張翠芳

藥物增材制造技術中關聯(lián)知識的識別研究

張翠芳

廣東藥科大學，廣東 廣州 510006

對藥物增材制造技術發(fā)展過程中的關鍵節(jié)點，尤其是學科間關聯(lián)知識的轉折點和關鍵節(jié)點進行識別，以期捕獲最有價值的信息，為不同領域的研發(fā)者提供參考。選取2014－2018年科學引文索引數(shù)據庫（SCI）中相關文獻為數(shù)據源，使用CiteSpace 5.3.R4軟件，繪制作者、機構、國家/地區(qū)、文獻等知識圖譜，將知識圖譜的分析結果作為藥物增材制造技術的知識基礎與前沿、熱點領域的重要參考依據，并整理與剖析相關度較高文獻的研究內容及觀點。共檢索到藥物增材制造技術相關文獻4618篇,以美國、中國為主要研究國家，以高校及研究機構為研究主體，呈現(xiàn)多學科交叉的特點，增材制造技術與藥物制劑技術知識關聯(lián)的領域涉及組織工程、組織和器官結構的重構、教育、微流控芯片技術、材料和技術等。在藥物制備領域，增材制造技術作為新型的藥物開發(fā)方式受到研究者的關注，本文為增材制造技術的研發(fā)者提供理論參考，同時也為圖書館學科服務提供理論及實踐支撐。

藥物增材制造技術；藥物制劑技術；可視化技術；知識發(fā)現(xiàn)；關聯(lián)知識；科學引文索引數(shù)據庫

如今信息獲取已呈現(xiàn)出普遍化及非專業(yè)化的特征，如何從中選擇最貼近讀者需求的資源并發(fā)現(xiàn)其潛在需求，成為學科服務的方向和重點。挖掘創(chuàng)新知識并支持知識應用的優(yōu)質文獻信息為學科服務提供新思路。作為高等學校知識的聚集地，圖書館有責任和義務為教學、科研提供多樣化的知識表現(xiàn)形式。在學科服務過程中，一些潛在知識、延伸知識、邊緣知識或關聯(lián)知識，可為讀者拓寬、深入挖掘專業(yè)領域，并提供有效的決策支持和解決方案，為讀者工作及研究起到一定的指導或啟發(fā)作用。

由零件三維數(shù)據驅動制造實體零件的增材制造技術（Additive Manufacturing），在工業(yè)設計、模具制造等領域研究火爆[1-2]。相對于傳統(tǒng)的材料制造工藝，該技術去除了切削加工技術，因具有快速成型與制造、恢復原型和三維打印等優(yōu)勢而在一些產品的直接制造中得以應用。在藥物制備領域，增材制造技術已作為新型的藥物開發(fā)方式受到研究者的關注，如利用增材制造技術制備特殊形狀的藥片、調控活性成分在制劑中存在的形式、按照患者自身特性定量配藥和按需給藥、制備復方藥物制劑等，具有傳統(tǒng)制劑難以實現(xiàn)的獨特優(yōu)勢而成為藥物遞送的新工具[3-5]。這些新的應用與精準化用藥和個體化醫(yī)療等新理念吻合，現(xiàn)階段由于不同技術間知識交叉，該技術還不能完全取代傳統(tǒng)的藥物制劑技術。目前，全球僅有一款采用增材制造技術制備的藥物獲批上市[6]。不同領域間關聯(lián)知識的發(fā)現(xiàn)與應用是解決增材制造技術在藥物制備應用中問題的關鍵。通過使用CiteSpace軟件，對該領域發(fā)展過程中的關鍵節(jié)點，尤其是增材制造技術與藥物制劑技術之間關聯(lián)知識的轉折點和關鍵節(jié)點進行識別，捕獲最有價值的信息，為不同領域的研發(fā)者起到參考和導向作用，這也是本文的現(xiàn)實意義所在。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據來源

選取科學引文索引數(shù)據庫中2014－2018年的論文作為數(shù)據來源。檢索時間為2018年11月17日。

1.2 檢索方法

檢索詞：（three dimension print）OR（additive manufact）OR（3D print）OR（rapid prototype）OR（rapid manufact）OR（additive prototype）。此外，本文增加了主要工藝的檢索詞：fused deposition modeling，selective heat sintering，selective laser sintering，stereolithigraphy appratus，direct metal laser sintering等。工藝檢索詞與上述檢索詞的邏輯關系為“OR”

