藥的利福霉素類藥(例如，利福平、利福噴丁和利福布汀)或其他強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)用。

將本品與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑聯(lián)用時(shí)可能增加貝達(dá)喹啉的全身暴露量，從而可能增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，除非藥物聯(lián)用的治療獲益超過風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免將本品與全身用藥的強(qiáng)效CYP3A4抑制劑一起連續(xù)使用超過14 d。建議對本品相關(guān)的不良反應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)測。

(二)德拉馬尼(delamanid，Dlm)

1.作用機(jī)制：德拉馬尼是一種硝基咪唑噁唑類衍生物，其作用的藥理機(jī)制涉及抑制分枝桿菌細(xì)胞壁成分甲氧基分枝菌酸和酮基分枝菌酸的合成。德拉馬尼的代謝產(chǎn)物未顯示具有抗分枝桿菌活性。

2.特點(diǎn)：適用于作為聯(lián)合治療的一部分治療成人耐多藥肺結(jié)核。體外試驗(yàn)結(jié)果表明，分枝桿菌對德拉馬尼產(chǎn)生自然耐藥的發(fā)生率類似于異煙肼，較利福平高。有文獻(xiàn)報(bào)道了德拉馬尼在治療期間發(fā)生耐藥。MTB的輔酶F420相關(guān)基因的突變可能是其對德拉馬尼產(chǎn)生耐藥的機(jī)制。已有的研究提示，德拉馬尼與目前使用的抗結(jié)核藥品無交叉耐藥性。

餐后口服德拉馬尼的生物利用度相比于空腹?fàn)顟B(tài)提高了約2.7倍。增加德拉馬尼的服用劑量，血藥濃度不會因此而成比例地增加。德拉馬尼與所有血漿蛋白高度結(jié)合，總蛋白結(jié)合率≥99.5%，血漿清除半衰期為30～38 h。血漿中德拉馬尼的生物轉(zhuǎn)化主要通過白蛋白代謝，通過CYP3A4代謝相對較少。德拉馬尼在人體的完整代謝及分布尚未完全闡明。

3.用法用量：(1)成人推薦劑量為每次100 mg，2次/d，連續(xù)服藥24周;由于在臨床試驗(yàn)中缺乏繼續(xù)服用>24周的經(jīng)驗(yàn)，因此更長時(shí)間的用藥應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益，慎重判斷。(2)兒童、18歲以下青少年和老年患者(>65歲)服用本品的安全性和有效性尚不明確。無可用參考數(shù)據(jù)。(3)餐后服用。

4.不良反應(yīng)：以下列出的不良反應(yīng)是德拉馬尼臨床研究中所見，尚不能完全確定為德拉馬尼所特有，其中部分不良反應(yīng)可能是由背景治療方案中的藥品引起，有待進(jìn)一步研究考證。(1)心血管系統(tǒng)：心悸、Q-T間期延長。(2)消化系統(tǒng)：惡心、腹瀉、胃痛、食欲下降。 (3)神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、感覺異常、震顫、頭暈、耳鳴。(4)精神癥狀：失眠、精神不振。(5)骨骼肌肉：關(guān)節(jié)或肌肉疼痛。(6)血液系統(tǒng)：網(wǎng)織紅細(xì)胞增多。(7)代謝異常：低血鉀、高尿酸血癥。(8)呼吸系統(tǒng)：咯血。

5.注意事項(xiàng)：(1)治療前必須進(jìn)行心電圖檢查，治療期間每月應(yīng)檢查1次。如果在德拉馬尼首次給藥前或治療期間觀察到Q-T間期>500 ms，則不應(yīng)給藥或停止治療。如果治療期間Q-T間期持續(xù)超過450 ms，則應(yīng)該接受頻率更高的心電圖監(jiān)測。同時(shí)注意血清電解質(zhì)的變化，如有異常則及時(shí)糾正。(2)在有以下風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中不得啟動(dòng)德拉馬尼治療，除非經(jīng)權(quán)衡潛在獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)。此類患者在整個(gè)德拉馬尼治療期間應(yīng)該接受高頻率的心電圖監(jiān)測。①已知先天性Q-T間期延長或已知可延長Q-T間期的任何臨床疾病或Q-Tc>500 ms。②癥狀性心律失常病史或患有臨床相關(guān)性心動(dòng)過緩。③任何心律失常的誘因性心臟疾病，例如嚴(yán)重高血壓、左心室肥大(包括肥厚型心肌病)或充血性心力衰竭伴隨左心室射血分?jǐn)?shù)下降。④電解質(zhì)紊亂，尤其是低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥。⑤正在服用已知可延長Q-Tc間期的藥物。包括(但不限于)以下藥品：抗心律失常藥品(如胺碘酮、丙吡胺、多非利特、伊布利特、普魯卡因胺、奎尼丁、氫化奎尼丁、索他洛爾)；抗精神病藥品(如吩噻嗪、舍吲哚、舒托必利、氯丙嗪、氟哌啶醇、美索達(dá)嗪、匹莫齊特、硫利達(dá)嗪)；抗抑郁藥品；某些抗生素，包括大環(huán)內(nèi)酯類(如紅霉素、克拉霉素)、氟喹諾酮類(莫西沙星、司帕沙星)、三唑類抗真菌藥、噴他脒和沙奎那韋等藥品；某些非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥品(特非那定、阿司咪唑、咪唑斯汀)；其他藥品包括西沙必利、氟哌利多、多潘立酮、芐普地爾、二苯馬尼、普羅布考、左美沙醇、美沙酮、長春堿類和三氧化二砷。⑥低白蛋白血癥：在一項(xiàng)臨床研究中，接受德拉馬尼治療的患者中低白蛋白血癥的存在可增加Q-Tc間期延長的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在服藥前及服藥期間，應(yīng)定期進(jìn)行心電圖、電解質(zhì)及血清白蛋白檢查，出現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)給予適當(dāng)處置。⑦與CYP3A強(qiáng)抑制劑聯(lián)合使用：德拉馬尼與CYP3A強(qiáng)抑制劑(洛匹那韋或利托那韋)聯(lián)合使用可導(dǎo)致代謝產(chǎn)物DM-6705的暴露量增加30%，而該代謝產(chǎn)物暴露量的增加會導(dǎo)致Q-T間期延長。因此，如果認(rèn)為必須要將德拉馬尼與任何CYP3A強(qiáng)抑制劑聯(lián)合使用，則建議在整個(gè)德拉馬尼治療期間對患者進(jìn)行高頻率的心電圖監(jiān)測。⑧與氟喹諾酮類藥品聯(lián)合使用：所有延長超過60 ms的Q-T間期都與聯(lián)用氟喹諾酮類藥品有關(guān)。因此，如果為了組成適當(dāng)?shù)哪投嗨幗Y(jié)核病治療方案而不可避免地需要聯(lián)合使用這兩類藥品(不推薦使用莫西沙星)，則建議在整個(gè)德拉馬尼治療期間對患者進(jìn)行高頻率的心電圖監(jiān)測。(3)在中度至重度肝功能異?；颊咧胁唤ㄗh使用德拉馬尼。(4)從尿液回收的德拉馬尼不足口服劑量的5%，故輕度腎功能異常似乎不影響德拉馬尼的用藥劑量。因此，輕度或中度腎功能異常患者無需調(diào)整劑量。尚不明確血液透析或腹膜透析是否會顯著清除德拉馬尼及其代謝產(chǎn)物。(5)目前，在接受抗HIV治療的耐多藥結(jié)核病患者中尚無德拉馬尼應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。然而，在健康成人中開展的德拉馬尼與3種主要抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品(替諾福韋、洛匹那韋-利托那韋，以及依非韋倫)聯(lián)合應(yīng)用的研究顯示，抗病毒藥品的暴露量均未受影響；德拉馬尼的暴露量在與替諾福韋、依非韋倫聯(lián)合應(yīng)用后沒有變化，與洛匹那韋-利托那韋聯(lián)合應(yīng)用后略有增加。(6)德拉馬尼在妊娠女性中的應(yīng)用數(shù)據(jù)極其有限。動(dòng)物研究顯示，德拉馬尼具有生殖毒性，不建議妊娠女性或育齡期女性使用德拉馬尼，除非采取可靠的避孕措施。(7)尚不明確德拉馬尼或其代謝產(chǎn)物是否會在人類乳汁中分布。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，已有藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明德拉馬尼和(或)其代謝產(chǎn)物可在乳汁中分布。由于不能排除其對母乳喂養(yǎng)嬰幼兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議在德拉馬尼治療期間進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。(8)德拉馬尼對雄性和雌性動(dòng)物的生育能力無影響，但缺乏德拉馬尼對人類生育能力影響方面的臨床數(shù)據(jù)。(9)尚未研究對駕駛和機(jī)械使用能力的影響。然而，如果患者出現(xiàn)任何可能會影響駕駛或機(jī)械使用能力的不良反應(yīng)(例如頭痛和震顫很常見)，則建議患者在治療期間不要駕駛或操作機(jī)械。

(三)普瑞馬尼(Pretomanid，中文暫定名)

1.特點(diǎn)：普瑞馬尼是一種抗菌藥物，與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺聯(lián)合使用治療成人廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)、不能耐受或治療無反應(yīng)的耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)。本品的臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)有限。

2.用法用量：普瑞馬尼與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺聯(lián)用方法如下。

普瑞馬尼片200 mg，每日1次口服，與水一起吞咽，服用26周。

貝達(dá)喹啉400 mg，每日1次口服，連續(xù)2周；然后200 mg，每周3次，間隔至少48 h，24周；共服用26周。

利奈唑胺，1200 mg每日1次口服，共服用26周，可與食物同服，如有利奈唑胺毒性反應(yīng)可分為600 mg/次，每日2次口服，或酌情下調(diào)劑量。

因安全原因漏服的藥物可在治療結(jié)束時(shí)補(bǔ)上；因利奈唑胺不良反應(yīng)而減少者則不補(bǔ)。

3.不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)(≥10%)為周圍神經(jīng)病變、痤瘡，以及貧血、惡心嘔吐、頭痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、消化不良、食欲減退、皮疹、瘙癢、腹痛、胸膜疼痛、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、下呼吸道感染、高淀粉酶血癥、咯血、背痛、咳嗽、視力障礙、低血糖、體質(zhì)量異常下降、腹瀉。

4.藥物相互作用：與強(qiáng)或中度的 CYP3A4誘導(dǎo)劑應(yīng)避免聯(lián)合用藥，如利福平、依法韋倫等；對于有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-3(OAT3)底物為基質(zhì)的藥品，要監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)，以及必要時(shí)考慮減少OAT3基質(zhì)藥品的劑量。

5.注意事項(xiàng)和預(yù)防措施：不推薦哺乳期母乳喂養(yǎng)。

藥物性肝損傷在普瑞馬尼與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺聯(lián)用時(shí)有報(bào)道。需要監(jiān)測癥狀和體征，以及進(jìn)行肝功能的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測。如果有肝損傷的跡象，停用聯(lián)合應(yīng)用方案。

骨髓抑制在普瑞馬尼與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺聯(lián)用時(shí)有報(bào)道。應(yīng)監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。如果出現(xiàn)骨髓抑制顯著進(jìn)展或惡化時(shí)，則減少利奈唑胺的劑量或停用。

周圍神經(jīng)和視神經(jīng)病變在普瑞馬尼與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺聯(lián)用時(shí)有報(bào)道。應(yīng)監(jiān)測視力，由眼科醫(yī)生評估是否有視力損傷的癥狀。如果視神經(jīng)病變進(jìn)展或惡化，應(yīng)減少或停用利奈唑胺。

Q-T間期延長在普瑞馬尼與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺聯(lián)用時(shí)有報(bào)道，應(yīng)監(jiān)測心電圖。與延長Q-T間期的藥物一起使用可能導(dǎo)致額外的Q-T間期延長。如果有顯著的室性心律失?；騋-Tc間期大于500 ms，停止使用普瑞馬尼、貝達(dá)喹林和利奈唑胺的聯(lián)用方案。

乳酸性酸中毒在普瑞馬尼與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺聯(lián)用時(shí)有報(bào)道。如果出現(xiàn)明顯的乳酸性酸中毒，應(yīng)考慮停止使用普瑞馬尼、貝達(dá)喹啉和利奈唑胺聯(lián)合應(yīng)用方案。

普瑞馬尼可導(dǎo)致雄性大鼠睪丸萎縮和生育能力受損。需告知患者在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)的生殖毒性，對人類男性生育能力的潛在影響尚未得到充分評估。

6.普瑞馬尼不用于以下人群：對藥物敏感(DS)的結(jié)核病；MTB的潛伏感染；MTB所致的肺外結(jié)核；可耐受或?qū)?biāo)準(zhǔn)耐多藥結(jié)核病治療方案有效的耐多藥結(jié)核??；

普瑞馬尼與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺以外的其他藥物聯(lián)合使用的安全性和有效性尚未確定。

7.禁忌證:普瑞馬尼與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺聯(lián)用的禁忌證為對貝達(dá)喹啉和(或)利奈唑胺有禁忌證的患者。

六、其他抗結(jié)核藥品

(一)亞胺培南-西司他丁(imipenem-cilastatin，Ipm-Cln)

1.作用機(jī)制：亞胺培南可與多種青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)，尤其是PBP1a、PBP1b和PBP2結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，導(dǎo)致其細(xì)胞溶解和死亡。

2.特點(diǎn)：亞胺培南為碳?xì)涿顾仡惪股?，既有極強(qiáng)的廣譜抗菌活性，又有抑制β-內(nèi)酰胺酶的作用。本品具有第一代頭孢菌素強(qiáng)大的抗革蘭陽性菌的作用，又具有第三代頭孢菌素對陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定性；對陰性桿菌，包括耐藥陰性桿菌有極強(qiáng)的抗菌活性，包括極易對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的銅綠假單胞桿菌、金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌、脆弱擬桿菌等，對本品也高度敏感。

亞胺培南在胃酸中不穩(wěn)定，因此不能口服給藥。臨床應(yīng)用亞胺培南與西司他丁為1∶1復(fù)合制劑，與西司他丁合用時(shí)亞胺培南的AUC可增加5%～36%。亞胺培南在人體內(nèi)分布廣泛，在肺組織、痰液、滲出液、女性生殖系統(tǒng)、膽汁、皮膚等組織和體液中，可達(dá)到對多數(shù)敏感菌的有效治療濃度。亞胺培南血漿蛋白結(jié)合率約為20%，西司他丁約為40%，兩者的t1/2β均為1 h。其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿液排出，血液透析可清除亞胺培南與西司他丁。

3.用法用量：(1)成人體質(zhì)量<50 kg，用藥劑量為1500 mg/d；體質(zhì)量≥50 kg，2000 mg/d，不宜超過4000 mg/d。WHO推薦每日劑量為2000 mg亞胺培南與2000 mg西司他丁。使用時(shí)因產(chǎn)地不同，劑量和劑型不盡相同，注意嚴(yán)格參照說明書執(zhí)行。(2)兒童用藥劑量為60 mg·kg-1·d-1，不宜超過2000 mg/d。(3)腎功能不全，Ccr 20～40 ml/min者，用藥劑量為750 mg/12 h；Ccr<20 ml/min，500 mg/12 h。(4)每日量分2～3次使用。(5)用藥途徑：靜脈滴注或肌內(nèi)注射。每500 mg本品靜脈滴注時(shí)間應(yīng)>15～30 min；肌內(nèi)注射時(shí)，以本品500 mg加1%利多卡因2 ml稀釋，750 mg時(shí)加3 ml稀釋，混勻后注射。

4.不良反應(yīng)：(1)常見不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐。(2)不常見者有癲癇發(fā)作(并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染)，兒童腦膜炎使用亞胺培南者引起癲癇的風(fēng)險(xiǎn)較大(對于腦膜炎及兒童推薦使用美羅培南)；另外還可能發(fā)生心悸、假膜性結(jié)腸炎。

