楊 杰 姜小艷2 李 健* 黃明河

1.深圳市中醫(yī)院脾胃病科，廣東 深圳 518033；2.廣州中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院，廣東 深圳 518033

潰瘍性結腸炎(ulcerativecolitis,UC)是由免疫、遺傳、基因、環(huán)境等多種因素影響所致的腸道慢性非特異性炎癥性疾病[1]。主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、粘液血便等癥狀，結合患者癥狀體征、結腸鏡檢查、病理結果，并排除阿米巴、結核性腸病等疾病可明確診斷。腸道微生態(tài)改變是UC患者最主要的特征之一，菌群多樣性及豐度下降、菌群結構改變，腸道粘膜免疫及應激等多方面發(fā)生改變[2]。UC患者血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MAD)分泌異常,細胞復雜的抗氧化防御機制失衡而導致腸上皮屏障損傷，這一系列的反應中，NF-KB、MAPKs、COX-2等多條信號通路廣泛參與了級聯(lián)反應[3]。TAM受體分子水平失衡，影響腸上皮細胞增殖凋亡，其在多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的影響，也是潰瘍性結腸炎患者重要的致病因素[4]。潰瘍性結腸炎目前尚無特效治療藥物，其病情容易反復，中醫(yī)治療UC，效果明顯，不良反應小。筆者觀察中西醫(yī)結合療法對UC患者氧化應激指標、腸道菌群及TAM受體家族分子的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院門診及住院部明確診斷的脾虛濕困型潰瘍性結腸炎患者53例，隨機分為對照組和觀察組。對照組26例，平均年齡(38.7±6.4)歲，病程(5.1±2.3)年。觀察組27例，平均年齡(37.5±6.3)歲，病程(5.7±2.9)年。兩組年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。其中，對照組1例患者未按要求在治療結束后采取血液標本而失訪。

1.2 診斷標準 參照《我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見的解析》[5]：①癥狀體征：持續(xù)或反復發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便等癥狀，可伴有腹痛及其他不同程度的全身癥狀；②結腸鏡檢查：病變一般多從直腸病變開始，呈連續(xù)性或彌漫性分布；③鋇劑灌腸檢查：可見病變部位結腸粘膜、腸管以及腸壁有改變；④病變部位粘膜病理學檢查：活動期和緩解期粘膜病理表現(xiàn)，常見固有膜、隱窩、粘膜表層病理結構改變，并可見潘氏細胞化生。病理活檢、癥狀體征、內鏡檢查三項中一項符合可診斷為本病。

1.3 納入與排除標準 辨證標準參照《炎癥性腸病的中醫(yī)診斷與治療》[6]：患者均有不同程度的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛，伴疲勞乏力、胸悶納呆、納差、眠差、舌淡苔白、脈濡緩。納入標準：①符合UC診斷標準；②年齡18～60歲；③患者或其家屬簽署知情同意書，能按要求完成治療及隨訪。排除標準：①合并結腸腫瘤、痢疾等其他腸道疾病；②合并高血壓、糖尿病等其他心腦血管疾病；③妊娠哺乳期女性；④未按要求完成相應治療及隨訪的患者。

1.4 方法 對照組單純應用美沙拉嗪緩釋顆粒(生產(chǎn)廠家：法國 Ethypharm；批號：H20100062)治療，每次1 g，每日3次。觀察組在對照組基礎上加用理腸湯治療。炒白術15 g，赤石脂15 g，黨參15 g，椿根皮各15 g，烏梅10 g，白及10 g，三七10 g，徐長卿10 g，茯苓20 g，薏苡仁20 g，甘草10 g。中藥片劑由我院中藥房提供，每天1 劑，水煎服，分2次服。兩組均治療28 d。

1.5 觀察指標 結腸鏡檢查評分[7]。Baron結腸鏡下UC活動度計算分值：1分：腸粘膜血管模糊，粘膜充血；2分：粘膜接觸性出血；3分：粘膜自發(fā)性出血；4分：粘膜可見大小不等的潰瘍。氧化應激指標。檢測患者血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MAD)水平，采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測氧化應激指標。腸道微生態(tài)情況。收集治療前后新鮮糞便，密封培養(yǎng)后稀釋滴種于相應培養(yǎng)基，滴種菌群包括雙歧桿菌、乳桿菌、消化球菌等腸道代表性菌群。計算樣品中菌落數(shù)，結果以常用對數(shù)值(1 g菌落數(shù)/g)形式表示[8]。TAM受體分子。ELISA法檢測TAM受體分子Axl、Mertk、Tyro-3水平。安全性觀察：患者治療后出現(xiàn)肝腎功能損害，疾病病情加重，排除其他原因所致的不良反應。

2 結果

2.1 兩組治療前后Baron評分比較 兩組治療后Baron評分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組治療后比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后Baron評分比較 (分，

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

2.2 兩組治療前后血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MAD)比較 兩組治療后SOD、MAD水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組組間比較，觀察組SOD改善水平較對照組明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。兩組MAD改善程度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

組別時間SOD/μ/mLMAD/mmol/mL對照組(n=25)治療前67.46±3.893.66±0.40治療后85.77±5.78?2.42±0.20?觀察組(n=27)治療前67.77±4.733.76±0.37治療后99.16±7.55?#2.21±0.48?