1.3 納入及排除標準

納入標準：題錄類型為論文（article）和綜述（review），且數(shù)據項要求完整、全面和準確。

排除標準：簡訊，會議及無作者等題錄文獻。

1.4 研究方法

CiteSpace可將單一領域發(fā)展過程中的關鍵節(jié)點進行識別，通過豐富的圖譜輸出功能，識別特定學科或知識領域在一定時期內發(fā)展的動向和趨勢。通過對共被引網絡中的聚類及關鍵節(jié)點進行分析，可以揭示增材制造技術與藥物制劑技術之間的關聯(lián)知識。本文基于CiteSpace5.3.R4分析該領域的發(fā)展現(xiàn)狀及其研究熱點，并使用其自帶的突現(xiàn)詞檢測算法探測增材制造技術領域中的關鍵知識。

2 結果

通過對檢索結果去重、整理，得到符合納排標準的文獻共計4618篇。

2.1 文獻作者分析

分別以“Author”“Institution”“Country”為網絡節(jié)點繪制知識圖譜，可以直觀地分析研究主體的分布及合作（見圖1～圖3）。

結果顯示：⑴出現(xiàn)頻次較高的學者是CHEN Y、CHO DW、HUANG Y和FU JZ，分別來自西南交通大學、浦項科技大學（韓國）、中國科學院和浙江大學，在2014－2018年CHEN Y相關的論文被引用37次。⑵高校及研究機構是研究主體，如中國科學院（Chinese Acad Sci）、新加坡南洋理工大學（Nanyang Technol Univ）、浙江大學（Zhejiang Univ）、清華大學（Tsinghua Univ）及麻省理工學院（MIT）。中國科學院（Chinese Acad Sci）是主要的研究機構之一，2014－2018年發(fā)文數(shù)為83篇。⑶研究國家以美國（論文總數(shù)占比最多）、中國為主，其他國家/地區(qū)，如韓國、英格蘭、日本也都具有較多的文獻報道。

圖1 2014－2018年SCI數(shù)據庫增材制造技術相關文獻作者知識圖譜

圖2 2014－2018年SCI數(shù)據庫增材制造技術相關文獻作者所屬機構知識圖譜

圖3 2014－2018年SCI數(shù)據庫增材制造技術相關文獻作者所屬機構所在國家知識圖譜

2.2 不同領域間關聯(lián)知識的識別分析

對增材制造技術與藥物制劑技術的文獻進行可視化知識圖譜分析（見圖4）。在2014－2018年期間，本領域主要與工程學科相關，其次為材料科學、科學與技術、化學和物理等學科。增材制造與藥物制劑主要涉及的學科還有納米技術、臨床外科手術、工程學和材料科學、電氣與電子工程等。在多學科交叉性學術研究中，增材制造技術與藥物制劑技術在材料及技術制備方面關聯(lián)較為緊密。

圖4 2014－2018年SCI數(shù)據庫增材制造技術相關文獻知識關聯(lián)圖譜

2.2.1 關聯(lián)知識的特征分析 基于Citespace 5.3.R4繪制的相關文獻知識關聯(lián)特征圖譜顯示，增材制造技術與藥物制劑技術知識關聯(lián)主要分布在以下5個領域（見圖5）。

圖5 2014－2018年SCI數(shù)據庫增材制造技術與藥物制劑技術關聯(lián)知識的特征圖譜

聚類#0組織工程（Tissue Engineering）。相關研究主要集中在3D生物打印與機體組織工程的應用。3D生物打印技術為藥物制劑技術提供了前所未有的功能，實現(xiàn)精確控制其組成、空間分布和建筑精度，從而實現(xiàn)精細形狀、結構和架構的詳細甚至個性化重塑的靶組織和器官結構。Gao Q等[7]利用擠出式3D生物印跡技術制作出具有多級流道（宏觀機械刺激通道、微營養(yǎng)輸送通道和化學刺激通道）的三維水凝膠血管結構，并將其整合到組織中。Suntornnond R等[8]報道了一種新型的水凝膠基復合材料，具有良好的可塑性和生物相容性，用于可灌注的復雜血管樣結構的3D生物打印。