5.注意事項(xiàng)：(1)妊娠和(或)哺乳期患者的臨床應(yīng)用資料較少。(2)腎臟疾病患者Ccr 20～40 ml/min時(shí), 用藥劑量為750 mg/12 h；Ccr<20 ml/min時(shí)，用藥劑量為500 mg/12 h。不推薦本品用于體質(zhì)量<30 kg的兒童腎功能不全患者。(3)肝臟疾病患者采用本品，有報(bào)道約6%的患者有轉(zhuǎn)氨酶增高。(4)不能耐受碳青霉烯類藥物者禁用。(5)我國缺乏亞胺培南-西司他丁用于治療耐多藥與廣泛耐藥結(jié)核病的臨床經(jīng)驗(yàn)和資料。

(二)美羅培南(美洛培南，meropenem，Mpm)

1.作用機(jī)制：美羅培南是碳青霉烯β-內(nèi)酰胺類抗生素，其作用機(jī)制與用法與亞胺培南相似，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而產(chǎn)生抗菌作用；美羅培南容易穿透大多數(shù)革蘭陽性和陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁達(dá)到其作用靶點(diǎn)PBPs，并與之結(jié)合抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起到抗菌作用。除金屬β-內(nèi)酰胺酶以外，其對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶(包括由革蘭陽性和陰性菌所產(chǎn)生的青霉素酶和頭孢菌素酶)的水解作用具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性。

2.特點(diǎn)：美羅培南不宜用于治療對甲氧西林耐藥的葡萄球菌感染，有時(shí)對其他碳青霉烯類藥物的耐藥菌株亦表現(xiàn)出交叉耐藥性。體外試驗(yàn)顯示，對一些銅綠假單胞桿菌的分離菌株，美羅培南與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用。與亞胺培南比較，本品對腎脫氫肽水解酶Ⅰ更穩(wěn)定，用于治療敏感菌所致感染，不需要與酶抑制劑如西司他丁聯(lián)用。

本品在大多數(shù)組織和體液中分布良好，在痰、肺組織、膽管、腹腔滲出液、尿液、女性生殖系統(tǒng)和皮膚、軟組織中可達(dá)到或超過抑制大多數(shù)敏感菌所需濃度。正常腦脊液中濃度較低，但腦膜有炎癥時(shí)腦脊液藥物濃度提高。血漿蛋白結(jié)合率約2%。主要通過腎小管分泌和腎小球?yàn)V過從尿中排泄，經(jīng)過12 h 的代謝，約有70%的藥物以原形從尿中排泄。血漿t1/2β為1 h；腎有損傷者，t1/2β會延長；兒童t1/2β會輕微延長。

3.用法與用量：(1)成人常用劑量為每次500～1000 mg，1次/8 h，每日3次用藥。WHO推薦1000～2000 mg/d，分為每日2～3次用藥；(2)3個(gè)月至12歲和體質(zhì)量不足50 kg的兒童，每8小時(shí)給藥劑量為10～20 mg/kg；腦膜炎患兒可增至每8小時(shí)40 mg/kg。(3)腎損傷的患者需要減少美羅培南的用量，根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整。①肌酐清除率 26～50 ml/min：給予1次/12 h常用劑量；②肌酐清除率 10～25 ml/min：給予1次/12 h常用劑量的1/2；③肌酐清除率<10 ml/min：給予1次/24 h常用劑量的1/2。(4)緩慢注射給藥，需3～5 min以上；靜脈滴注給藥需要15～30 min以上。

4.不良反應(yīng)：參見亞胺培南。(1)過敏反應(yīng)主要有皮疹、瘙癢、藥物熱等不良反應(yīng)；偶見過敏性休克。(2)消化系統(tǒng)主要有腹瀉、惡心、嘔吐、便秘、味覺異常、牙舌變色等癥狀?？砂l(fā)生非敏感菌，如糞腸球菌、獲得性耐藥銅綠假單胞菌、真菌的二重感染，可能導(dǎo)致輕微至危及生命的假膜性結(jié)腸炎。對使用美羅培南后引起腹瀉或腹痛加劇的患者，應(yīng)確診其是否為艱難梭菌(難辨梭狀芽孢桿菌，clostridium difficile)引起的假膜性結(jié)腸炎。(3)偶見肝功能異常、膽汁淤積型黃疸等。(4)偶見排尿困難和急性腎衰竭。(5)偶見失眠、焦慮、意識模糊、眩暈、神經(jīng)過敏、感覺異常、幻覺、抑郁、痙攣、意識障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；與亞胺培南比較，本品不易引起癲癇。(6)偶見胃腸道出血、鼻出血和腹腔積血等出血癥狀，偶可出現(xiàn)Coomb試驗(yàn)陽性。(7)注射給藥時(shí)可致局部疼痛、紅腫、硬結(jié)，嚴(yán)重者可致血栓性靜脈炎。

5.注意事項(xiàng)：(1)對碳青霉烯類抗生素、青霉素類或其他β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏的患者慎用。(2)對腎功能不全的患者不必要進(jìn)行劑量調(diào)整，但應(yīng)認(rèn)真監(jiān)測患者的腎功能。(3)本品不推薦用于耐甲氧西林葡萄球菌引起的感染。(4)我國缺乏美羅培南用于治療耐多藥和(或)廣泛耐藥結(jié)核病的臨床經(jīng)驗(yàn)和資料。

(三)氨硫脲(thioacetazone，Thz)

1.作用機(jī)制：本品對MTB具有抑菌作用，可能與其阻礙分枝桿菌核酸合成，以及與銅生成一種活性復(fù)合物有關(guān)。對麻風(fēng)分枝桿菌亦有作用。

2.特點(diǎn)：本品為抗結(jié)核藥，對MTB的最低抑菌濃度為l mg/L。其抗結(jié)核作用相似于但遜于對氨基水楊酸，在堿性液中作用稍強(qiáng)。本品對MTB無延緩生長期，故不能實(shí)施間歇療法。單用本藥4～6個(gè)月約有30%的MTB菌株可對本品產(chǎn)生耐藥。由于其耐藥穩(wěn)定性好，發(fā)生耐藥后少見有復(fù)敏現(xiàn)象，不能再次使用。與乙硫異煙胺或丙硫異煙胺有單向交叉耐藥性，即耐本品者對乙硫異煙胺或丙硫異煙胺仍敏感，而耐乙硫異煙胺或丙硫異煙胺時(shí)則對本品不再敏感，發(fā)生后一種情況時(shí)不應(yīng)再使用氨硫脲。

本品口服后吸收良好，t1/2β約為12 h，約20%以原形隨尿排出。腎衰竭者本品可在體內(nèi)蓄積。

3.用法用量：(1)成人體質(zhì)量<50 kg，用藥劑量為100 mg/d；體質(zhì)量≥50 kg，150 mg/d，不宜超過150 mg/d。(2)兒童用藥劑量為5 mg·kg-1·d-1；體質(zhì)量<10 kg，25 mg/d；10～20 kg，50 mg/d；20～40 kg，100 mg/d。(3)每日量分2～3次服用。(4)用藥途徑：口服。

4.不良反應(yīng)：氨硫脲的不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，如每日劑量>100 mg，不良反應(yīng)發(fā)生率為68%；每日劑量<100 mg，不良反應(yīng)發(fā)生率為26%。(1)消化道癥狀：惡心、嘔吐及腹瀉等胃腸道反應(yīng)最多見。(2)肝毒性：可發(fā)生伴有黃疸的嚴(yán)重肝損傷，偶可致死；多見于同時(shí)接受異煙肼治療患者。(3)血液系統(tǒng)：表現(xiàn)為粒細(xì)胞、血小板減少等骨髓抑制現(xiàn)象；也可發(fā)生溶血性貧血。(4)耳毒性：可出現(xiàn)頭暈、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、耳鳴、聽力下降。(5)超敏反應(yīng)：可出現(xiàn)皮疹，偶見剝脫性皮炎或 Stevens-Johnson綜合征(多形糜爛性紅斑，見于皮膚、口、鼻黏膜和眼結(jié)膜)。(6)腎損傷：尿中出現(xiàn)蛋白、管型、紅細(xì)胞，以及血尿素氮升高。

5.注意事項(xiàng)：(1)成人每日最初25～50 mg，以后漸增至每日100～150 mg。(2)氨硫脲可引起嚴(yán)重的藥物性皮炎，尤其在HIV陽性患者中常見，甚至可引起Stevens-Johnson綜合征及死亡，建議避免用于結(jié)核病并發(fā)HIV感染或AIDS患者。(3)不宜與鏈霉素合用，因其可加重對前庭的毒性作用。(4)不宜與氨基比林、氯霉素等同時(shí)使用，以防增加造血系統(tǒng)毒性。(5)加用小量硫酸銅能增加療效。(6)對本品過敏、肝腎功能不全、糖尿病及貧血患者禁用。(7)我國缺乏采用氨硫脲治療耐多藥和(或)廣泛耐藥結(jié)核病的臨床經(jīng)驗(yàn)和資料。

七、抗結(jié)核藥物使用的基本方法

抗結(jié)核藥物的使用略有別于其他抗生素，使用不當(dāng)，不但影響耐藥結(jié)核病治療的效果，而且可能導(dǎo)致新的耐藥發(fā)生。

以下方法將有助于耐藥結(jié)核病化學(xué)治療中抗結(jié)核藥物的合理使用。

(一)五項(xiàng)基本原則

堅(jiān)持并強(qiáng)化結(jié)核病化學(xué)治療的五項(xiàng)基本原則。結(jié)核病的化學(xué)治療強(qiáng)調(diào)早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律和全程用藥，耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療不僅要堅(jiān)持這五項(xiàng)基本原則，而且需要根據(jù)耐藥結(jié)核病的特點(diǎn)加以適當(dāng)調(diào)整，尤其重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)以下三點(diǎn)。

1.早期：明確診斷及時(shí)用藥，不僅有利于耐藥結(jié)核病患者自身的早日康復(fù)，更大的意義還在于能及時(shí)控制耐藥MTB的進(jìn)一步傳播，有效減低其對家庭和社會的危害。

2.聯(lián)合：WHO一直推薦抗結(jié)核治療藥品的聯(lián)合應(yīng)用，利用多種抗結(jié)核藥品的交叉殺菌作用，提高殺菌、滅菌能力，防止產(chǎn)生耐藥性。聯(lián)合多種抗結(jié)核藥品組成有效的抗結(jié)核化學(xué)治療方案是耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的核心；藥品聯(lián)合應(yīng)用的效果至少應(yīng)該是相加，能達(dá)到協(xié)同則更佳，而非拮抗。由于部分耐藥結(jié)核病患者同時(shí)并發(fā)其他疾病而需要使用其他藥品，因此也應(yīng)注意抗結(jié)核治療藥品與其他藥品應(yīng)用后的相互作用，避免藥物不良反應(yīng)的加劇或藥效減低。詳見表4。

表4 抗結(jié)核治療藥品與其他藥品的相互作用

續(xù)表4

說明:(1)引自：《中國國家處方集》編委會.中國國家處方集(化學(xué)藥品與生物制品卷).北京：人民軍醫(yī)出版社，2010：905-977. (2)上表列舉了抗結(jié)核藥物與一些常見藥物的相互作用。(3)聯(lián)合用藥欄中分A、B兩欄，即A藥與B藥同時(shí)并用(包括同時(shí)或先后，通過相同途徑或不同途徑給予A、B兩種或兩類藥)。(4)相互作用欄包括合用后藥物作用(包括療效和不良反應(yīng))所起的變化。本欄說明后附有括號，其中的羅馬數(shù)字表示所發(fā)生的相互作用類型：(Ⅰ)促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)引起的相互作用；(Ⅱ)減弱胃腸蠕動(dòng)引起的直接相互作用；(Ⅲ)競爭血漿蛋白；(Ⅳ)酶抑作用；(Ⅴ)酶促作用；(Ⅵ)尿液pH改變而引起藥物重吸收的變化；(Ⅶ)競爭排泄；(Ⅷ)協(xié)同或相加；(Ⅸ)拮抗。此外，尚有一些不屬于以上9類或作用機(jī)制不夠明確的相互作用(“相互作用欄”亦包括了對相互作用提出處理意見的內(nèi)容)

3.適量：耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療能否取得成功，在很大程度上取決于藥品劑量是否到位，不分年齡、不按體質(zhì)量(kg)、不考慮患者既往肝腎功能等基本情況，固定一種劑量的做法是不可取的。而且還要對每一種藥品都要有深刻的了解。以氟喹諾酮類藥品為例，氧氟沙星的最大劑量可用到800 mg/d，左氧氟沙星的療效是氧氟沙星的2倍；但我們不應(yīng)機(jī)械地根據(jù)它們的殺菌活性將左氧氟沙星的劑量換算成400 mg/d，而應(yīng)該根據(jù)患者的體質(zhì)量(kg)，上限可用到750 mg/d，以最大限度地發(fā)揮左氧氟沙星的抗結(jié)核作用。

對于某些低濃度耐藥、高濃度敏感的抗結(jié)核藥品，可以通過適當(dāng)提高用藥劑量來解決耐藥問題。例如，采用高劑量異煙肼(600 mg/d)治療耐多藥結(jié)核病。其他的抗結(jié)核藥品是否也存在使用高劑量的可行性(如利福噴丁)，值得進(jìn)一步探索。

(二)用藥方法

1.兩階段用藥法：兩階段用藥法是根據(jù)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和科學(xué)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的事實(shí)而提出的，是一種將化療全程分為強(qiáng)化期和繼續(xù)期兩個(gè)治療階段的用藥方法，又稱之為二步治療。兩階段用藥法的理論基礎(chǔ)是：在強(qiáng)化期抓住MTB大量繁殖、藥物最能發(fā)揮殺菌效能的有利時(shí)機(jī)，采取強(qiáng)有力的化療方案，盡快地殺死繁殖期菌群，使菌量急劇減少，縮短傳染期，防止或減少繼發(fā)性耐藥菌的產(chǎn)生，殺滅可能存在的原發(fā)耐藥菌及自然突變耐藥菌。繼續(xù)期則主要針對病灶內(nèi)仍殘留的少數(shù)代謝低下或半靜止?fàn)顟B(tài)的MTB，這部分細(xì)菌相對比較頑固，因此該期的化學(xué)治療所需時(shí)間長于強(qiáng)化期。

耐藥結(jié)核病尤其是耐多藥結(jié)核病的化學(xué)治療，在上述基礎(chǔ)上明顯延長了強(qiáng)化期和繼續(xù)期，并在強(qiáng)化期全程使用注射類抗結(jié)核藥品。注射劑的使用及整個(gè)療程的延長，使得耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療在療程的兩個(gè)階段中得到了進(jìn)一步加強(qiáng)。

2.每日用藥與間歇療法：抗生素后效應(yīng)(postantibiotic effect，PAE)和藥物作用后所產(chǎn)生的細(xì)菌延緩生長期是抗結(jié)核藥物間歇療法的理論基礎(chǔ)。間歇療法在藥物使用上的一個(gè)特點(diǎn)就是每次用藥劑量要大于每日用藥的每次劑量。鑒于用于耐藥結(jié)核病尤其是耐多藥結(jié)核病的化學(xué)治療以二線抗結(jié)核藥品為主體，不良反應(yīng)往往大于一線抗結(jié)核藥品；因此，原則上不推薦在耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療過程中采用間歇療法，而建議每日用藥；但注射用藥是個(gè)例外，當(dāng)患者不能接受每日注射用藥時(shí)，可采用間歇用藥，但不同于間歇療法，每次用藥量并不增加。

