干異 楊成會 游澤麗

涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院內分泌科，四川 西昌 615000

亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)是常見的亞臨床內分泌疾病，臨床中是以血液中促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)分泌升高而游離甲狀腺激素水平正常為特征的一種疾病[1]。臨床調查發(fā)現(xiàn)，SCH男女發(fā)病比例約1∶2.7，成年女性中SCH發(fā)病率約7 %，且隨年齡增長其發(fā)病率顯著增加，60歲時可達18 %[2]。圍絕經期婦女由于生殖功能衰退，性激素合成及分泌減少，進而產生一系列生理甚至是病理性改變，且該時期女性有較高的SCH發(fā)生風險。既往研究表明[3-4]，SCH與糖尿病[3]、動脈粥樣硬化、骨質疏松癥[4]的發(fā)生均有一定關系，但SCH對圍絕經期女性糖脂代謝及骨密度(bone mineral density，BMD)的影響目前鮮有報道。鑒于此，本研究通過檢測圍絕經期SCH患者糖脂代謝及BMD變化并探討其變化的臨床意義。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取我院2016年1月至2018年8月在我院內分泌專科門診就診的圍絕經期SCH患者120例為研究組，其中年齡42～55歲，平均(48.5±5.1)歲，SCH病程1～8年，平均(4.2±1.3)年，平均BMI指數(shù)(體質量/身高2)(24.4±3.8)kg/m2，促卵泡生成激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)(28.20±4.17)IU/L，促黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)(25.44±4.63)IU/L。另選取同期至我院體檢中心體檢的圍絕經期甲狀腺功能正常的健康女性120名為對照組，年齡42～55歲，平均(47.9±4.5)歲，平均BMI指數(shù)(24.6±4.2)kg/m2，F(xiàn)SH(15.12±3.70)IU/L，LH(17.31±4.16)IU/L。2組性別、年齡、BMI比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經醫(yī)院倫理研究委員會審核通過。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①對照組為正常健康志愿者，甲狀腺功能正常：血清TSH、FT3、FT4均正常(參考范圍：0.54～4.78 mU/L、3.5～6.5 pmol/L、11.5～22.7 pmol/L)，無嚴重身體疾病者；②研究組符合SCH診斷標準[5]：血清TSH>4.78 mU/L，血清FT3、FT4正常；③均處于圍絕經期：45歲左右至停經后12個月內，包括從接近絕經出現(xiàn)與絕經有關的內分泌、生物學和臨床特征起至最后1次月經后1年；④3個月內未曾服用激素類或影響鈣磷代謝類藥物治療者；⑤受試者均簽署知情同意書。排除標準：①既往顱腦損傷或感染史者；②患甲狀腺腫瘤或既往有甲狀腺手術史者；③排除存在其他可能影響糖脂代謝相關疾病的患者；④合并嚴重心腦血管疾病、糖尿病、肝腎功能障礙者；⑤既往精神病史者。

1.3 方法

①甲狀腺功能及血脂參數(shù)檢測：收集2組受試者空腹靜脈血5 mL，靜置分層后，3 000 r/min離心8 min，收集上層血清，應用Cobas E602型電化學發(fā)光分析儀(羅氏)及其配套試劑，檢測甲狀腺功能水平：血清TSH、FT3、FT4；血脂水平：總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平。②口服糖耐量、C肽(connection peptide，CP)釋放試驗：試驗前2組受試者每日攝入碳水化合物多于0.25 kg，試驗前禁食10 h，統(tǒng)一于早晨7:00采集空腹靜脈血1 mL，立即口服75 g無水葡萄糖開始計時，在1 h、2h時各采集靜脈血1 mL，應用Advantage Ⅱ型快速血糖儀(羅氏優(yōu)越)檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、服糖后1 h血糖(postprandial blood glucose-1 h，PBG1h)、2 h血糖(PBG2h)，應用ACCESS 2化學發(fā)光分析儀(美國貝克曼)檢測空腹、服糖后1 h、服糖后2 h CP釋放量(CP0h、CP1h、CP2h)。③ BMD檢測：采用DCS-600EXV雙能X線BMD測定儀(日立阿洛卡)檢測2組受試者正位腰椎2～4(Lumbar 2-4，L2-4)、髖部總體、左股骨頸、左股骨大轉子BMD。