注：與同組治療前比較，*P< 0.05；與對照組治療后比較，#P< 0.05。

2.3 兩組治療前后雙歧桿菌、乳桿菌、消化球菌比較 兩組治療后雙歧桿菌、乳桿菌水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，消化球菌較治療前改善差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組組間比較，觀察組雙歧桿菌、乳桿菌改善水平較對照組明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組消化球菌改善差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

組別時間雙歧桿菌乳桿菌消化球菌對照組(n=25)治療前10.60±0.829.23±0.379.21±0.21治療后11.09±0.57?10.34±0.22?9.96±0.25觀察組(n=27)治療前10.31±0.889.41±0.489.29±0.39治療后12.34±0.68?#11.74±0.43?#10.05±0.34

注：與同組治療前比較，*P< 0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.4 兩組治療前后TAM受體分子Axl、Mertk、Tyro-3水平比較 觀察組治療后Axl、Mertk水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組Tyro-3及對照組Axl、Mertk、Tyro-3改善水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組組間比較，觀察組Mertk改善水平較對照組明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組Axl、Tyro-3改善程度差異統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后Axl、Mertk、Tyro-3比較

注：與同組治療前比較，*P< 0.05；與對照租治療后比較，#P<0.05。

2.6 不良反應情況 兩組在治療過程中未出現(xiàn)藥物不良反應。

3 討論

潰瘍性結腸炎(UC)是炎癥性腸病的一種，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便血、消瘦乏力等癥狀,病情反復發(fā)作，遷延難愈，病變絕大多數(shù)累及直腸與結腸粘膜和粘膜下層, 是結腸癌的重要危險因素[9]。潰瘍性結腸炎屬中醫(yī)“腸風”“腹痛”“泄瀉”等疾病范疇，主要因素體脾運不足,致濕熱入侵, 下注大腸, 致腑氣失調, 氣血與濕熱相搏, 引發(fā)黏液血便，在臨床上最常見的證型為脾虛濕困[10]。目前臨床上主要從調節(jié)免疫、抑制炎癥及對癥治療等方面干預，但療效欠佳。近些年中醫(yī)藥在UC的臨床治療及基礎研究中進行了大量的研究，多方面論證了中醫(yī)藥在UC中的療效。

氧化與抗氧化平衡是正常生理狀態(tài)下的狀態(tài),而在病理狀況下, 如慢性炎癥時, 過量的活性氧自由基會導致細胞功能紊亂和重構引起氧化應激失衡，導致多種疾病的發(fā)生[11]。SOD具有抗氧化功能，能夠清除機體內產(chǎn)生的超氧化陰離子,當其分泌異常時，將會導致自由基堆積進而損害細胞膜脂質雙層中的不飽和脂肪酸導致疾病的發(fā)生[12]。MDA是機體過氧化反應生成的物質，其血清含量水平能夠在一定程度上反映出細胞損傷的嚴重程度[13]。腸道菌群是人體最大的免疫器官，健康人體腸道優(yōu)勢菌群和機體免疫系統(tǒng)處于動態(tài)平衡, 腸道菌群失調，正常生理功能喪失，會發(fā)生各種腸道疾病。潰瘍性結腸炎患者腸道免疫屏障被破壞，腸粘膜免疫功能失衡，大量實驗研究證實其腸道菌群存在嚴重失調[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，脾虛患者存在更明顯的腸道菌群失調[15]，這可能跟脾胃功能減弱，失去對胃腸道正常生理功能的調控有關。TAM受體家族分子 (Mertk、Axl、Tyro-3)能有效吞噬凋亡細胞，能針對病原體產(chǎn)生抑制天然免疫炎癥反應物質，與多種自身免疫疾病如炎癥性腸病、類風濕關節(jié)炎、干燥綜合征、白塞氏病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生有關[16]。美沙拉嗪為干預潰瘍性結腸炎疾病時的常用藥物,屬于5-氨基水楊酸類藥物，對受損的腸道粘膜定向持續(xù)的釋放 5-氨基水楊酸，抑制腸道內的多種炎癥介質的表達，進而達到緩解患者病情，治療潰瘍性結腸炎的目的，臨床療效確切，不良反應較少[17-18]。

理腸湯中白術益氣健脾，椿根皮解毒祛濕，赤石脂澀腸止瀉；白及止血生肌，標本兼顧，調氣與和血兼具，筆者科室臨床應用20 余年，治療脾虛濕困型UC療效顯著[19-20]。本研究結果顯示，治療后患者結腸鏡下表現(xiàn)能得到改善，氧化應激因子血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MAD)等的分泌能得到有效改善，而腸道菌群雙歧桿菌、乳桿菌均較治療前明顯改善。而患者服用益氣健脾祛濕為治法的理腸湯后，在血清超氧化物歧化酶(SOD)的改善水平上優(yōu)于單純應用美沙拉嗪緩釋顆粒，腸道優(yōu)勢菌群雙歧桿菌、乳桿菌也升高的更明顯。Mertk的改善程度也優(yōu)于對照組。目前，大量研究證實中藥能很好的治療UC患者，其療效及可能作用的途徑是多靶點的[21-22]。張旭東等[23]研究發(fā)現(xiàn)，烏梅丸能作用于潰瘍性結腸炎大鼠TLRs/NF-κB/myD88信號通路。李睿瑛等[24]研究發(fā)現(xiàn)中藥能作用于潰瘍性結腸炎大鼠的炎癥介質及PPAR-γ。中藥作用UC的機制相對復雜，其能多途徑及靶點對UC患者起到治療作用。

綜上，在西藥基礎上聯(lián)合理腸湯治療脾虛濕困型潰瘍性結腸炎，能更好地改善患者氧化應激指標、腸道菌群及TAM家族分子，值得臨床推廣應用。