3.頓服與分次服用：絕大多數(shù)口服抗結(jié)核藥品為濃度依賴型藥物，應(yīng)采用頓服法；其注射類抗結(jié)核藥品也往往是這樣，強(qiáng)調(diào)一日量一次性注入，以求達(dá)到最佳的殺菌血藥濃度。但是，第5組抗結(jié)核藥品中的一部分屬于時(shí)間依賴型藥物，例如阿莫西林-克拉維酸和克拉霉素等，則以一日量分次使用為佳。當(dāng)然，對于消化道反應(yīng)嚴(yán)重者，即便是濃度依賴型藥物也可以采用分次服用的方法，以提高耐藥結(jié)核病患者的依從性。

4.階梯增量用藥：部分耐藥結(jié)核病患者對某些抗結(jié)核藥物會產(chǎn)生嚴(yán)重的消化道反應(yīng)，有發(fā)生中斷用藥的風(fēng)險(xiǎn)。例如丙硫異煙胺，可考慮從小劑量開始逐步加量使用，以提高患者消化道對藥物的耐受性。

(三)用藥劑量

掌握好抗結(jié)核藥物使用的常規(guī)劑量，不僅有助于提高耐藥結(jié)核病的治愈率，還有可能減少新的耐藥和不良反應(yīng)的發(fā)生。不允許忽視患者的年齡、體質(zhì)量和個(gè)體依從性而盲目地?zé)o差別地使用藥品劑量，典型案例非利福平莫屬。為了方便臨床用藥，我國以利福平藥品說明書為依據(jù)，按照患者的體質(zhì)量分為<50 kg和≥50 kg兩種用藥劑量類型，前者利福平用量為0.45 g/d，后者0.6 g/d。但是，臨床上無論體質(zhì)量多少一律使用0.45 g/d的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，對于體質(zhì)量≥50 kg的患者意味著低劑量用藥，長此下去勢必增加對利福平耐藥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。反之，<50 kg體質(zhì)量的患者長期使用0.6 g/d，則有發(fā)生利福平不良反應(yīng)的可能，損傷患者的重要臟器，尤其是肝臟；甚至因不良反應(yīng)停用利福平或致利福平的不規(guī)律使用，進(jìn)而直接影響治療效果，同時(shí)也為日后對利福平產(chǎn)生耐藥埋下伏筆。

抗結(jié)核藥物的產(chǎn)地不同，其用藥劑量也可能存在差異性。根據(jù)我國權(quán)威部門參照WHO指南的設(shè)計(jì)，耐多藥結(jié)核病患者可以接受國外進(jìn)口阿米卡星的常規(guī)劑量分別為0.5～0.75 g/d(體質(zhì)量<50 kg)和1 g(體質(zhì)量≥50 kg)，此與國產(chǎn)阿米卡星的常規(guī)劑量0.4 g/d(體質(zhì)量<50 kg)和0.6 g/d(體質(zhì)量≥50 kg)有較大的差別，但至今尚未看到上述2種劑量的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率有何差異。本指南不推薦在未獲得可靠研究結(jié)果前國產(chǎn)阿米卡星直接套用進(jìn)口阿米卡星的使用劑量，使用時(shí)應(yīng)重點(diǎn)參考原產(chǎn)地的藥品說明書。

本指南推薦的成年人耐藥結(jié)核病化學(xué)治療藥品的常用劑量見表5。

腎臟是藥物排泄的主要通道之一，在腎功能不全的情況下掌握好每一種用于耐藥結(jié)核病化學(xué)治療藥品的使用劑量和方法，是防范所用藥品加劇腎功能不全的有效手段(表6)。

八、常見藥品不良反應(yīng)與處理

(一)耐藥結(jié)核病化療的藥品不良反應(yīng)概念

耐藥結(jié)核病在長期的化療過程中出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)，就是藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)。與非耐藥結(jié)核病相比較，耐藥結(jié)核病的化療需要5～6種包括針劑在內(nèi)的藥物聯(lián)合使用，種類多、療程長、藥品不良反應(yīng)發(fā)生率高且難預(yù)測，處理難度大。常見的如藥物性肝損傷、聽力下降、耳鳴、胃腸道不適、皮膚改變、關(guān)節(jié)酸痛、精神神經(jīng)毒性反應(yīng)等，發(fā)生后如處理不當(dāng)容易造成治療中斷、失敗，以及誘導(dǎo)或加重耐藥的產(chǎn)生。如何正確處理耐藥結(jié)核病化療過程中出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，對于提高耐藥結(jié)核病患者治療的依從性及治療成功率具有重要的意義。

(二)各種藥品不良反應(yīng)及處理

耐藥結(jié)核病在整個(gè)治療過程中可發(fā)生各種各樣的不良反應(yīng)，有報(bào)道統(tǒng)計(jì)耐多藥結(jié)核病的各種藥品不良反應(yīng)發(fā)生率約58.0%～69.2%，依照發(fā)生頻率依次為耳毒性、精神神經(jīng)毒性反應(yīng)、胃腸道失調(diào)、關(guān)節(jié)疼痛、癲癇、肝損傷、皮膚反應(yīng)等。一旦患者服藥后出現(xiàn)異常癥狀，首先需要判斷是否與藥品有關(guān)；其次需要判斷可能涉及的藥品種類及不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度；最后，應(yīng)在上述判斷的基礎(chǔ)上進(jìn)行及時(shí)、合理的處理。各種藥品不良反應(yīng)按照系統(tǒng)分類及處理如下。

表5 成年人耐藥結(jié)核病化學(xué)治療藥品常用劑量和用法表

注(1)兒童、老年人和其他特殊人群的用藥劑量和用法請參考本指南各組抗結(jié)核藥品的介紹和藥品說明書。(2)使用高劑量異煙肼時(shí)，可按每日16～20 mg/kg體質(zhì)量計(jì)算。(3)利福噴丁的使用頻率為每周使用次數(shù)。(4)WHO推薦的阿米卡星常規(guī)用量高于本表，見“注射類抗結(jié)核藥品”。(5)WHO推薦的左氧氟沙星常規(guī)用量高于本表，見“氟喹諾酮類藥品”。(6)貝達(dá)喹啉與德拉馬尼缺乏繼續(xù)服用>24周的經(jīng)驗(yàn)。(7)亞胺培南-西司他丁WHO推薦每日劑量為2000 mg亞胺培南/2000 mg西司他丁

表6 耐藥結(jié)核病腎功能不全患者部分抗結(jié)核藥品使用劑量的調(diào)整

注(1)部分藥因缺乏具體數(shù)據(jù)而未在本表中列出，使用時(shí)請參考本指南各組抗結(jié)核藥品的介紹和藥品說明書。(2)Ccr估算公式：男性：[理想體質(zhì)量(kg)×(140-年齡)]/[0.818×血清肌酐(μmol/L)]；女性按上述計(jì)算結(jié)果×0.85。(3)血液透析患者推薦劑量盡量按標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥，以充分利用大多數(shù)抗結(jié)核藥物濃度依賴的特性，患者不能耐受時(shí)除外。(4)鏈霉素、阿米卡星、卷曲霉素由于會增加耳毒性和中毒性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，腎功能不全患者慎用。(5)環(huán)絲氨酸劑量也可以調(diào)整為500 mg/次，隔日1次；但是否合適尚無定論。注意監(jiān)測神經(jīng)毒性癥狀(有條件情況下，可進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，作為劑量調(diào)整的依據(jù))。(6)對氨基水楊酸鈉鹽劑型可能導(dǎo)致鈉負(fù)荷過重，應(yīng)避免對腎功能不全患者使用，以免造成鈉潴留

1.消化系統(tǒng)反應(yīng)：主要有如下不良反應(yīng)。

1)惡心嘔吐：可疑的藥品為乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、吡嗪酰胺、氟喹諾酮類、利福平、乙胺丁醇、異煙肼、貝達(dá)喹啉、阿莫西林-克拉維酸、氯法齊明或其他藥品。

處理方法：(1)首先應(yīng)排除非藥物性因素引起的惡心、嘔吐癥狀，如妊娠及某些消化系統(tǒng)的急、慢性疾病，如飲食不當(dāng)、胃腸炎、肝炎等。(2)其次，評估癥狀的嚴(yán)重性，癥狀為輕、中度及不并發(fā)肝功能異常者可予以對癥處理；若輕、中度癥狀經(jīng)過處理后無好轉(zhuǎn)且癥狀逐漸加重、出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀者，則停止使用可疑藥品，觀察停藥后癥狀的改善情況。惡心、嘔吐嚴(yán)重的患者，需要了解有無脫水、電解質(zhì)紊亂的發(fā)生。若有指征，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充水分、糾正電解質(zhì)紊亂。如果嘔吐物帶血，應(yīng)檢測血紅蛋白，對可能存在的胃腸道出血性疾病進(jìn)行確診及治療；同時(shí)給予對癥治療，比如止吐、抗酸等治療。(3)乙硫異煙胺、丙硫異煙胺和對氨基水楊酸的組合通常會導(dǎo)致較高發(fā)生率的胃腸道不良反應(yīng)。如為乙硫異煙胺、丙硫異煙胺或?qū)Π被畻钏嵋?，可從小劑量開始(乙硫異煙胺100 mg、丙硫異煙胺100 mg、對氨基水楊酸2～4 g)，逐漸增加至患者所需的治療劑量。(4)該不良反應(yīng)通常是劑量依賴性，將部分藥品的劑量減少，癥狀可隨著減輕，但所用劑量需要滿足治療的最低劑量要求。嚴(yán)格掌握停用可疑藥品的指征，必須停用某種藥品，需要評估方案的有效性，必要時(shí)需要以其他藥品替代。(5)為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生，有些藥品可分次服用，如吡嗪酰胺、丙硫異煙胺等，或睡前服用，如利福噴丁；(6)為了保障抗結(jié)核藥物治療的療效，對于癥狀較輕的患者給予對癥治療后的癥狀緩解者，可不必停用可疑的抗結(jié)核藥物。(7)如患者服藥后立即發(fā)生嘔吐(30 min內(nèi))，建議進(jìn)行止嘔吐對癥處理后，常量補(bǔ)服抗結(jié)核藥物。

2)腹瀉、胃腸脹氣：可疑藥品為氟喹諾酮類、對氨基水楊酸、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、利福霉素類藥品，以及其他廣譜抗生素。

處理方法：(1)評估癥狀的嚴(yán)重性，輕度及中度者可不必停藥，嚴(yán)重癥狀者停用可疑藥品。(2)單純腹瀉(無血便及發(fā)熱)，可口服洛哌丁胺(易蒙停)止瀉，起始劑量4 mg，隨后每次腹瀉后增加服用2 mg，24 h 內(nèi)最大使用劑量為10 mg。(3)腹瀉嚴(yán)重者，除了停用可疑藥品，應(yīng)監(jiān)測電解質(zhì)(尤其血鉀)和脫水情況，如電解質(zhì)降低并存在脫水情況應(yīng)該及時(shí)予以補(bǔ)充；(4)對于癥狀嚴(yán)重程度與用藥劑量相關(guān)的藥物，比如對氨基水楊酸，可減少其使用劑量，先從小劑量開始，2周內(nèi)逐漸增加至治療所需劑量。

注意事項(xiàng)：輕度腹瀉及脹氣，鼓勵(lì)患者并使其認(rèn)識到該種程度的不良反應(yīng)是可以耐受的，癥狀通常會在治療數(shù)周后消失，很少造成治療中斷。長期使用莫西沙星等氟喹諾酮類藥品，以及其他抗菌效果較強(qiáng)的廣譜抗生素，可引起艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(clostridium difficile-associated diarrhea, CDAD)，從而造成腹瀉、胃脹氣等癥狀。腹瀉并發(fā)發(fā)熱，伴或不伴血便提示可能存在其他情況(疾病)，不一定或不僅僅是抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)所致；應(yīng)該注意排除其他可能引起腹瀉的原因，如乳糖不耐受等；2歲以上兒童可使用洛哌丁胺，逐漸增加劑量，間歇使用。

3)胃部不適、腹痛：可疑藥品最常見者依次為對氨基水楊酸、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、氯法齊明、氟喹諾酮類、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、異煙肼，以及其他藥品。

處理方法：(1)評估癥狀的嚴(yán)重程度，輕、中度者可不必停藥，進(jìn)行對癥處理。(2)在診治思路上，首先應(yīng)考慮到腹痛可能與相關(guān)并發(fā)癥有關(guān)，如胰腺炎、乳酸性酸中毒及肝炎，應(yīng)立即完善相關(guān)的檢查并給予明確診斷或排除上述診斷。(3)若癥狀與胃炎相似(上腹部不適或燒灼感、反酸)，可使用H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑緩解癥狀，制酸劑則可能降低氟喹諾酮類藥品的吸收，應(yīng)避免使用。(4)嚴(yán)重胃部不適及腹痛者，可短時(shí)停用可疑藥物(如1～7 d)，同時(shí)觀察停藥后癥狀的變化；若未減輕，及時(shí)進(jìn)行消化系統(tǒng)的相關(guān)檢查，以明確診斷。(5)對于不良反應(yīng)與用藥劑量相關(guān)的可疑藥品，可嘗試減少可疑藥品的用量，觀察癥狀的改善情況，并權(quán)衡利弊，決定該藥品的取舍。

注意事項(xiàng)：一般來說抗結(jié)核藥物引起嚴(yán)重胃炎者(可伴隨嘔血、黑便)比較少見。在處理該不良反應(yīng)時(shí)，使用抗酸藥物的時(shí)間必須嚴(yán)格控制，以防影響抗結(jié)核藥物的吸收，一般推薦于服用抗結(jié)核藥物前或后2 h使用抗酸藥物。癥狀嚴(yán)重需要停藥者，注意在停用可疑藥品后癥狀應(yīng)該消失。如患者在服用非甾體類抗炎藥物，應(yīng)予以停用。

以上消化系統(tǒng)反應(yīng)可能同時(shí)出現(xiàn)2種或2種以上癥狀或體征，按照上述處理方法同時(shí)進(jìn)行治療即可。

4)藥物性肝損傷：可疑藥品為吡嗪酰胺、異煙肼、利福平、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸等。

處理方法：一旦出現(xiàn)藥物性肝損傷，應(yīng)該遵循一定的原則進(jìn)行處理：(1)治療前應(yīng)該綜合評估患者的結(jié)核病病情、肝損傷程度、相關(guān)危險(xiǎn)因素及全身情況等。(2)僅丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)<3倍參考值上限(ULN)，無明顯癥狀、無黃疸，可在密切觀察下行保肝治療并酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物。(3)ALT<3倍ULN，患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)的不適癥狀者，可停用可疑藥品，并對癥處理。(4)ALT≥3倍ULN，或總膽紅素≥2ULN，應(yīng)停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物，并進(jìn)行保肝治療，密切觀察。(5)ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍ULN，應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極進(jìn)行保肝治療，嚴(yán)重肝損傷患者應(yīng)住院采取綜合治療措施，有肝功能衰竭表現(xiàn)時(shí)應(yīng)積極采取搶救措施。(6)如果重新使用某種藥品導(dǎo)致再次出現(xiàn)肝毒性癥狀和ALT升高，應(yīng)考慮永久性停用此藥品。(7)待肝功能恢復(fù)正常后，需要選擇對肝功能損傷影響較小的抗結(jié)核藥物組成新的方案進(jìn)行治療及評估，同時(shí)加強(qiáng)監(jiān)測肝功能的變化，防止再次發(fā)生藥物性肝損傷。