觀察指標血清TSH、FT3、FT4水平比較；血脂參數(shù)對比；血糖及CP變化對比；BMD變化對比；研究組血清TSH水平與血脂、血糖、CP、BMD相關性分析。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 兩組患者甲狀腺相關指標情況

2組受試者血清FT3、FT4水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，研究組血清TSH水平與對照組相比較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 血清TSH、FT3、FT4水平比較Table 1 Comparison among serum TSH, FT3, and FT4

2.2 兩組患者血脂水平情況

血脂參數(shù)對比，研究組TC、TG、LDL水平均顯著高于對照組(P<0.05)，研究組HDL水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者血糖水平情況

血糖及C肽變化對比，研究組FPG、PBG1h、PBG2h水平、CP0h、CP1h、CP2h水平均明顯高于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患者BMD變化情況

BMD變化對比，研究組腰椎L2-4、髖部總體、左股骨頸、左股骨大轉子BMD水平均明顯低于對照組，且差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表2 血脂參數(shù)對比(mmol/L)Table 2 Comparison among glycolipid indexes(mmol/L)

表3 血糖及CP變化對比Table 3 Comparison between serum glucose level and the change of CP

表4 BMD變化對比(g/cm2)Table 4 Comparison of BMD changes(g/cm2)

2.5 相關性分析情況

研究組血清TSH水平與血脂、血糖、C肽、BMD相關性分析經Pearson相關性分析，研究組患者血清TSH水平與血清TC、TG、LDL、FPG、PBG1h、PBG2h、CP0h、CP1h、CP2h水平呈顯著正相關(r=0.332、0.545、0.790、0.853、0.523、0.380、0.420、0.428、0.556，P=0.011、0.003、0.000、0.000、0.010、0.012、0.008、0.001、0.002)，研究組患者血清TSH水平與血清HDL、腰椎L2-4、髖部總體、左股骨頸、左股骨大轉子BMD水平呈顯著負相關(r=-0.771、-0.410、-0.772、-0.357、-0.431，P=0.032、0.002、0.000、0.001、0.004)。

3 討論

SCH發(fā)病機制是由甲狀腺炎、碘攝入過量等引起甲狀腺功能障礙而使甲狀腺素(thyroid hormone，TH)釋放量減少，進而負反饋調節(jié)促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)的分泌，使TSH升高，刺激甲狀腺發(fā)生代償性TH分泌增多，因此SCH表現(xiàn)為TSH輕微升高而TH水平正常[6]。研究證實，骨代謝相關細胞表面有TSH表達受體，甲狀腺功能障礙可引起骨骼代謝異常[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，TH是一種胰島素對抗激素，其合成及分泌異常可導致胰島功能相應改變，進而影響機體糖脂代謝[8]。SCH患者TSH高于正常水平，同時由于患者處于圍絕經期，其體內雌激素合成及分泌減少可減弱對下丘腦-垂體-卵巢軸的負反饋調節(jié)，而使FSH水平進一步增加，可能導致圍絕經期SCH進展為甲狀腺功能減退癥[9]。因此，研究圍絕經期SCH患者糖脂代謝及BMD的變化有重要臨床意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究組患者血清TSH、TC、TG、LDL水平顯著高于對照組(P<0.05)，血清HDL水平顯著低于對照組(P<0.05)，且經Pearson相關性分析研究組血清TSH水平與血清TC、TG、LDL水平呈顯著正相關(P<0.05)，血清TSH水平與血清HDL水平呈顯著負相關(P<0.05)，說明圍絕經期SCH患者血脂水平異常，且血清TSH水平升高可能是血脂紊亂的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白的合成及脂質代謝相關酶的活性與雌激素水平關系密切，雌激素對心血管具有保護作用[10]。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，通過調控TH受體的表達，可改變小鼠體內脂肪含量[11]，說明TH水平的變化對機體脂質代謝有影響。處于圍絕經期的SCH患者由于雌激素水平降低，脂質代謝速度減慢，同時，甲狀腺功能發(fā)生障礙，進一步降低體質代謝速度，血脂參數(shù)TC、TG、HDL、LDL升高[12]。研究發(fā)現(xiàn)，機體TSH水平長期處于較高水平可能引起血脂紊亂，加速血管鈣化，增加機體動脈粥樣硬化發(fā)生風險[13]。因此，SCH可對圍絕經期婦女血脂代謝產生不良影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究組患者血清CP0h、CP1h、CP2h、FPG、PBG1h、PBG2h水平顯著高于對照組(P<0.05)，研究組血清TSH水平與上述指標呈顯著正相關(P<0.05)，說明圍絕經期SCH患者血糖代謝減慢，CP釋放增多，且血清TSH水平升高可能是導致血糖升高的危險因素。機體中的前體胰島素原可分解為胰島素及CP，由于CP未經過首過效應代謝，檢測血清C肽水平較直接檢測胰島素更能確切反映胰島β細胞功能。既往研究表明，生理狀態(tài)下體內胰島素水平與胰島素對抗激素水平共同維持血糖穩(wěn)定，TSH作為胰島素對抗激素，其水平升高使血糖利用率降低，機體代償性地分泌過多胰島素，C肽釋放量隨之增加[14]。SCH患者由于甲狀腺功能障礙，TSH升高，導致胃腸道對葡萄糖的消化吸收減慢，F(xiàn)PG、PBG1h、PBG2h升高，低水平TSH刺激下丘腦-垂體軸，胰島代償性分泌前體胰島素原，進而導致血清胰島素和C肽釋放增加，降低機體對葡萄糖的吸收和利用效率，增加血糖升高風險。