聚類#1重建（Reconstruction）。相關研究主要集中在3D生物打印在組織和器官結構的重構。從增材制造技術與藥物制劑技術的創(chuàng)新成果可知，3D生物打印技術與藥物技術的融合逐漸被開發(fā)并用于生命科學領域，研究范圍從研究細胞機制到構建用于植入的組織和器官，包括心臟瓣膜、心肌組織、氣管和血管。增材制造技術與傳統(tǒng)制劑技術相比有利于材料、細胞類型、生長和分化因子的選擇，以及活細胞的敏感性選擇和組織的構造[9-11]。

聚類#2教育（Education）。聚焦于3D打印在技術示范方面的應用。對于外科手術前協(xié)助規(guī)劃、開發(fā)，術中指導和患者預覽，增材制造技術與藥物制劑技術的聯(lián)用正得到越來越多的認可，將解剖學圖像快速轉換為物理信息元素，并用于構建解剖結構的復制品，在不同醫(yī)學學科中具有一定的價值[12]。

聚類#3微流體（Microfluidics）。關注點集中在3D打印微流控芯片技術。微流體學已在癌癥篩選、微生理系統(tǒng)工程、高通量藥物測試和醫(yī)療診斷中有廣泛應用。Schmauss D[13]基于立體光刻的桌面3D打印機和多射流技術的工業(yè)3D打印機，可制造出低成本、快速成型的3D微流控芯片。

聚類#4三維印刷（Three-Dimensional Printing）。關注點集中在3D打印主要材料和技術方面。Park JH等[14]提出一種間接3D打印技術，基于投影的微立體光刻和注塑成型系統(tǒng)（IMS）縮短支架的制作時間，并且為支架提供了較高的機械性能和強度。Leigh SJ等[15]利用一種簡單的磁鐵礦納米顆粒負載熱塑性復合材料的配方摻入三維印刷流量傳感器中，以模擬商用流量傳感裝置的功能。

2.2.2 關聯(lián)知識的趨勢分析 突現(xiàn)詞探測算法基本原理是根據標題、摘要、關鍵詞等的詞頻增長率來確定熱點詞匯，進而識別研究熱點與發(fā)展趨勢。本文采用該法得出增材制造技術與藥物制劑技術關聯(lián)領域的突現(xiàn)詞（見表1）。

2014－2015年的突現(xiàn)詞為“在生物體內”“組織工程支架”和“發(fā)展”等。自從3D打印用作手術前的可視化模型和工具模具以來，成為創(chuàng)建體內設備、植入物、組織工程支架、診斷平臺和藥物傳遞系統(tǒng)的工具。Lee V等[16]以人體皮膚為原型，展示了3D生物打印在組織工程中的潛力。用角質形成細胞和成纖維細胞作為組成細胞替代表皮和真皮，用膠原蛋白替代皮膚的真皮基質。組織學和免疫熒光表征表明，3D打印皮膚組織具有人體皮膚組織的形態(tài)學和生物學特征。與傳統(tǒng)的皮膚工程方法相比，3D生物打印在形狀和形狀保持、靈活性、再現(xiàn)性和高培養(yǎng)量方面具有優(yōu)勢，可實現(xiàn)藥物的傳遞與評價。

表1 2014－2018年SCI數(shù)據庫增材制造技術與藥物制劑技術關聯(lián)領域突現(xiàn)詞表

2015－2016年的突現(xiàn)詞為“細胞外基質”“示范”和“管理”。Abbadessa A等[17]采用三維制造技術，以甲基丙烯酸化（M10P10）的聚合物、甲基丙烯酸化的硫酸軟骨素（CSMA）或再乙基化透明質酸（HAMA）打印水凝膠，并將含軟骨細胞的M10P10水凝膠培養(yǎng)42 d，產生了軟骨基質，M10P10與HAMA的結合形成了用于軟骨生物印跡的一類水凝膠。Al-Ramahi J等[18]采用增材制造技術，模擬人體氣道組織的力學特性，從橡膠狀半透明材料中制備解剖的氣道。作為呼吸道應急中的一部分，該模型能夠精確地縮放到各種尺寸，并模擬理想年齡組的力學性能。采用增材制造技術制備的模型可提供實用性、解剖精度等優(yōu)良的參數(shù)，是動物模型評價藥物傳遞系統(tǒng)的替代品。