注意事項(xiàng)：在處理藥物性肝損傷時(shí)，應(yīng)仔細(xì)分析最有可能引起肝損傷的藥品，而且在以后的方案中應(yīng)當(dāng)避免使用；停用可疑藥品后癥狀一般可消失，肝功能逐步恢復(fù)正常；加強(qiáng)肝功能的監(jiān)測；為排除其他原因肝炎，應(yīng)進(jìn)行病毒血清學(xué)檢測，特別是甲型、乙型、丙型病毒性肝炎的相關(guān)檢測；注意對藥物性肝損傷高危因素的篩查，制定方案時(shí)需要考慮患者的高危因素。

以上消化系統(tǒng)反應(yīng)可能同時(shí)出現(xiàn)2種或2種以上癥狀時(shí)，則根據(jù)臨床判斷及診斷按照上述處理方法同時(shí)進(jìn)行。

2.神經(jīng)及精神系統(tǒng)反應(yīng)：主要有如下表現(xiàn)。

1)周圍神經(jīng)?。嚎梢伤幤窞槔芜虬贰悷熾?、環(huán)絲氨酸、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氟喹諾酮類、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、乙胺丁醇等。

在耐多藥結(jié)核病治療中發(fā)生周圍神經(jīng)病的機(jī)會更多，發(fā)生率可達(dá)13%；報(bào)道多發(fā)生在下肢(藥物性周圍神經(jīng)病多為長度依賴型感覺/運(yùn)動(dòng)周圍神經(jīng)病，所以癥狀以四肢末梢特別是雙足為重)，在耐多藥結(jié)核病療程至平均9.1個(gè)月時(shí)發(fā)生。

處理方法：(1)應(yīng)根據(jù)癥狀的輕重程度分別治療，增加維生素B6至最大劑量(150～200 mg/d)；(2)減低可疑藥品的用量；(3)癥狀嚴(yán)重時(shí)停用可疑藥品；(4)對于麻痛等感覺癥狀明顯者，可應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥品或抗驚厥藥品，如阿米替林(起始劑量睡前25 mg，可逐漸加至最大劑量75 mg)、卡馬西平(100～400 mg/次，2次/d)。此外，也可考慮采用加巴噴丁(100～300 mg/次，3次/d；最大劑量每天3600 mg，分3～4次服用)和普瑞巴林(75～150 mg/次，2次/d)。患者患有某些疾病(如糖尿病、HIV感染和酒精中毒)時(shí)，發(fā)生周圍神經(jīng)病的可能性加大，但是這并不妨礙上述藥物的使用，此時(shí)積極控制原發(fā)疾病對于改善癥狀有重要意義。神經(jīng)炎可能不可逆轉(zhuǎn)，但有些患者在停止使用可疑藥品后情況會有所改善。與利奈唑胺相關(guān)的神經(jīng)炎常發(fā)生在后續(xù)使用階段，且神經(jīng)炎癥狀常持久。一旦發(fā)生可減量至300 mg/d，如癥狀無改善或進(jìn)一步加重，應(yīng)考慮停用利奈唑胺。

2)頭痛：可疑藥品為環(huán)絲氨酸、氟喹諾酮、異煙肼、貝達(dá)喹啉等。

處理方法：同樣根據(jù)癥狀的輕重程度給予不同的處理。(1)輕度頭痛者給予鎮(zhèn)痛劑如布洛芬或?qū)σ阴０被印?2)難治性頭痛可使用低劑量三環(huán)類抗抑郁藥品。(3)鼓勵(lì)進(jìn)行水化治療。(4)起始采用低劑量環(huán)絲氨酸(250～500 mg/d)治療有助于減輕治療初期的頭痛癥狀，以后緩慢在1～2周內(nèi)增加劑量至足量或適量。(5)在治療中應(yīng)排除導(dǎo)致頭痛的其他因素，首先要排除顱內(nèi)感染的可能性，如腦膜炎、其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。感染者需接受頭顱CT或 MRI檢查，以及進(jìn)行腦脊液生化分析。(6)維生素B6可預(yù)防環(huán)絲氨酸的神經(jīng)毒性作用，推薦劑量是每250 mg環(huán)絲氨酸予以50 mg維生素B6。環(huán)絲氨酸和貝達(dá)喹啉引起的頭痛通常為自限性。

3)抑郁、自殺傾向：可疑藥品為環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、異煙肼、氟喹諾酮類等。

處理方法：(1)先對患者進(jìn)行心理咨詢。(2)患者抑郁癥狀比較明顯時(shí)，初期給予抗抑郁治療(可采用5-五羥色胺再攝取抑制劑，如氟西汀或者類似藥品)。治療方案中含有利奈唑胺的患者，應(yīng)避免使用三環(huán)類抗抑郁藥品和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，以減少發(fā)生5-羥色胺綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。(3)降低可疑藥品的用量或停用可疑藥品。(4)有自殺傾向者給予住院治療并進(jìn)行24 h監(jiān)護(hù)，同時(shí)停用環(huán)絲氨酸，以及進(jìn)行精神心理咨詢、抗抑郁治療；降低異煙肼、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺劑量，直到患者癥狀穩(wěn)定。(5)評估、關(guān)注患者心理和社會原因，社會經(jīng)濟(jì)環(huán)境和慢性疾病引起患者抑郁的作用不可低估。疾病治愈時(shí)抑郁癥狀可能明顯改善?；颊咭郧暗囊钟舨∈凡⒉环恋K上述抗結(jié)核藥物的使用，但有增加治療時(shí)發(fā)生抑郁的可能性。若治療初期抑郁癥狀明顯者，應(yīng)避免使用環(huán)絲氨酸。條件許可的情況下建議監(jiān)測血藥濃度以指導(dǎo)用藥。

4)精神癥狀：可疑藥品為環(huán)絲氨酸、異煙肼、對氨基水楊酸-異煙肼、氟喹諾酮類、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺等。

處理方法：(1)減低可疑藥品的用量或停用可疑藥品1～4周，直到精神癥狀得到控制。最有可能的藥品為環(huán)絲氨酸，其次為高劑量異煙肼。(2)中、重度癥狀持續(xù)存在，應(yīng)給予抗精神病治療。(3)患者有危及到他人的行為時(shí)，應(yīng)收入精神病病房治療。(4)增加維生素B6至每日最大劑量(200 mg/d)。(5)部分耐多藥結(jié)核病患者需要全程持續(xù)地應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥品治療。(6)患者有精神病史并不妨礙上述所列藥品的使用，但有可能增加治療時(shí)發(fā)生精神癥狀的可能性。完成耐藥結(jié)核病治療后或停用這些可疑藥品時(shí)，精神癥狀往往可以逆轉(zhuǎn)。(7)對新出現(xiàn)的精神錯(cuò)亂的患者要關(guān)注血藥濃度和肌酐值的變化，因?yàn)槟I功能下降可引起血液環(huán)絲氨酸水平升高，后者可導(dǎo)致精神錯(cuò)亂。

5)癲癇(驚厥)：可疑藥品為環(huán)絲氨酸、異煙肼、對氨基水楊酸-異煙肼、氟喹諾酮類等。

處理方法：(1)一旦發(fā)生，應(yīng)立即停用可疑藥品，同時(shí)除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。(2)進(jìn)行抗癲癇(驚厥)治療，常用左乙拉西坦、卡馬西平或丙戊酸。同時(shí)增加維生素B6至最大劑量(200 mg/d)。(3)檢測血清電解質(zhì)水平，包括鉀、鈉、碳酸氫鹽、鈣、鎂及氯化物。(4)癲癇(驚厥)控制后，如果方案中可疑藥品不可缺少，可嘗試應(yīng)用較低劑量。(5)通常持續(xù)應(yīng)用抗癲癇(驚厥)藥品直到抗結(jié)核藥物治療的療程結(jié)束或停用可疑藥品。如果癲癇(驚厥)能夠得到很好的控制或正在接受抗癲癇(驚厥)治療，以前患者的癲癇病史并不妨礙上述所列抗結(jié)核藥物的使用。但是，有癲癇史的患者在接受耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療方案進(jìn)行治療時(shí)發(fā)生癲癇(驚厥)的危險(xiǎn)性增大。(6)腎功能低下患者應(yīng)注意檢查血肌酐，血肌酐水平升高可引起癲癇(驚厥)發(fā)作。

6)前庭功能障礙(耳鳴、眩暈、站立不穩(wěn))：可疑藥品為鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸、氟喹諾酮類、異煙肼、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、利奈唑胺等。

處理方法：(1)早期前庭功能障礙者注射類抗結(jié)核藥品可改為每周2次或3次給藥，氨基糖苷類藥品換用卷曲霉素；經(jīng)過上述調(diào)整后癥狀繼續(xù)進(jìn)展時(shí)，應(yīng)停用注射類抗結(jié)核藥品；其余可疑的口服藥品經(jīng)評估后可采取減少劑量的方法或停藥觀察。(2)耳塞和間斷耳鳴是前庭功能障礙的早期癥狀。有耳塞癥狀時(shí)應(yīng)立即進(jìn)行電測聽檢查，測聽力可發(fā)現(xiàn)高頻聽力喪失，只有通過檢查才能得到早期發(fā)現(xiàn)。前庭功能損傷不可逆，不會隨停藥而改善。

7)聽力減退(同樣見于上述前庭功能障礙)：可疑藥品為鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、克拉霉素等。

處理方法：(1)開始進(jìn)行耐多藥結(jié)核病治療前，應(yīng)該了解患者有無既往聽力受損的病史。治療過程中定期進(jìn)行電測聽檢查了解聽力損傷情況，并與初始聽力對比。(2)使用氨基糖苷類注射劑的患者，若對卷曲霉素敏感，則換用卷曲霉素；一旦發(fā)生聽力下降，應(yīng)停用可疑藥品。高頻聽力喪失，只有通過檢查才能早期發(fā)現(xiàn)；聽力減退往往是不可逆的，但克拉霉素導(dǎo)致的聽力減退一般可逆轉(zhuǎn)。在使用上述藥品時(shí)，除了加強(qiáng)對患者的宣傳教育外，用藥前及用藥過程中進(jìn)行聽力監(jiān)測，是必不可少的。

8)視覺損傷及視神經(jīng)炎：可疑藥品為乙胺丁醇、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、利奈唑胺、利福布汀、異煙肼、鏈霉素等。

處理方法：停用乙胺丁醇，不再重新使用，轉(zhuǎn)診眼科專家。最常引起該反應(yīng)的藥物是乙胺丁醇，這種癥狀隨著該藥品停用后通?？色@得緩解。糖尿病患者應(yīng)該加強(qiáng)控制血糖水平的治療。

9)味覺損傷：金屬味?？梢伤幤窞橐伊虍悷煱贰⒈虍悷煱?、克拉霉素、氟喹諾酮類藥品等。

處理方法：吮硬糖或嚼口香糖都有效；停藥后味覺即可恢復(fù)，鼓勵(lì)患者耐受這種不良反應(yīng)。

3.皮膚改變：主要有如下兩大類不良反應(yīng)。

1)藥物過敏反應(yīng)：可疑藥品為吡嗪酰胺、氟喹諾酮類、氯法齊明、利福布汀或任何藥品。在HIV陽性的結(jié)核病患者中可發(fā)生由氨硫脲引起的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)。

皮膚藥物不良反應(yīng)表現(xiàn)為服用藥物后皮膚瘙癢及皮疹，短則服藥后30 min；長則服藥后1～2個(gè)月發(fā)生皮疹；一般首發(fā)于面部，再逐漸擴(kuò)散至四肢、軀干部位，嚴(yán)重者遍布全身。停用可疑藥品后皮疹明顯減輕至恢復(fù)正常，重復(fù)用藥或使用相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品皮疹可再次發(fā)生，甚至更為嚴(yán)重。

處理方法：(1)反應(yīng)輕微者，一般于治療幾周后消失，不必停藥。如利福平或吡嗪酰胺引起的皮膚紅斑為常見的輕微過敏反應(yīng)，隨著時(shí)間的延長可自行消退。也可適當(dāng)使用抗組胺藥，如第一代的抗過敏藥品苯海拉明等，或第二代抗過敏藥品氯雷他定、西替利嗪等。(2)嚴(yán)重過敏反應(yīng)者，皮疹遍布全身，伴隨全身癥狀如發(fā)熱、內(nèi)臟功能異常，嚴(yán)重者累及黏膜及發(fā)生皮膚松解剝脫；應(yīng)立即停用所有治療藥物，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)急方案處理過敏反應(yīng)，直至過敏狀態(tài)好轉(zhuǎn)。(3)患者過敏狀態(tài)完全恢復(fù)正常后，逐一試用治療藥品，從最不易引起過敏反應(yīng)的藥品開始,對高度可疑的過敏藥品原則上不推薦再次使用。(4)消除其他潛在的可能引起皮膚過敏反應(yīng)的因素(比如疥瘡、昆蟲叮咬、食物或其他環(huán)境因素)。(5)異煙肼和含酪胺的食物(奶酪、紅酒)同時(shí)服用可引起潮熱、瘙癢、心悸。如果發(fā)生這種情況，建議患者避免同時(shí)服用。(6)在制定化療方案之前，需仔細(xì)詢問患者既往的藥物過敏史。對于過敏病史明確的藥品應(yīng)在患者治療卡片上標(biāo)識并不予以選用，亦應(yīng)注意避免使用存在交叉過敏反應(yīng)可能的藥品；皮膚干燥是使用氯法齊明的一個(gè)常見的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)(特別是糖尿病患者)，建議加強(qiáng)保濕措施。(7)特殊情況必須使用某類藥品者，可使用脫敏療法，但不推薦對鏈霉素、利福平等藥品使用該方法。

2)光過敏及皮膚色素沉著：可疑藥品為氯法齊明、氟喹諾酮類。

處理方法：患者在藥物治療期間要注意防曬，避免光照。一般來說不需要調(diào)整抗結(jié)核藥物，大部分患者停藥后可自行好轉(zhuǎn)。少數(shù)患者可因皮膚色素沉著而繼發(fā)產(chǎn)生抑郁情緒，對這部分患者應(yīng)提供心理支持。

4.腎臟及電解質(zhì)異常：主要有如下三大類。

1)腎毒性：可疑藥品為鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素等。

處理方法：(1)如果以前化療方案中使用過氨基糖苷類注射劑，建議使用卷曲霉素。(2)在密切監(jiān)測血肌酐的前提下試用間歇療法(2～3次/周),如果肌酐仍持續(xù)上升，停止使用注射劑。(3)根據(jù)腎小球?yàn)V過率調(diào)整相應(yīng)的抗結(jié)核藥物，腎小球?yàn)V過率測定建議采用基于血清肌酐的公式，如CKD-EPI公式等。在治療時(shí)注意排除其他加重腎功能損傷的因素(如使用非甾體類抗炎藥物、并發(fā)糖尿病、使用其他藥品、脫水劑、并發(fā)充血性心力衰竭、尿路梗阻等)。糖尿病或者腎臟疾病患者發(fā)生腎毒性的危險(xiǎn)性往往更高，但并不妨礙上述所列藥品的使用，不過需嚴(yán)格掌握使用指征和使用過程中進(jìn)行密切監(jiān)測。建議每2周檢測1次尿常規(guī)及腎功能，腎臟損傷可能是永久性的，條件允許時(shí)應(yīng)根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整抗結(jié)核藥物劑量。

2)電解質(zhì)紊亂：最常見的是低鉀血癥，可疑藥品為卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星、鏈霉素等。

處理方法：(1)監(jiān)測血鉀濃度。(2)若血鉀降低，同時(shí)應(yīng)檢查血鎂、血鈣濃度。(3)按需補(bǔ)充電解質(zhì)，如不能檢測血鎂濃度，對低鉀血癥患者可行經(jīng)驗(yàn)性補(bǔ)鎂治療。(4)若出現(xiàn)嚴(yán)重的低鉀血癥，需住院治療；注意監(jiān)測心電圖，暫停其他可能引起Q-T間期延長的藥品。(5)口服電解質(zhì)治療應(yīng)與氟喹諾酮類藥品治療分開，因?yàn)榭诜娊赓|(zhì)會影響氟喹諾酮類藥品的吸收。(6)要注意口服補(bǔ)鉀可能引起惡心和嘔吐，口服補(bǔ)鎂可引起腹瀉。低鉀血癥的發(fā)生不是停止使用卷曲霉素的絕對指征，除非嚴(yán)重的低鉀血癥(<2.5 mmol/L)并出現(xiàn)明顯癥狀者，可考慮更改卷曲霉素為阿米卡星。