此外，本研究中，研究組患者腰椎L2-4、髖部總體、左股骨頸、左股骨大轉子BMD水平顯著低于對照組(P<0.05)，研究組血清TSH水平與上述指標呈顯著負相關(P<0.05)，說明圍絕經期SCH患者BMD降低，且血清TSH水平升高可能是導致BMD降低的危險因素。目前國內外關于SCH對BMD變化的影響報道尚未統(tǒng)一，梁杰等[15]對維吾爾族人研究發(fā)現(xiàn)，SCH老年患者BMD與同齡本族人差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究關于SCH對BMD的影響與徐金玲等[16]的研究結果相似，在其研究中，40歲以上甲狀腺功能減退或SCH女性患者較同年齡健康人群髖部骨折風險顯著增加。分析上述研究結果不一致的原因有[17]，①甲狀腺分泌多種激素直接調控骨代謝，TH可與成骨及破骨細胞表面表達TH受體結合增強細胞效應；TSH通過神經系統(tǒng)調控生長因子等間接調控BMD；SCH患者TH水平較低，骨代謝減緩，BMD降低；②SCH患者由于甲狀腺分泌激素異常導致血脂代謝異常，如機體中成骨細胞增殖、磷酸鹽礦化作用等多種生理過程被氧化的脂質抑制，從而間接影響B(tài)MD。圍絕經期SCH患者可能使骨折發(fā)生風險增加，分析其原因，可能由于圍絕經期體內雌激素分泌減少，破骨細胞功能增強，骨代謝加快，導致骨形成過程延長、骨量丟失，進而引起B(yǎng)MD降低[18]；另外，長期TSH升高可能影響生長激素的分泌，使生長激素作用減弱進而可能引起骨折[19]。由于SCH患者表現(xiàn)為TSH輕度升高，可抑制破骨細胞功能，而處于圍絕經期女性由于激素水平下降，導致骨量丟失量進一步增加[20]，因此，處于圍絕經期SCH患者體內高水平TSH與低水平雌激素共同影響機體BMD變化。

綜上所述，圍絕經期SCH患者血脂代謝異常，血糖代謝減慢，C肽釋放增多，BMD降低，且SCH水平與圍絕經期婦女糖脂代謝及BMD有緊密關系。臨床中應密切觀察圍絕經期SCH患者糖脂代謝及BMD變化，對避免因其異常變化而引起相關并發(fā)癥發(fā)生有重要臨床意義。