2016－2018年，“藥物遞送”為突現(xiàn)詞。2015年全球首款3D打印藥物Spritam通過了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認證，這引起了人們采用增材制造技術生產藥物的興趣，從劑量開發(fā)、載體系統(tǒng)到修飾藥物釋放等研究均有報道。以聚己內酯（PCL）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）及其復合體系（PVP-PCL）為原料，采用電流體力學（EHD）印刷技術制備了定向纖維抗生素（鹽酸四環(huán)素，TE-HCL）貼片，以最少的賦形劑量身定做劑型，可實現(xiàn)快速制造劑型或個性化的需求[19]。Zhang J H等[20]利用3D打印技術制備了具有可控架構及增強機械強度的含鍶介孔生物活性玻璃（Sr-MBG）支架，Sr-MGB支架具有均勻的大孔隙和高孔隙率，以地塞米松為模型，Sr-MBG支架還顯示出藥物持續(xù)遞送特性，可用于局部的藥物遞送治療。Wang J等[21]采用立體光刻（SLA）增材制造技術制備具有不同釋放性能的載藥片。SLA打印機通過使用激光束對單體進行光聚合而產生固體物質。以聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）為單體，二苯基（2,4,6-三甲基苯甲?；┭趸楣庖l(fā)劑，選用4-氨基水楊酸（4-ASA）和撲熱息痛為模型藥物，將聚乙二醇300（PEG 300）加入到印刷溶液中，成功打印片劑并制備了不同釋放性能的制劑。

3 結語

本文嘗試使用CiteSpace軟件對藥物增材制造技術和藥物制劑技術中的關聯(lián)知識進行研究，為該領域的研發(fā)者提供參考，也為圖書館開展學科服務提供理論及實踐支撐。

[1] BOTTINI L, BOSCHETTO A. Design for manufacturing of surfaces to improve accuracy in Fused Deposition Modeling[J]. Robotics and Computer-Integrated Manufacturing, 2016(37):103-114.

[2] STANSBURY J W, IDACAVAGE M J. 3D printing with polymers: Challenges among expanding options and opportunities[J]. Dental Materials, 2016,32(1):54-64.

[3] ORCIANI M, FINI M, DI P R, et al. Biofabrication and Bone Tissue Regeneration: Cell Source, Approaches, and Challenges[J]. Front Bioeng Biotechnol, 2017(5):17.

[4] DOBBE J G G, DUPRE K J, BLANKEVOORT L, et al. Computer-assisted oblique single-cut rotation osteotomy to reduce a multidirectional tibia deformity: case report[J]. Strategies Trauma and Limb Reconstruction, 2017,12(2):115-120.

[5] 何冬林,韓福國,王釗,等.基于熔融沉積成型的3D打印在藥物制劑中的研究進展[J].藥學學報,2016(11):1659-1665.

[6] 美國批準首款3D打印藥物上市[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新,2015,12(25):6.

[7] GAO Q, LIU Z J, LINZ W, et al. 3D Bioprinting of Vessel-like Structures with Multi-level Fluidic Channels[J]. ACS Biomaterials Science and Engineering, 2017,3(3):399-408.

[8] SUNTORNNOND R, TAN E Y S, AN J, et al. A highly printable and biocompatible hydrogel composite for direct printing of soft and perfusable vasculature-like structures[J]. Sci Rep, 2017,7(1):16902.

[9] DALEY M C, FENN S L, BLACK L R. Applications of Cardiac Extracellular Matrix in Tissue Engineering and Regenerative Medicine[J]. Cardiac Extracellular Matrix, 2018(1098):59-83.

[10] CHAE M P, ROZEN W M, MCMENAMIN P G, et al. Emerging Applications of Bedside 3D Printing in Plastic Surgery[J]. Front Surg, 2015(2):25.

[11] JAMMALAMADAKA U, TAPPA K. Recent Advances in Biomaterials for 3D Printing and Tissue Engineering[J]. J Funct Biomater, 2018,9(1):22.

