亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        門冬氨酸氨氯地平新晶型的制備

        2019-10-15 10:12:40鄭昆武王校生
        浙江化工 2019年9期

        鄭昆武,劉 斌,章 婷,王校生

        (浙江尖峰藥業(yè)有限公司,浙江 金華 321000)

        0 序言

        氨氯地平(Amlodipine),化學(xué)名為3-乙基-5-甲基-2-[(2-氨基乙氧基) 甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸酯,作為一種長效的鈣離子通道拮抗劑,主要用于治療心絞痛、高血壓和充血性心臟病[1],具有起效和緩,療效顯著,毒副作用小等特點。該類藥是由美國輝瑞公司在20世紀(jì)90年代開發(fā)的第3代二氫吡啶類鈣拮抗劑,于1990年首先以苯磺酸氨氯地平(Amlodipine besylate),商品名為絡(luò)活喜(Norvase)在英國上市,注冊專利于2007年到期[2-3]。

        目前,按合成氨氯地平關(guān)鍵中間體二氫吡啶環(huán)的成環(huán)反應(yīng),可將氨氯地平的合成方法歸納為Hantzsch反應(yīng)成環(huán)和Michael反應(yīng)成環(huán)[4]。兩種氨氯地平的合成方法相比,Michael反應(yīng)成環(huán)合成氨氯地平收率較高,操作簡單,更適合工業(yè)化生產(chǎn)[2]。

        門冬氨酸氨氯地平作為氨氯地平類系列藥物,除了具有氨氯地平類藥物療效特點外,還具有服用方便,每日一次給藥,耐受性好等特點。門冬氨酸氨氯地平作為浙江尖峰藥業(yè)有限公司的獨家產(chǎn)品,市場銷售較好,治療效果較好。目前,公開報道的門冬氨酸氨氯地平合成工藝與晶型研究,主要有蔣曉萌等[4]以鄰苯二甲酰胺氨氯地平為原料,在水合肼作用下,經(jīng)Gabriel反應(yīng)制得氨氯地平,氨氯地平與門冬氨酸成鹽合成門冬氨酸氨氯地平,同時對門冬氨酸氨氯地平的穩(wěn)定性進行了研究。鄭玉春等[5]以左旋氨氯地平與L-門冬氨酸成鹽,制得晶型純度高的L-門冬氨酸左旋氨氯地平。按公開報道合成的門冬氨酸氨氯地平或L-門冬氨酸左旋氨氯地平,其穩(wěn)定性與溶解度均有進一步研究的空間。

        本文在已報道文獻[4-5]的基礎(chǔ)上,進一步研究門冬氨酸氨氯地平的合成工藝,制得了一種新的門冬氨酸氨氯地平晶型,這種新晶型穩(wěn)定性較好,降解產(chǎn)物雜質(zhì)增長較慢,溶解度較好。

        圖1 門冬氨酸氨氯地平合成路線

        1 實驗部分

        1.1 氨氯地平的制備

        稱取320 g無水乙醇,40 g鄰苯二甲酰氨氯地平和13.5 g水合肼,攪拌,升溫至78℃~80℃,反應(yīng)2 h。降溫,過濾,減壓濃縮至干。濃縮物中加入300 g二氯甲烷,攪拌溶解,再加入150 g×2飲用水,靜置,分液。有機相減壓濃縮至干,得到24 g氨氯地平,純度98.9%。

        1.2 門冬氨酸氨氯地平的制備

        向24 g氨氯地平中加入250 g 95%乙醇,9.6 g門冬氨酸,室溫反應(yīng)3 h,升溫,溶解,過濾,得到透明濾液,攪拌(35 r/min),保溫結(jié)晶200~220 min后析出晶體,冰鹽浴降溫,并在0℃~5℃保溫 2 h,過濾,50℃烘干13 h,得到 22 g門冬氨酸氨氯地平新晶型,收率40.22%,HPLC測定純度為99.98%。mp:190℃~193℃。1H NMR(500 MHz, D2O) δ 7.35 (dd, J=7.8, 1.4 Hz,1H), 7.15~7.04 (m, 2H), 6.97~ 6.89 (m, 1H),5.23 (s, 1H),4.64~4.49 (m,2H),3.94~3.84(m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.69 (t, J=5.6, 4.7 Hz, 2H), 3.38 (s,3H), 3.19~3.12 (m, 2H),2.74 (dd, J=17.5, 3.8 Hz, 1H), 2.60 (dd, J=17.5,8.7 Hz,1H),2.19 (s,3H), 0.96 (t,J=7.1 Hz, 3H).IR (cm-1):υNH=3375;υCH,Ar-H=3060~2948; υC=O=1695; υC=C=1638; υAr-C=1600, 1490。 以2θ角度(°)表示的XRD粉末衍射在以下位置有峰:4.5±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、11.6±0.2°、12.3±0.2°、12.6±0.2°、12.9±0.2°、13.6±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、15.5±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°、21.1±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、25.3±0.2°、25.6±0.2°、25.9±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、26.9±0.2°、27.2±0.2°、29.7±0.2°、30.8±0.2°、31.1±0.2°、31.6±0.2°、32.1±0.2°。

        2 結(jié)論

        本法制備門冬氨酸氨氯地平新晶型的關(guān)鍵點在自然降溫速率與機械強度控制上,按照本法制備的門冬氨酸氨氯地平新晶型相較文獻[4-5]報道的門冬氨酸氨氯地平或L-門冬氨酸氨氯地平顆粒較粗,流動性更好,溶解度更好,穩(wěn)定性更好,并且在工業(yè)生產(chǎn)過程中能得到純度更高的門冬氨酸氨氯地平。

        久久精品免费观看国产| 公和我做好爽添厨房| 国产精品久久久久aaaa| 国产免费拔擦拔擦8x高清在线人| 国产三级在线观看免费| WWW拍拍拍| 国产三级av在线精品| 91精品国产综合久久久密臀九色| 在线看片免费人成视频电影| 久久国产精品无码一区二区三区| 2022AV一区在线| 亚洲中文字幕九色日本| 国产无遮挡又爽又刺激的视频老师| 亚洲熟妇少妇69| 91蜜桃国产成人精品区在线| 午夜国产视频一区二区三区| 曰韩人妻无码一区二区三区综合部| 另类专区欧美在线亚洲免费| 久99久精品免费视频热77| 日本中文字幕有码在线播放| 国产亚洲精品成人aa片新蒲金| 国产女精品视频网站免费 | 暖暖视频在线观看免费| 亚洲A∨无码国产精品久久网| av成人资源在线观看| 成人一区二区三区国产| 亚洲av日韩av天堂久久| 久久青青热| 综合人妻久久一区二区精品 | 玩弄放荡人妻一区二区三区| 秋霞国产av一区二区三区| 97久久综合精品国产丝袜长腿| 亚洲av日韩精品久久久久久a| 内射精品无码中文字幕| av无码电影一区二区三区| 成人爽a毛片免费网站中国| 欧美成人秋霞久久aa片 | 免费在线观看草逼视频| 粗大的内捧猛烈进出少妇| 精品国产成人亚洲午夜福利| 国产性感丝袜美女av|