3)乳酸酸中毒：可疑藥品為利奈唑胺。

處理方法：停用利奈唑胺。乳酸酸中毒可通過檢測血液乳酸水平進(jìn)行監(jiān)測。

5.血液系統(tǒng)損傷：可疑藥品為利奈唑胺、氟喹諾酮類、利福霉素類等。

處理方法：若骨髓抑制的程度較輕，可暫時(shí)不停藥，但需加強(qiáng)監(jiān)測血象的變化；若發(fā)現(xiàn)骨髓抑制逐漸加重，比如白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板等減少，以及重癥貧血、血小板持續(xù)下降，則立即停用利奈唑胺等可疑藥品；若骨髓抑制解除且利奈唑胺對該治療方案很重要，則可考慮低劑量重新使用利奈唑胺(300 mg/d)，但需要加強(qiáng)監(jiān)測；對于氟喹諾酮類及利福霉素類藥品則略有不同，除非其對于方案的組成及制訂同樣非常重要，停藥后一般情況下不考慮再次使用；嚴(yán)重貧血、血小板減少時(shí)，可輸注紅細(xì)胞懸液或單采血小板。注意排除非藥物相關(guān)因素引起的血液系統(tǒng)損傷。

注意事項(xiàng)：需要注意其他抗結(jié)核藥物也可導(dǎo)致血液學(xué)異常(白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、紅細(xì)胞發(fā)育不全、凝血功能異常，以及嗜酸性細(xì)胞增多)。

6.心血管系統(tǒng)反應(yīng)：主要表現(xiàn)為Q-Tc間期延長及心律失常?？梢伤幤窞樨愡_(dá)喹啉、氟喹諾酮類、氯法齊明、克拉霉素、德拉馬尼等。

處理方法：反復(fù)心電圖檢查確認(rèn)是否Q-Tc間期延長。若Q-Tc值超過500 ms應(yīng)該停用貝達(dá)喹啉及其他相關(guān)藥品。檢查血鉀、鈣及鎂水平，建議保持血鉀水平高于4 mmol/L，血鎂水平高于0.74 mmol/L。氟喹諾酮類藥品使用時(shí)應(yīng)避免同時(shí)使用可能延長Q-T間期的藥品，如西沙比利、紅霉素、抗精神病藥品和三環(huán)類抗抑郁藥品等。在已知有Q-T間期延長的患者中應(yīng)該避免使用該類藥品，如無法糾正的低鉀血癥患者、接受ⅠA類(奎尼丁、普魯卡因胺)或Ⅲ類(胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥品治療的患者。Q-T間期延長的程度可能隨著藥物濃度的增加而增加，故使用藥品時(shí)不應(yīng)超過推薦劑量和推薦注射流量(或流率)。若有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的危險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)超過了所用藥品帶來的益處則應(yīng)考慮停用。

注意事項(xiàng)：(1)Q-Tc超過440 ms時(shí)有發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，可危及生命；Q-Tc超過500 ms的患者發(fā)生該類心律失常風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。(2)氟喹諾酮類藥品能延長Q-Tc。莫西沙星和加替沙星最有可能延長Q-Tc，而左氧氟沙星和氧氟沙星引起該反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低。(3)患者治療前應(yīng)進(jìn)行心電圖監(jiān)測，避免將氟喹諾酮類藥品與貝達(dá)喹啉安排在同一個(gè)治療方案中。

7.內(nèi)分泌系統(tǒng)及代謝異常：主要有如下臨床表現(xiàn)。

1)甲狀腺功能低下：可疑藥品為對氨基水楊酸、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺等。

處理方法：當(dāng)促甲狀腺激素(TSH)升高至正常水平上限2倍時(shí)，可予以左旋甲狀腺素替代治療。一般無需停用抗結(jié)核藥物。聯(lián)合應(yīng)用對氨基水楊酸和乙硫異煙胺(或)丙硫異煙胺則引起甲狀腺功能低下的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。建議自抗結(jié)核藥物化療療程開始，即定期監(jiān)測甲狀腺功能。

2)糖代謝障礙：高血糖癥、低血糖癥?？梢伤幤窞榧犹嫔承?、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺等。

處理方法：血糖異常在老年人群和并發(fā)糖尿病患者中更易出現(xiàn)，一般不需要更改抗結(jié)核藥物，對癥處理即可。如發(fā)生低血糖，糖尿病患者應(yīng)調(diào)整相應(yīng)的降糖藥品。良好的血糖控制在治療期間十分重要。

3)高尿酸血癥：可疑藥品為吡嗪酰胺、乙胺丁醇等。

處理方法：應(yīng)用吡嗪酰胺、乙胺丁醇的患者尿酸水平會增高。輕度增高者可觀察血尿酸水平變化并減少高嘌呤食物的攝入、多飲水和適當(dāng)服用碳酸氫鈉片。必要時(shí)可口服別嘌呤醇、苯溴馬隆等藥品控制尿酸水平，同時(shí)多飲水。若關(guān)節(jié)出現(xiàn)嚴(yán)重腫脹、皮膚變紅及皮溫升高，應(yīng)考慮進(jìn)行穿刺活檢，先排除痛風(fēng)、感染、自身免疫性疾病等。若痛風(fēng)發(fā)作考慮由藥物引起，可予以布洛芬進(jìn)行對癥處理，一般不需要停藥。

4)男子乳房發(fā)育癥：可疑藥品為異煙肼、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺等。

處理方法：必要時(shí)停藥，癥狀即可改善。乳房增大處理上令人棘手，尤其對于男性患者，溢乳也有報(bào)道。需要鼓勵(lì)患者忍受這種不良反應(yīng)。

5)脫發(fā)：可疑藥品為異煙肼、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺等。

處理方法：一般不嚴(yán)重，無需特殊處理。鼓勵(lì)患者忍受這種不良反應(yīng)，一般停藥后毛發(fā)會重新生長。

8.運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)損傷：主要有如下兩類損傷。

1)肌肉骨骼損傷：表現(xiàn)為肌肉和關(guān)節(jié)疼痛?？梢伤幤窞檫拎乎０贰⒇愡_(dá)喹啉、氟喹諾酮類、乙胺丁醇等。

處理方法：用非甾體類抗炎藥品治療，吲哚美辛50 mg，2次/d；或布洛芬400～800 mg/次，3次/d。同時(shí)降低可疑藥品的用量，若仍然不能緩解癥狀，則停用可疑藥品；有些時(shí)候即使不給予任何干預(yù)措施，關(guān)節(jié)疼痛癥狀會隨著時(shí)間的推移而逐漸緩解。

2)肌腱炎和肌腱斷裂：可疑藥品為氟喹諾酮類、利奈唑胺等。

處理方法：制動(dòng)以減輕關(guān)節(jié)負(fù)荷。減少用藥劑量或停用氟喹諾酮類藥品；應(yīng)用非甾體類藥品，如布洛芬400 mg/次，4次/d。氟喹諾酮類藥品引起的腱斷裂常發(fā)生在患者進(jìn)行體育鍛煉時(shí)，老年患者及并發(fā)糖尿病患者更為常見。對上述患者應(yīng)加強(qiáng)保健知識的宣傳教育，合理運(yùn)動(dòng)，防止發(fā)生肌腱斷裂。有肌腱炎癥狀的患者采用藥物進(jìn)行對癥治療的同時(shí)，建議使用鞋墊、支具予以保護(hù)，并配合物理治療以緩解癥狀?，F(xiàn)有的臨床資料提示，使用氟喹諾酮類藥品治療的耐多藥結(jié)核病患者發(fā)生腱斷裂相對少見。血清藥物濃度監(jiān)測有助于指導(dǎo)用藥。

9.其他：繼發(fā)皮膚、黏膜念珠菌病?？梢伤幤窞榉Z酮類及其他抗結(jié)核藥物。

處理方法：(1)建議局部進(jìn)行抗真菌治療或短期內(nèi)口服有效的抗真菌藥品。(2)若對治療反應(yīng)不明顯，建議排除其他疾病(如HIV感染)；陰道或陰莖念珠菌病、口腔念珠菌病(鵝口瘡)或皮膚褶皺處的皮膚真菌感染可在接受抗生素治療時(shí)出現(xiàn)。

九、耐藥結(jié)核病藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測

耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療需多種藥品聯(lián)合使用，藥品不良反應(yīng)繁多且較難預(yù)測，尤其是二線抗結(jié)核藥品更是如此，常導(dǎo)致患者從客觀及主觀原因上的停藥，不利于治療的轉(zhuǎn)歸，甚至加劇了耐藥的程度。因此，向患者宣傳教育堅(jiān)持治療的必要性、每種藥品可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，以增強(qiáng)患者對可能發(fā)生的藥品不良反應(yīng)的心理準(zhǔn)備。在治療過程中，應(yīng)密切觀察藥品不良反應(yīng)，進(jìn)行及時(shí)的記錄及匯報(bào)，并進(jìn)行相應(yīng)的監(jiān)測，以便及時(shí)采取有效的預(yù)防或處理措施應(yīng)對可能發(fā)生或已經(jīng)發(fā)生的藥品不良反應(yīng)，最大限度地保證耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的連續(xù)性。根據(jù)WHO的建議，最好需要建立國家或者地區(qū)層面的藥品不良反應(yīng)的匯報(bào)及評估體系。國外有學(xué)者進(jìn)行了發(fā)生聽力下降的高危人群的危險(xiǎn)因素研究，發(fā)現(xiàn)耐多藥結(jié)核病患者中HIV陽性者是發(fā)生聽力下降的高危因素，對氨基糖苷類藥品進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測能減少聽力下降的風(fēng)險(xiǎn)。

表7、8提供了監(jiān)測項(xiàng)目和時(shí)間節(jié)點(diǎn)，以及處理藥品不良反應(yīng)需使用的輔助藥品。

十、藥品之間的相互作用

抗結(jié)核藥物與多種藥品間存在明顯的相互作用，主要體現(xiàn)在利福霉素類藥品。有些抗結(jié)核藥物則無明顯的藥品之間的相互作用。

1.利福霉素類藥品與其他藥品之間的相互作用：利福霉素類藥品可誘導(dǎo)肝藥酶CYP3A4等酶的活性，其與以下藥品合用時(shí)可影響后者的代謝，如抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品、三唑類抗真菌藥品、降糖藥品、降脂藥品、心血管系統(tǒng)(奎尼丁)藥品、環(huán)孢菌素A，以及三唑侖和咪達(dá)唑侖等鎮(zhèn)靜催眠藥品、避孕藥品、抗凝藥品等，從而降低上述藥品的血藥濃度、影響藥效

注a：建議治療前進(jìn)行常規(guī)檢測，以了解患者的本底情況

表8 處理藥品不良反應(yīng)的常用輔助藥品

續(xù)表8

的發(fā)揮。對肝藥酶的誘導(dǎo)強(qiáng)度從高到低依次為利福平、利福噴丁、利福布汀。利福布汀與甲基紅霉素、氟康唑合用時(shí)，后二種藥物可抑制以肝臟微粒體CYP介導(dǎo)的利福布汀的代謝，故可增加利福布汀及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度，從而增加利福布汀相關(guān)的不良反應(yīng)(如中性粒細(xì)胞減少)的發(fā)生率；同時(shí)，在聯(lián)用時(shí)甲基紅霉素的血藥濃度雖降低，但其血漿活性代謝產(chǎn)物(14-OH-甲基紅霉素)的濃度卻會增加。

有研究認(rèn)為利福布汀、利福平與貝達(dá)喹啉聯(lián)用時(shí)，利福霉素類藥品可影響貝達(dá)喹啉的血漿藥物濃度，因此需要適當(dāng)調(diào)整后者的藥物劑量以保證抗結(jié)核治療的有效性。

2.抗結(jié)核與抗精神病類藥物的相互作用：抗精神病藥物(如抗抑郁藥品)與抗結(jié)核藥物之間具有較明顯的相互作用，如異煙肼和利奈唑胺。由于利福平會降低抗精神病藥物誘導(dǎo)酶的作用，因此兩類藥品的聯(lián)用容易誘發(fā)精神病的發(fā)作。

3.氨基糖苷類與其他藥品的相互作用：氨基糖苷類藥品在與二性霉素B、萬古霉素、頭孢霉素、順鉑及袢利尿劑合用時(shí)，容易被誘發(fā)該類藥品的耳毒性、腎毒性等不良反應(yīng)。此外，由于該類藥品有潛在的神經(jīng)肌肉阻滯作用，在與神經(jīng)肌肉阻滯劑類藥品聯(lián)用時(shí)容易發(fā)生呼吸肌無力而導(dǎo)致呼吸抑制，在重癥肌無力的患者中此種不良反應(yīng)更加容易發(fā)生；建議特別在圍手術(shù)期應(yīng)加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測。注意不能與多肽類藥品聯(lián)合使用。

4.氟喹諾酮類藥品與其他藥品的相互作用：含有鈣、鎂、鋁等制酸劑能干擾喹諾酮類藥品的吸收而影響其藥物濃度，硫糖鋁也能影響喹諾酮類藥品的吸收，因此兩種藥品需要隔開2 h以上服用，防止發(fā)生相互的影響；H2受體阻斷劑卻對喹諾酮類藥品無明顯相互作用，因此需要同時(shí)護(hù)胃治療的結(jié)核病患者盡可能使用H2受體阻斷劑，避開使用堿性制酸劑。

5.其他藥物之間的相互作用：異煙肼是CYP3A4的弱抑制劑，可抑制抗癲癇藥品的代謝，故聯(lián)用時(shí)抗癲癇藥品應(yīng)減量。左氧氟沙星與茶堿類藥品聯(lián)用時(shí)，左氧氟沙星可通過抑制肝微粒體細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的同工酶，引起茶堿類藥品的代謝減慢，血藥濃度升高，可增加茶堿類藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。左氧氟沙星同樣可抑制華法林的代謝，使華法林的濃度提高、抗凝作用增強(qiáng)；與口服降糖藥品聯(lián)用時(shí)，可引起低血糖。因此，在喹諾酮類藥品與上述藥品聯(lián)用時(shí)，要注意由于相互作用可能產(chǎn)生的血藥濃度的改變，應(yīng)該進(jìn)行及時(shí)監(jiān)測、及時(shí)處理。

對氨基水楊酸鈉也可增強(qiáng)抗凝藥品的作用，兩者聯(lián)用時(shí)后者的劑量需要調(diào)整。對氨基水楊酸鈉可影響利福平的吸收，導(dǎo)致利福平的血藥濃度降低，兩藥聯(lián)用時(shí)需要間隔至少6 h。

氯法齊明是細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4的抑制劑，而貝達(dá)喹啉是CYP3A4作用的底物；因此，兩者聯(lián)合使用治療耐多藥結(jié)核病時(shí)，氯法齊明可能會增加貝達(dá)喹啉的濃度，從而可能增加其不良反應(yīng)的發(fā)生。雖然一項(xiàng)研究未獲得明顯證據(jù)，但仍然不能排除氯法齊明對貝達(dá)喹啉可能造成的影響。