[12] KIM M P, TA A H, ELLSWORTH W T, et al. Three dimensional model for surgical planning in resection of thoracic tumors[J]. Int J Surg Case Rep, 2015(16):127-129.

[13] SCHMAUSS D, HAEBERLE S, HAGL C, et al. Three-dimensional printing in cardiac surgery and interventional cardiology: a single-centre experience[J]. Eur J Cardio-thorac Surg, 2015,47(6):1044-1052.

[14] PARK J H, JUNG J W, KANG H W, et al. Indirect three-dimensional printing of synthetic polymer scaffold based on thermal molding process[J]. Biofabrication, 2014,6(2):25003.

[15] LEIGH S J, BRADLEY R J, PURSSELL C P, et al. A simple, low-cost conductive composite material for 3D printing of electronic sensors[J]. PLoS One, 2012,7(11):e49365.

[16] LEE V, SINGH G, TRASATTI J P, et al. Design and fabrication of human skin by three-dimensional bioprinting[J]. Tissue Engineering Part C - Methods, 2014,20(6):473-484.

[17] ABBADESSA A, MOUSER V H M, BLOKZIJL M M, et al. A Synthetic thermo-sensitive hydrogel for cartilage bioprinting and its biofunctionalization with polysaccharides[J]. Biomacromolecules, 2016,17(6):2137-2147.

[18] AL-RAMAHI J, LUO H, FANG R, et al. Development of an Innovative 3D Printed Rigid Bronchoscopy Training Model[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol, 2016,125(12):965-969.

[19] WANG J C, ZHENG H X, CHANG M W, et al. Preparation of active 3D film patches via aligned fiber electrohydrodynamic (EHD) printing[J]. Scientific Reports, 2017(7):43924.

[20] ZHANG J H, ZHAO S C, ZHU Y F, et al. Three-dimensional printing of strontium-containing mesoporous bioactive glass scaffolds for bone regeneration[J]. Acta Biomater, 2014,10(5):2269-2281.

[21] WANG J, GOYANES A, GAISFORD S, et al. Stereolithographic (SLA) 3D printing of oral modified-release dosage forms[J]. International Journalof Pharmaceutics, 2016,503(1/2):207-212.

Recognition Study on Relevant Knowledge in Pharmaceutical Additive Manufacturing Technology

ZHANG Cui-fang

(Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China)

To identify key points in the development of pharmaceutical additive manufacturing technology, especially the turning points and key nodes of interdisciplinary related knowledge; To capture the most valuable information; To provide references for researchers in different fields.The relevant literature in the Science Citation Index Database (SCI) from 2014-2018 was selected as the data source, and CiteSpace 5.3.R4 software was used to draw knowledge maps of authors, institutions, countries/areas, literature, etc. The analysis results of knowledge maps were used as the important basis for the knowledge base and frontier and hotspots of pharmaceutical additive manufacturing technology, and the research contents and viewpoints of the literature with high correlation were sorted out and analyzed.Totally 4,618 articles related to pharmaceutical additive manufacturing technology were retrieved, with the United States and China as the main research countries, with universities and research institutions as the main research subjects, showing the characteristics of multidisciplinary intersection. The areas of additive manufacturing technology and pharmaceutical formulation technology knowledge included tissue engineering, tissue and organ structure reconstruction, education, microfluidic chip technology, materials and technology.In the field of pharmaceutical preparation, additive manufacturing technology has attracted the attention of researchers as a new type of drug development. This article provides theoretical support for researchers of additive manufacturing technology, as well as offers theoretical and practical support for library subject services.

pharmaceutical additive manufacturing technology; pharmaceutical preparation technology; visualization technology; knowledge discovery; association knowledge; Science Citation Index Database (SCI)

10.3969/j.issn.2095-5707.2019.05.008

G358

A

2095-5707(2019)05-0033-05

廣東省醫(yī)學科研技術研究基金青年項目（B2015065）；廣東省教育廳青年創(chuàng)新人才項目（2015KQNCX058）；廣州中醫(yī)藥歷史文化研究基地項目（201814）

張翠芳，E-mail: zhanggdpu@163.com

張翠芳.藥物增材制造技術中關聯(lián)知識的識別研究[J].中國中醫(yī)藥圖書情報雜志,2019,43(5):33-37.

（2019-04-19）

（2019-05-22；編輯：魏民）