利奈唑胺在臨床使用時(shí)可展現(xiàn)中、輕度的對單胺氧化酶非選擇性的抑制作用。因此，該藥在與其他含5-羥色胺制劑聯(lián)用時(shí)，可能會增加體內(nèi)5-羥色胺的濃度而引發(fā)5-羥色胺的毒性作用，稱之為5-羥色胺綜合征；臨床表現(xiàn)為精神、植物神經(jīng)系統(tǒng)的改變，癥狀嚴(yán)重者危及生命。故利奈唑胺要盡量避免與含5-羥色胺類的制劑聯(lián)用，假若不得不聯(lián)用則需要警惕潛在可能發(fā)生的不良反應(yīng)。

貝達(dá)喹啉作為全新的抗結(jié)核藥物，其與CYP3A4誘導(dǎo)劑(如利福霉素類藥品)聯(lián)用時(shí)可降低血藥濃度，從而影響貝達(dá)喹啉的治療作用；與CYP3A4抑制劑(如酮康唑或伊曲康唑)聯(lián)用時(shí)可增加血藥濃度，從而導(dǎo)致貝達(dá)喹啉的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)升高。由于貝達(dá)喹啉有延長患者Q-T間期的作用，因此在與其他延長Q-T間期的藥品(比如莫西沙星或氯法齊明)聯(lián)用時(shí)，可能會疊加或協(xié)同Q-T間期延長的作用，因此需要加強(qiáng)對心電圖及Q-T間期的監(jiān)測。

第三章 耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療方案

一、利福平敏感的耐藥結(jié)核病

(一)利福平敏感的耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案制訂原則

利福平敏感的單耐藥和多耐藥肺結(jié)核患者制訂化學(xué)治療方案時(shí)，選擇藥物的原則是一線抗結(jié)核藥品應(yīng)盡量選擇，不能組成4種藥品的有效方案時(shí)優(yōu)選二線抗結(jié)核藥品。

(二)單耐藥的利福平敏感結(jié)核病(MR-RS-TB)

強(qiáng)化期至少選擇4種、繼續(xù)期至少選擇3種有效的一線抗結(jié)核藥品，只有在無足夠數(shù)量的有效的一線抗結(jié)核藥品組成方案時(shí)，方考慮從二線抗結(jié)核藥品中選擇用藥。原則上不推薦選用二線口服抗結(jié)核藥品和其他種類抗結(jié)核藥品。有效藥物的參考標(biāo)準(zhǔn)見總論中“耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計(jì)”。

鑒于目前我國大部分地區(qū)不能開展對吡嗪酰胺的藥敏試驗(yàn)，而乙胺丁醇藥敏試驗(yàn)的可靠性不高，因此主要關(guān)注的是異煙肼耐藥。

單耐異煙肼者，推薦從氟喹諾酮類藥物藥品中選擇左氧氟沙星，同時(shí)推薦吡嗪酰胺全療程使用。推薦治療方案為6～9R-Z-E-Lfx。

(三)多耐藥的利福平敏感結(jié)核病(PDR-RS-TB)

1.治療原則：(1)強(qiáng)化期至少選擇4種、繼續(xù)期至少選擇3種有效的一線和二線抗結(jié)核藥品。當(dāng)耐2種以上一線抗結(jié)核藥品時(shí)，吡嗪酰胺耐藥的可能性明顯增大，除非有可靠證據(jù)說明吡嗪酰胺有效，否則不應(yīng)該將其作為核心藥品對待，方案中在藥品書寫排序時(shí)應(yīng)置于最后。(2)原則上不推薦選用其他種類抗結(jié)核藥品。(3)含耐異煙肼的多耐藥結(jié)核病，推薦從氟喹諾酮類藥品中選擇左氧氟沙星。(4)含耐鏈霉素者或不能耐受鏈霉素的多耐藥結(jié)核病，應(yīng)選擇1種二線注射類藥品。注射用藥周期一般為3個(gè)月。(5)總療程一般為9～12個(gè)月。

2.治療方案：(1)耐異煙肼等2種一線抗結(jié)核藥品時(shí)，推薦方案為3S-R-Lfx-Z-E/9R-Lfx-Z-E。方案注解：總療程12個(gè)月。強(qiáng)化期3個(gè)月，每日使用鏈霉素、利福平、左氧氟沙星、吡嗪酰胺和乙胺丁醇；繼續(xù)期9個(gè)月，每日使用利福平、左氧氟沙星、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。(2)耐異煙肼等3～4種一線抗結(jié)核藥品時(shí)，推薦方案為3S-R-Lfx-Pto-Z/15R-Lfx-Pto-Z。方案注解：總療程18個(gè)月。強(qiáng)化期3個(gè)月，每日使用鏈霉素、利福平、左氧氟沙星、丙硫異煙胺和吡嗪酰胺；繼續(xù)期15個(gè)月，每日使用利福平、左氧氟沙星、丙硫異煙胺和吡嗪酰胺。

二、利福平耐藥結(jié)核病

(一)長程治療方案

利福平耐藥結(jié)核病的長程治療方案是指至少由4種有效抗結(jié)核藥品組成的18～20個(gè)月的治療方案，可為標(biāo)準(zhǔn)化或個(gè)體化，該方案適合于所有利福平耐藥結(jié)核病患者。隨著新診斷方法的不斷出現(xiàn)，耐多藥結(jié)核病治療方案的選擇越來越個(gè)體化。根據(jù)有效性與安全性的最新證據(jù)，將長程方案中使用的抗結(jié)核藥物按先后順序重新劃分為3組。

A組為首選藥品，B組為次選藥品，當(dāng)A組和B組藥品不能組成方案時(shí)可以添加C組的藥品。不過，貝達(dá)喹啉和德拉馬尼使用超過6個(gè)月的安全性和有效性證據(jù)不足，貝達(dá)喹啉和德拉馬尼同時(shí)使用的證據(jù)不足。

此外，還應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：口服藥品優(yōu)先于注射劑、藥敏試驗(yàn)結(jié)果有無、現(xiàn)有藥敏試驗(yàn)方法的可靠性、群體耐藥性水平、患者既往用藥史和對藥物的耐受性，以及潛在的藥品間的相互作用。

1.選藥原則：(1)采用長程方案的利福平耐藥結(jié)核病患者，方案中應(yīng)包括所有3種A組藥品和至少1種B組藥品，以確保治療開始時(shí)至少有4種可能有效的抗結(jié)核藥品，并且在停用貝達(dá)喹啉后的方案中至少有3種藥品。如果只使用1種或2種A組藥品，則應(yīng)包括2種B組藥品。如果方案不能單純由A組和B組的藥品組成，則添加C組藥品組成方案。(2)口服藥品優(yōu)先于注射劑。(3)在使用碳青霉烯類藥品時(shí)需要添加克拉維酸時(shí)，可以使用阿莫西林-克拉維酸，但其不能單獨(dú)算為1種藥品，也不能單獨(dú)使用。(4)只有DST結(jié)果證實(shí)敏感時(shí)，才能考慮使用Am或Cm，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的聽力監(jiān)測。只有不能使用Am或Cm，且DST結(jié)果證實(shí)對Sm敏感時(shí)，才考慮使用該藥品。

2.方案推薦：具體如下。

1)MDR-TB：(1)推薦方案1。6Lfx(Mfx)-Bdq(Lzd)-Cfz-Cs-Z(E，Pto)/12～14Lfx(Mfx)-Cfz-Cs-Z(E，Pto)；(2)推薦方案2。如無法獲得Bdq和Lzd，6Mfx(Lfx)-Cfz-Cs-Am(Cm)-Pto(E，Z)/12～14Mfx(Lfx)-Cfz-Cs-Pto(E，Z)。

2)Pre-XDR-TB：(1)若對氟喹諾酮類藥品耐藥，推薦方案1：6Bdq-Lzd-Cfz-Cs-Z(Pto)/14～18Lzd-Cfz-Cs-Z(Pto)；推薦方案2：6Lzd(Bdq)-Cfz-Cs-Am(Cm)-Z-Pto/14～18Cfz-Cs-Z-Pto。(2)若對二線注射劑耐藥，推薦方案為：6Lfx(Mfx)-Bdq(Lzd)-Cfz-Cs-Z(Pto)/12～14Lfx(Mfx)-Cfz-Cs-Z(Pto)。

3.注意事項(xiàng)：(1)由于目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院都不具備對吡嗪酰胺進(jìn)行藥敏試驗(yàn)的能力，故如果根據(jù)既往用藥史，考慮對吡嗪酰胺耐藥可能性較大時(shí)，在選擇C組藥品時(shí)，不應(yīng)首選吡嗪酰胺。(2)乙胺丁醇的藥敏試驗(yàn)結(jié)果由于準(zhǔn)確性和可重復(fù)性較差，可根據(jù)患者的治療史和當(dāng)?shù)氐哪退幜餍星闆r綜合判定，尤其是復(fù)治患者，即使乙胺丁醇的藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示為敏感，如果在既往病史中已長期使用，不應(yīng)認(rèn)為其是一種有效的藥品。(3)若尚不具備氟喹諾酮類藥品快速藥敏試驗(yàn)的檢測能力，對于氟喹諾酮類藥品使用時(shí)間不超過1個(gè)月的患者，可以先選擇氟喹諾酮類藥品作為方案中的用藥，待氟喹諾酮類藥品傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果出來后，再行調(diào)整。(4)若因各種原因無法采用上述推薦方案時(shí)，可根據(jù)耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療原則及方案的選藥原則組成個(gè)體化治療方案。

(二)短程治療方案

利福平耐藥結(jié)核病的短程治療方案療程為9～12個(gè)月，其藥品組成和療程可因背景及證據(jù)不同而異(表9)。

1.入選標(biāo)準(zhǔn)：未接受或接受二線抗結(jié)核藥品治療不足1個(gè)月的新診斷的患者。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對短程方案中任何一種藥品耐藥或可疑無效(異煙肼耐藥除外)；(2)曾經(jīng)使用過方案中1種或多種二線藥品超過1個(gè)月(除非已經(jīng)證實(shí)對這些二線藥品敏感)；(3)對短程方案中的任何藥品不能耐受或存在毒性風(fēng)險(xiǎn)(如藥品間的相互作用)；(4)妊娠；(5)血行播散性結(jié)核病、腦膜或中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病，或并發(fā)HIV感染的肺外結(jié)核病；(6)有器官系統(tǒng)功能不全等不能應(yīng)用方案中的藥品者。

3.方案推薦：4～6Am-Mfx-Pto-Cfz-Z-高劑量H-E/5Mfx-Cfz-Z-E。

4.方案調(diào)整：(1)總療程為9～12個(gè)月，強(qiáng)化期4～6個(gè)月；(2)如果治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陽性，患者出現(xiàn)新的耐藥，應(yīng)轉(zhuǎn)入長程個(gè)體化治療方案。

(三)廣泛耐藥肺結(jié)核治療方案

廣泛耐藥肺結(jié)核的治療以個(gè)體化方案為主，原則上至少有5種有效或者基本有效的抗結(jié)核藥物。

三、特殊人群耐藥結(jié)核病治療方案

(一)育齡婦女耐藥結(jié)核病

1.妊娠：結(jié)核病對妊娠的影響取決于多種因素，如疾病的嚴(yán)重程度、診斷時(shí)胎齡大小、肺外病灶播散的程度、HIV交叉感染及其治療方案等。一旦確診為活動(dòng)性結(jié)核病，應(yīng)立即開始抗結(jié)核藥物治療。妊娠并發(fā)結(jié)核病時(shí)的治療主要應(yīng)關(guān)注妊娠期前3個(gè)月應(yīng)用抗結(jié)核藥物的致畸性風(fēng)險(xiǎn)，以及治療過程中藥品的不良反應(yīng)。耐多藥結(jié)核病的問題日益嚴(yán)峻，若出現(xiàn)耐多藥結(jié)核病，多需使用二線抗結(jié)核藥品，但耐多藥結(jié)核病的治療方案多具有個(gè)體差異。目前，尚缺乏孕婦采用二線抗結(jié)核藥品治療的標(biāo)準(zhǔn)指南。本指南推薦根據(jù)妊娠不同時(shí)期進(jìn)行分階段治療的方案，需要通過患者、患者家屬和醫(yī)生在分析治療利弊后，在符合社會倫理的情況下共同達(dá)成。

妊娠并發(fā)耐藥結(jié)核病治療應(yīng)用二線抗結(jié)核藥品時(shí)，應(yīng)充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和益處。妊娠并發(fā)耐藥結(jié)核病并不是終止妊娠的絕對指征。大多數(shù)二線藥品可能對胎兒產(chǎn)生有害影響，但也有一些二線藥品治療成功的案例。由于大部分藥品的致畸作用發(fā)生在妊娠早期，治療如推遲到妊娠3個(gè)月之后開始則可避免；

表9 利福平耐藥結(jié)核病短程治療方案各類藥品于不同體質(zhì)量情況下的用藥劑量表

但推遲治療有可能導(dǎo)致孕婦病情快速進(jìn)展。醫(yī)生要與患者和親屬充分溝通，告知治療的利弊和繼續(xù)妊娠的風(fēng)險(xiǎn)或后果，由患者親自參與決定是否繼續(xù)妊娠。如果選擇終止妊娠，應(yīng)在有效的治療后擇期行流產(chǎn)術(shù)，術(shù)后繼續(xù)按照耐藥結(jié)核病進(jìn)行規(guī)范的化學(xué)治療。

不同妊娠階段抗結(jié)核治療藥品選擇的建議：(1)妊娠期禁用或慎用的藥品。氨基糖苷類藥品在妊娠期屬禁忌，尤其是鏈霉素，在孕期任何時(shí)候使用都有耳毒性，引起嬰兒先天性耳聾或眩暈；此外，卡那霉素、卷曲霉素、阿米卡星等也會對聽神經(jīng)產(chǎn)生不良反應(yīng)，不宜使用。異煙胺類藥品乙硫異煙胺、丙硫異煙胺已證實(shí)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有致畸作用，為早孕期內(nèi)禁用的藥品，而在妊娠中晚期對孕婦有較為明顯的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)和肝損傷。乙硫異煙胺妊娠期禁用。氟喹諾酮類藥品能抑制軟骨發(fā)育，使關(guān)節(jié)軟骨糜爛或形成水瘤，屬禁忌使用藥品；氟喹酸在妊娠期和哺乳期均應(yīng)禁用。環(huán)絲氨酸已證實(shí)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有致畸作用。對氨基水楊酸在孕婦并發(fā)結(jié)核病患者中也應(yīng)慎用。貝達(dá)喹啉和德拉馬尼在孕婦中的使用仍需評估。(2)妊娠3個(gè)月內(nèi)(胎兒未成型期)的患者，應(yīng)該評估是否有條件延遲到妊娠3個(gè)月后再開始化學(xué)治療。如需要立即治療可選擇INH或Pa、PZA、PAS、Cs、Amx-Clv。選用Cs時(shí)需要評估患者的精神狀況及有無精神系統(tǒng)異常的家族史。有條件時(shí)應(yīng)進(jìn)行Cs的血藥濃度監(jiān)測，同時(shí)常規(guī)加用維生素B6。(3)妊娠3個(gè)月后(胎兒成型期)：可選用INH或Pa、RFP或Rfb或Rft、PZA、PAS、Cs、Amx-Clv。

分娩后應(yīng)立即加強(qiáng)抗結(jié)核藥物治療，增加1種注射類藥品或其他有效藥品，以確保方案中含4種有效的藥品。此時(shí)強(qiáng)化期和繼續(xù)期的順序可適當(dāng)模糊，保障注射用藥期至少達(dá)到相關(guān)耐藥治療方案的基本要求。

2.哺乳：推薦活動(dòng)性耐藥結(jié)核病的哺乳期婦女進(jìn)行全程抗結(jié)核藥物治療，及時(shí)、正確的化學(xué)治療是避免將耐藥MTB傳染給嬰兒的最佳方法。在接受治療的母親乳汁中，能檢測出多數(shù)抗結(jié)核藥品的成分。目前，母乳中藥品濃度及其對嬰兒潛在不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)資料很少，尚不十分清楚耐藥結(jié)核病全程化學(xué)治療對接受哺乳的嬰兒造成的影響，因此需要向患者及其家屬告知潛在風(fēng)險(xiǎn)，充分權(quán)衡利弊后決定是否哺乳。

3.避孕：非妊娠狀態(tài)的育齡女性進(jìn)行耐藥結(jié)核病化學(xué)治療過程中應(yīng)強(qiáng)烈建議其采取有效的避孕措施，必要時(shí)采用雙重屏障，以避免意外妊娠時(shí)藥物對胚胎發(fā)育造成潛在的不良影響。避孕措施有多種，包括宮內(nèi)節(jié)育器、藥物避孕及外用避孕等。選擇避孕措施應(yīng)注意抗結(jié)核藥物與口服避孕藥品的相互影響。利福平會因藥物拮抗作用導(dǎo)致避孕效果降低。對于使用不含利福平治療方案的患者，口服避孕藥品沒有禁忌。對于利福平敏感的單耐藥或多耐藥女性患者，在使用口服避孕藥品的同時(shí)接受利福平治療過程中可加用其他避孕方式，如外用避孕方法、安全期避孕等。嘔吐是口服避孕藥品和抗結(jié)核藥物所共有的不良反應(yīng)，分開服用有助于減輕嘔吐癥狀或減少發(fā)生頻率。嘔吐反應(yīng)嚴(yán)重者必要時(shí)可采用其他方法避孕，如放置宮內(nèi)節(jié)育器、使用避孕套或外用殺精劑等。

(二)兒童耐藥結(jié)核病

兒童耐藥結(jié)核病一般為原發(fā)性，系耐藥MTB傳播所致。兒童結(jié)核病病原學(xué)檢出的陽性率較低，難以獲得DST結(jié)果；且目前仍缺乏兒童耐藥結(jié)核病治療的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，因此當(dāng)前兒童耐藥結(jié)核病的治療原則一般是參考成人的治療方案，但在具體應(yīng)用時(shí)需要更加仔細(xì)地權(quán)衡每一種藥品的利弊和患兒的依從性，在治療全程密切隨訪、定期監(jiān)測藥物不良反應(yīng)；在患兒每次返回醫(yī)療機(jī)構(gòu)時(shí)，醫(yī)生均應(yīng)就可能存在的藥物不良反應(yīng)、治療療程、服藥依從性等問題對家長及患兒進(jìn)行教育和輔導(dǎo)，以保證治療的順利完成。

1.接觸史：有結(jié)核病密切接觸史的兒童原發(fā)或初始耐藥結(jié)核病，制訂化學(xué)治療方案時(shí)應(yīng)注意參考密切接觸者的抗結(jié)核藥物使用史和DST結(jié)果；如缺乏患兒或傳染源的DST結(jié)果，可參考本地區(qū)的耐藥結(jié)核病流行特點(diǎn)制定方案。

2.藥品劑量：除乙胺丁醇外，一般按照藥品劑量范圍的高限使用。治療過程中需根據(jù)患兒體質(zhì)量變化及時(shí)調(diào)整藥品劑量，一般每個(gè)月評估1次。

3.乙胺丁醇：由于對兒童的視神經(jīng)炎監(jiān)測更為困難，因此乙胺丁醇在兒童中的推薦劑量為15 mg/kg體質(zhì)量，而不是治療成人時(shí)應(yīng)用的25 mg/kg體質(zhì)量。腎功能受損的患兒使用乙胺丁醇時(shí)需格外謹(jǐn)慎。

4.A組(氟喹諾酮類)藥品：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示氟喹喏酮類藥品可能會影響骨和關(guān)節(jié)軟骨發(fā)育。但是對于兒童耐藥結(jié)核病，通常認(rèn)為氟喹喏酮類藥品治療利大于弊，可應(yīng)用于兒童耐多藥結(jié)核病的治療；但在選擇該類藥品治療時(shí)，要慎重考慮，充分權(quán)衡利弊。原則上不推薦氟喹喏酮類藥品用于5歲以下或體質(zhì)量低于10 kg的兒童，病情危重且無其他有效藥品可選擇時(shí)可謹(jǐn)慎使用，必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并密切觀察可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)(如關(guān)節(jié)軟骨變化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響等)，由此出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)和收益需要在用藥前與患兒家屬討論并達(dá)成共識。該類藥品選擇的優(yōu)先順序?yàn)楦邉┝孔笱醴承?、莫西沙星、加替沙星。其中莫西沙星和其他一些氟喹諾酮類藥品可導(dǎo)致心電圖Q-T間期延長，聯(lián)合用藥時(shí)需考慮貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、氯法齊明與其相似的不良反應(yīng)。

5.B組藥品(二線注射類)：阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素(鏈霉素)可造成耳毒性和腎毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)。在病情較輕的兒童耐多藥結(jié)核病治療中不建議使用。但當(dāng)兒童對氟喹諾酮類藥品耐藥，并且無其他藥品可供選擇時(shí)，經(jīng)權(quán)衡利弊后可適當(dāng)選擇該類藥品；阿米卡星和鏈霉素只有在DST結(jié)果證實(shí)為敏感菌株、且必須在有嚴(yán)格的聽力監(jiān)測保障的情況下才考慮使用。

6.C組藥品：丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸用于兒童耐藥結(jié)核病的療效良好，且易耐受。耐受性差者可調(diào)整為一日量分次服用。利奈唑胺和氯法齊明藥品說明書雖尚未將兒童結(jié)核病納入為適應(yīng)證，但由于其在成人中具有良好的療效，兒童神經(jīng)病變發(fā)生率低于成人，因此也被納入兒童C組抗結(jié)核藥物，但其優(yōu)先級別低于丙硫異煙胺和環(huán)絲氨酸。利奈唑胺不良反應(yīng)有乳酸酸中毒、血小板減少癥和貧血，停藥或減少劑量時(shí)可逆，但其造成的周圍神經(jīng)病變很難改善。利奈唑胺最適宜的治療療程尚不明確，目前認(rèn)為服用6個(gè)月以上的治療效果較好，但要密切監(jiān)測其藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

7.D組藥品：貝達(dá)喹啉缺乏兒童中應(yīng)用的數(shù)據(jù)，目前不推薦用于兒童耐多藥結(jié)核病的治療。德拉馬尼可用于6～17歲人群，在兒童和青少年耐多藥結(jié)核病而又無法應(yīng)用短程耐多藥治療方案的特殊情況下，可在長療程方案中加用德拉馬尼。貝達(dá)喹啉和德拉馬尼在成人中使用療程超過6個(gè)月時(shí)的安全性和有效性尚不明確，長期服用需要嚴(yán)密隨訪；同時(shí)目前也缺少其在中國兒童人群中的有效性和安全性數(shù)據(jù)，因此暫不推薦在耐藥結(jié)核病患兒中使用貝達(dá)喹啉和德拉馬尼。

8.其他需要注意的事項(xiàng)：藥物的選擇除了需要權(quán)衡利弊之外，其他需要考慮的原則包括：口服藥品優(yōu)先于注射類藥品；DST的結(jié)果；不同藥品現(xiàn)有DST方法的可靠性；當(dāng)?shù)厝巳旱哪退幗Y(jié)核病流行特點(diǎn)；患者之前的藥品使用情況；兒童對藥品的耐受性；潛在的藥品之間的相互作用。

9.存在的問題：兒童是一個(gè)處于生長發(fā)育期的個(gè)體，不同年齡兒童對藥物的代謝能力存在差異；此外，藥物代謝基因的差異也會直接影響抗結(jié)核藥物的療效。因此，非常有必要開展抗結(jié)核藥物在我國結(jié)核病患兒中的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究，以期為制定我國兒童的有效抗結(jié)核化學(xué)治療方案提供依據(jù)。

(三)老年耐藥結(jié)核病

首先，要排除老年患者中是否存在NTM感染，搞清楚是否為耐藥肺結(jié)核并發(fā)NTM肺病，如果為后者(耐藥肺結(jié)核并發(fā)NTM肺病)，應(yīng)該先進(jìn)行耐藥肺結(jié)核治療，因?yàn)槟退幏谓Y(jié)核是明確的傳染性疾病，而NTM肺病可能僅在明確抵抗力低下人群中傳播，且傳播毒力較小。

老年耐藥結(jié)核病要遵循耐藥結(jié)核病的治療原則，根據(jù)老年患者生理機(jī)能減退的特殊性，即各臟器的儲備力隨著年齡的不斷增加而功能逐漸下降的特點(diǎn)，老年患者服用抗結(jié)核藥物后較青年患者會產(chǎn)生更多的不良反應(yīng)。因此老年患者應(yīng)按年齡分層選擇藥品，特別是≥70歲的中高齡患者，選藥品種要適當(dāng)酌減，以選3～4種有效敏感的抗結(jié)核藥物為宜。老年耐藥患者慎用公認(rèn)為肝毒性大的藥品，如：PZA、Pto等；慎用具有腎損傷的注射劑，如：Sm、Am、Km、Cm；在使用劑量上選擇安全范圍的低限，有血藥濃度監(jiān)測指導(dǎo)用藥劑量則更可靠。首選殺菌劑和不良反應(yīng)小的抗結(jié)核藥物。

經(jīng)過臨床實(shí)踐，老年耐藥結(jié)核病患者的用藥可以從以下藥品中選擇，并且在選用時(shí)要特別注意各種藥品的不良反應(yīng)。

1.Lfx或Mfx：注意Lfx可引起關(guān)節(jié)肌肉疼痛；而Mfx對≥90歲的高齡患者可發(fā)生心電圖Q-T間期延長，致患者心律失常；Mfx廣譜抗生素的作用可致患者引起菌群失調(diào)。

2.Pa：Pa由1分子INH和1分子PAS加成的化合物，其抗結(jié)核作用優(yōu)于INH，對INH耐藥時(shí)仍有50%患者對Pa敏感。注意INH對于慢乙?；睦夏昊颊邥霈F(xiàn)末梢神經(jīng)炎；部分老年患者服用該藥可有胃腸反應(yīng)。

3.Cfz：主要是會產(chǎn)生皮膚的紅染，個(gè)別對肝功能有影響。

4.Cs：主要是對精神系統(tǒng)的影響，如抑郁和失眠或煩躁不安等，多數(shù)患者適當(dāng)減量可接受繼續(xù)治療，一般0.25 g/次，2～3次/d。

5.Clr：主要是胃腸反應(yīng)，多數(shù)老年患者可接受，需要監(jiān)測肝功能和血常規(guī)等，選擇劑量要低于非老年患者，一般0.25 g/次，2～3次/d，以不超過1 g/d為宜。

6.PAS：主要是胃腸反應(yīng)和肝損傷，但其肝毒性一般低于PZA和Pto；口服PAS不能接受時(shí)改為靜脈點(diǎn)滴，6～10 g/次，1次/d，不宜超過12 g/d。

7.其他藥品：Amx-Clv，療效不確定；Lzd老年患者長期應(yīng)用安全性有顧慮；Bdq老年患者長期應(yīng)用安全性沒有確定，有心電圖Q-T間期延長風(fēng)險(xiǎn)等。

(四)糖尿病并發(fā)耐藥結(jié)核病

糖尿病并發(fā)耐藥結(jié)核病的治療原則：首先控制血糖在先，特別強(qiáng)調(diào)血糖控制要達(dá)到良好水平；可選胰島素和二甲雙胍控制血糖,且二甲雙胍對肺結(jié)核治療具有輔助作用。耐藥結(jié)核病治療主要是預(yù)防或避免糖尿病并發(fā)癥的加重，即防止糖尿病的并發(fā)癥與抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)相加，導(dǎo)致產(chǎn)生更嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥。如：糖尿病并發(fā)末梢神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎和糖尿病腎病等。對末梢神經(jīng)有影響的藥品(如Pa、E和Lzd)需慎用或減量應(yīng)用，用時(shí)密切監(jiān)測視神經(jīng)(眼底和視野等)改變和四肢末梢有無麻木等；對可致腎損傷的注射劑要慎用或隔日應(yīng)用，要密切監(jiān)測尿常規(guī)、腎功能及聽力等。制訂化療方案時(shí)應(yīng)選至少5種有效敏感的抗結(jié)核藥物，可從以下藥品中選擇：Lfx(Mfx)、Pto、PAS、Cs、Cfz、Clr、Z、Pa、E和Lzd等。

注意有些抗結(jié)核藥物會干擾糖代謝，如：PZA和Pto等，需要監(jiān)測血糖和調(diào)整胰島素等降糖藥品的用量，必要時(shí)需要內(nèi)分泌科醫(yī)生共同參與糖尿病患者的血糖控制。因?yàn)檠强刂剖欠窳己?，決定結(jié)核病治療是否能成功。

對已出現(xiàn)糖尿病并發(fā)末梢神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎或糖尿病腎病者，則根據(jù)患者肝腎功能和血、尿常規(guī)檢測情況進(jìn)行綜合考慮，不同的并發(fā)癥應(yīng)該分別采取不同的個(gè)體化治療，注意經(jīng)過腎臟排泄的藥品要適當(dāng)減量；治療原則：控制血糖必須達(dá)到良好水平，至少要選擇5種有效敏感的抗結(jié)核藥物，總療程為18～24個(gè)月。

(五)并發(fā)HIV感染耐藥結(jié)核病患者的治療

1.耐藥結(jié)核病治療方案選擇：參照關(guān)于耐藥結(jié)核病治療方案選擇的其他章節(jié)制訂化療方案。

2.抗HIV治療啟動(dòng)時(shí)機(jī)：(1)對于所有需要使用二線抗結(jié)核藥品的耐藥結(jié)核病并發(fā)HIV感染患者，建議不管CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平如何，都應(yīng)該在抗結(jié)核藥物治療開始后盡早進(jìn)行ART。(2)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<50個(gè)/μl，建議肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物治療開始后2周內(nèi)即進(jìn)行ART；CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥50個(gè)/μl,在抗結(jié)核藥物治療開始后8周內(nèi)即進(jìn)行ART。耐藥結(jié)核病(MDR-TB 或XDR-TB)，在確定MTB耐藥而開始使用二線抗結(jié)核藥品后2～4周內(nèi)進(jìn)行ART。

3.抗結(jié)核藥物與一線抗HIV藥品的相互作用：目前推薦的是含利福平的抗結(jié)核化學(xué)治療方案與依非韋倫為基礎(chǔ)的ART方案聯(lián)合應(yīng)用。若患者不能耐受依非韋倫和奈韋拉平，可應(yīng)用含利福布汀的抗結(jié)核藥物治療方案聯(lián)合含利托那韋激動(dòng)劑的蛋白酶抑制劑或整合酶抑制劑的ART方案組合。上述藥品聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需要針對性地將利福布汀每日劑量進(jìn)行調(diào)整?？菇Y(jié)核治療藥品與抗HIV治療藥品具體的相互影響及劑量調(diào)整見表10。

表10 抗HIV和抗結(jié)核治療藥品的相互作用

續(xù)表10

注COBI =可比司他(cobicistat)； EVG = 艾維雷韋; PI/r=蛋白酶抑制劑/利托那韋； EVG/c/TDF/FTC = 艾維雷韋/可比司他/替諾福韋/恩曲他濱

4.結(jié)核相關(guān)的免疫重建炎癥反應(yīng)綜合征(TB-IRIS)的診斷及處理：TB-IRIS多表現(xiàn)為啟動(dòng)ART前、抗結(jié)核藥物治療后癥狀改善，在開始ART的數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)新的或者復(fù)發(fā)性的，以及新的、惡化的或者復(fù)發(fā)的臨床和影像學(xué)上的結(jié)核感染表現(xiàn)。目前，TB-IRIS的診斷依據(jù)是臨床表現(xiàn)的集合：抗結(jié)核藥物治療后而未進(jìn)行ART時(shí)，結(jié)核癥狀改善；啟動(dòng)ART后不久結(jié)核癥狀加重。該診斷需要與耐藥結(jié)核病相鑒別。多數(shù)TB-IRIS具有自限性，但亦有相當(dāng)患者需要對癥治療(解熱鎮(zhèn)痛、止嘔等)，并且如果癥狀嚴(yán)重，采用糖皮質(zhì)激素行抗炎治療亦須考慮。

第四章 耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的調(diào)整

一、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的調(diào)整指征

(1)患者治療的依從性差。(2)發(fā)生較為嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)。(3)藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示方案存在缺陷。(4)治療失敗。

二、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案調(diào)整的基本要求

⒈調(diào)整后的方案符合耐藥結(jié)核病化學(xué)治療原則：詳見相關(guān)章節(jié)。

⒉調(diào)整方案經(jīng)過集體討論認(rèn)可：經(jīng)過集體(專家組)討論認(rèn)可，以有效保證方案的調(diào)整符合本指南耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的基本原則，以及制定新方案的科學(xué)性和合理性，避免個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的片面性。

⒊選擇敏感或未曾使用過的抗結(jié)核藥物：按照藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感藥品，獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果前或無足夠藥品組成方案時(shí)，也可選用未曾使用過的抗結(jié)核藥物。

⒋避免單一加藥：避免在治療過程中隨意增加一種藥品，或在已經(jīng)證明治療失敗的方案中單一加藥，以避免新增藥品發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。

⒌調(diào)整后治療方案療程的計(jì)算：調(diào)整后的新方案療程應(yīng)重新開始計(jì)算。因調(diào)整方案前的治療療效不能得到有效保證，或用藥可能不規(guī)律，為保證有效的治療效果，新的耐藥結(jié)核病化學(xué)治療療程應(yīng)從方案調(diào)整并實(shí)施之日起重新開始計(jì)算。

三、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案調(diào)整的凡例

(一)依從性差

依從性涉及眾多影響因素，例如患者個(gè)人態(tài)度、相關(guān)的知識、對疾病的信念，也包括醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)、經(jīng)濟(jì)方面和社會方面等諸多因素。大多數(shù)情況下，通過對相關(guān)因素進(jìn)行仔細(xì)分析和認(rèn)真處理后，患者的依從性往往可能因此而提高，繼續(xù)原有方案治療。只有在處理無效的情況方可考慮調(diào)整治療方案。

胃腸道反應(yīng)是影響依從性的眾多因素之一，可將有胃腸道反應(yīng)的藥品調(diào)整為：①晚上服用；②分次服用；③少量進(jìn)食后服藥。如此調(diào)整后胃腸道反應(yīng)往往可以得到緩解。盡可能避免減量用藥；必要時(shí)配合使用止嘔吐藥品(胃復(fù)安或昂丹司瓊)及加用少量鎮(zhèn)靜劑。經(jīng)上述調(diào)整后癥狀改善不滿意、對日常生活影響大者，需考慮進(jìn)行方案調(diào)整。

耐多藥結(jié)核病患者強(qiáng)化期需要使用二線注射類藥品至少6個(gè)月或更長時(shí)間。臨床實(shí)踐證明，相當(dāng)一部分患者因注射部位疼痛而難以承受如此長時(shí)間的注射用藥。可根據(jù)療效，適當(dāng)縮短注射用藥的療程或調(diào)整為隔日用藥，以提高患者的依從性，但最好在痰菌轉(zhuǎn)陰后調(diào)整。

(二)藥物不良反應(yīng)

嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)可能導(dǎo)致耐藥結(jié)核病患者中斷治療、治療失敗、病情加重甚至死亡。耐藥結(jié)核病的治療用藥多、療程長，藥物不良反應(yīng)多見，治療中要加強(qiáng)做好藥物不良反應(yīng)的檢測(如主動(dòng)檢測，使用電話或短信等及時(shí)聯(lián)系)。輕度的藥物不良反應(yīng)無須調(diào)整方案；較嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，經(jīng)對癥處理無效時(shí)，應(yīng)考慮更換相應(yīng)藥物甚至重新調(diào)整治療方案。例如，利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病有效，甚至被認(rèn)為是關(guān)鍵藥物之一，但該藥有許多嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括骨髓抑制(貧血、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和全血細(xì)胞減少)、周圍神經(jīng)病變和乳酸性酸中毒等；一旦發(fā)生上述不良反應(yīng)，并且經(jīng)對癥處理和減量使用(300 mg/d)均無效時(shí)，需要停止使用該藥品。注射類抗結(jié)核藥品導(dǎo)致的早期聽力損傷，通過調(diào)整用藥頻率(每周2～3次)，或改為卷曲霉素，但聽力損傷仍持續(xù)甚至加重，應(yīng)停止使用注射類抗結(jié)核藥品。

需要特別注意的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)主要有過敏、肝毒性、腎毒性、電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能低下、耳毒性、精神病學(xué)障礙、Q-T間期延長等。

詳見耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的常見藥物不良反應(yīng)與處理。

(三)DST結(jié)果提示方案存在缺陷

相當(dāng)一部分耐藥結(jié)核病的治療始于經(jīng)驗(yàn)性治療，治療方案常常需要根據(jù)DST結(jié)果做進(jìn)一步調(diào)整。有的患者治療期間DST結(jié)果顯示耐藥譜發(fā)生變化而需要根據(jù)療效調(diào)整方案。所有耐多藥結(jié)核病患者在治療開始時(shí)應(yīng)進(jìn)行二線抗結(jié)核藥品的DST，如果明確存在二線藥物耐藥，需要根據(jù)療效調(diào)整治療方案。

(四)療效不佳或治療失敗

以細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果為主要評價(jià)指標(biāo)，結(jié)合臨床情況(癥狀、影像學(xué))對療效和治療轉(zhuǎn)歸進(jìn)行客觀分析，以決定是否需要延長療程或中止治療。通常情況下，對利福平敏感的單耐藥和多耐藥結(jié)核病持續(xù)5個(gè)月痰培養(yǎng)陽性、耐利福平的單耐藥和多耐藥結(jié)核病持續(xù)8個(gè)月痰培養(yǎng)陽性、耐多藥結(jié)核病持續(xù)12個(gè)月痰培養(yǎng)陽性時(shí)，提示治療可能失敗，往往需要調(diào)整方案。

以下情況需注意：(1)單獨(dú)一次痰培養(yǎng)陽性可能是療效不佳，也可能是實(shí)驗(yàn)室污染或誤差所致。痰涂片陽性、培養(yǎng)陰性提示痰涂片陽性可能是由于死菌存在所致。(2)強(qiáng)化期末痰涂片或培養(yǎng)陽性患者應(yīng)延遲進(jìn)入繼續(xù)期，如果臨床癥狀及影像學(xué)提示病情好轉(zhuǎn)，不需要重新調(diào)整治療方案。(3)治療期間如果發(fā)現(xiàn)有對氟喹諾酮類藥品或二線注射劑獲得性耐藥的證據(jù)，治療失敗的可能性增加。(4)確認(rèn)治療失敗后應(yīng)著手制定新的治療方案。

(五)其他特殊情況

妊娠、哺乳、兒童和老年人等特殊群體的治療方案調(diào)整原則參照本指南的相關(guān)部分。

第五章 耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的轉(zhuǎn)歸

一、對利福平敏感耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的轉(zhuǎn)歸

包括對利福平敏感的單耐藥和多耐藥結(jié)核病。

1.治愈：完成規(guī)定療程，療程結(jié)束時(shí)連續(xù)2次痰涂片和培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d，第2次陰性結(jié)果在療程的最后1個(gè)月末。

2.完成治療：完成規(guī)定療程并且無失敗證據(jù)，但缺少療程最后1個(gè)月末痰涂片或培養(yǎng)的結(jié)果(包括未開展檢測和無法獲得結(jié)果)，此前痰涂片和培養(yǎng)陰性。

3.失敗：治療至第5個(gè)月末或療程結(jié)束時(shí)痰涂片或培養(yǎng)陽性。

4.死亡：治療過程中由于任何原因所致的死亡。

5.失訪：由于任何原因?qū)е轮委熤袛噙B續(xù)2個(gè)月或以上。

6.不能評價(jià)：包括患者轉(zhuǎn)診到其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)或不知其治療轉(zhuǎn)歸。

7.成功治療：包括治愈和完成治療。

二、對利福平耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的轉(zhuǎn)歸

包括耐利福平的單耐藥、多耐藥、耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病。

1.治愈：完成規(guī)定療程，不存在治療失敗的證據(jù)，且強(qiáng)化期后(如果沒有界定強(qiáng)化期療程，建議最長為8個(gè)月，下同)至少連續(xù)3次培養(yǎng)陰性，且間隔至少30 d。

2.完成治療：完成規(guī)定療程，不存在治療失敗的證據(jù)，但強(qiáng)化期后未能獲得連續(xù)3次、每次間隔至少30 d的培養(yǎng)陰性結(jié)果。

3.失敗：由于下列任一原因終止治療，或者需要永久性更改治療方案中至少2種抗結(jié)核藥品：(1)強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)沒有出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)；(2)轉(zhuǎn)陰后在繼續(xù)期發(fā)生細(xì)菌學(xué)復(fù)陽；(3)證據(jù)表明對氟喹諾酮類藥品或二線注射劑產(chǎn)生獲得性耐藥；(4)藥品不良反應(yīng)。

4.死亡：治療過程中由于任何原因所致的死亡。

5.失訪：由于任何原因?qū)е轮委熤袛噙B續(xù)2個(gè)月或以上。

6.不能評價(jià)：包括患者轉(zhuǎn)診到其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)或不知其治療轉(zhuǎn)歸。

7.成功治療：包括治愈和完成治療。

三、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療轉(zhuǎn)歸的有關(guān)術(shù)語說明

1.細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)：連續(xù)2次痰培養(yǎng)分枝桿菌陰性，且每次間隔至少30 d。陰轉(zhuǎn)時(shí)間為第1次痰培養(yǎng)陰性的標(biāo)本收集時(shí)間。

2.細(xì)菌學(xué)復(fù)陽：在細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)后，患者連續(xù)2次痰培養(yǎng)分枝桿菌陽性，每次間隔至少30 d。

3.耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的終止：完成規(guī)定療程，達(dá)到或未達(dá)到治療成功的標(biāo)準(zhǔn)。未達(dá)到治療成功標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)重新啟動(dòng)耐藥結(jié)核病化學(xué)治療。

4.耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的中止：治療過程中出現(xiàn)以下情況之一者，經(jīng)集體討論后確認(rèn)需要中止正在進(jìn)行的耐藥結(jié)核病化學(xué)治療，重新調(diào)整治療方案。(1)治療啟動(dòng)后痰培養(yǎng)持續(xù)陽性，經(jīng)菌種鑒定為MTB者；(2)對利福平敏感的單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者持續(xù)5個(gè)月痰培養(yǎng)陽性者；(3)耐利福平的單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者持續(xù)8個(gè)月痰培養(yǎng)陽性者；(4)耐多藥結(jié)核病患者持續(xù)12個(gè)月痰培養(yǎng)陽性者；(5)廣泛耐藥結(jié)核病患者持續(xù)16個(gè)月痰培養(yǎng)陽性者。(6)治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，經(jīng)積極對癥處理后無效者。(7)治療過程中出現(xiàn)新的耐藥，尤其是發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類、二線注射類藥品耐藥的證據(jù)，需要更換治療方案中2種及以上藥品者。

注：國內(nèi)外認(rèn)可的菌種鑒定和耐藥分子診斷技術(shù)適用于本指南耐藥結(jié)核病化學(xué)治療轉(zhuǎn)歸的評價(jià)。

第六章 耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的管理

單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者的化學(xué)治療管理可參考初治和復(fù)治肺結(jié)核患者的化學(xué)治療管理，耐利福平結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病患者的化學(xué)治療管理則可參照耐多藥結(jié)核病患者的化學(xué)治療管理執(zhí)行。下面重點(diǎn)就耐多藥肺結(jié)核患者的化學(xué)治療管理做一闡述。

耐多藥肺結(jié)核患者治療療程長達(dá)24個(gè)月甚至更長，治療難度大，一旦治療失敗將會引起更大的公共衛(wèi)生問題。為保證患者在治療過程中堅(jiān)持規(guī)律用藥，完成規(guī)定的療程，必須在治療全過程對患者采取有效的治療管理措施。

一、治療管理方式

耐多藥肺結(jié)核患者均應(yīng)采取全程督導(dǎo)化學(xué)治療，即在治療全過程中，患者每次用藥均在接受過專門培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員直接督導(dǎo)下進(jìn)行。不推薦耐多藥肺結(jié)核患者采用家庭督導(dǎo)的服藥方式。

對耐多藥肺結(jié)核患者主要采用住院與門診治療相結(jié)合的方式進(jìn)行治療管理。這是由于多數(shù)耐多藥肺結(jié)核患者病情嚴(yán)重，有并發(fā)癥和(或)并發(fā)其他疾??；治療時(shí)間長、使用藥品種類多，故容易出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。因此，確診后應(yīng)首先住院治療，待病情相對穩(wěn)定、治療方案確定后，可出院繼續(xù)在社區(qū)或村衛(wèi)生室進(jìn)行治療管理。對于那些因經(jīng)濟(jì)困難等原因不愿意住院治療的患者，可采用全程門診治療的方式。

二、住院治療管理

住院期間，醫(yī)院負(fù)責(zé)患者的治療方案制訂、健康教育、治療管理、發(fā)現(xiàn)和處理藥物不良反應(yīng)等。(1)結(jié)核病臨床醫(yī)生討論制訂患者的化學(xué)治療方案。(2)主管護(hù)士每日督導(dǎo)患者用藥，做到：送藥到手，看服到口，并及時(shí)填寫“患者治療服藥卡”。(3)按治療監(jiān)測要求對患者進(jìn)行痰涂片、痰培養(yǎng)、胸部X線攝影、肝腎功能、電解質(zhì)等檢查。(4)監(jiān)測患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)處理。(5)密切關(guān)注患者的心理健康，對患者進(jìn)行耐多藥肺結(jié)核治療相關(guān)知識的健康教育，特別是堅(jiān)持完成全療程治療與痊愈的關(guān)系、常見的藥物不良反應(yīng)和與醫(yī)生聯(lián)系的方法等。(6)主管醫(yī)生在患者出院時(shí)向患者開具后續(xù)治療方案、隨訪復(fù)查時(shí)間等，并通知疾病預(yù)防控制中心落實(shí)患者出院后的治療管理。

三、門診治療管理

縣(區(qū))級疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)(簡稱“疾控機(jī)構(gòu)”)接到耐多藥結(jié)核病患者出院通知后，要確定患者出院后門診治療管理的場所、督導(dǎo)人員、督導(dǎo)方式等。在患者出院后72 h內(nèi)，縣(區(qū))級疾控機(jī)構(gòu)與鄉(xiāng)醫(yī)、村醫(yī)(社區(qū)醫(yī)生)開始第一次入戶隨訪，落實(shí)具體治療管理?；颊叱鲈汉蟮闹委煿芾硪{入基本公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目，按照《結(jié)核病健康服務(wù)管理規(guī)范》的要求進(jìn)行。

志謝本指南修改意見提供者如下(按姓氏筆畫排序)

方 勇 鄧國防 仵倩紅 孫 蕾 杜 建 李 輝

李明武 楊坤云 陳偉生 武艷霞 金 龍 郝曉輝

郭述良 梅早仙 曹文利 梁建琴 彭 麗

注：本指南參考文獻(xiàn)按照改良的哈佛體系著錄。