楊素艷， 孫夫強

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院新生兒科(天津 300211)

早產(chǎn)兒紅細(xì)胞成熟度差，膽紅素增速快，肝臟、血腦脊液屏障發(fā)育不健全，黃疸持續(xù)時間久，易出現(xiàn)核黃疸[1]，與足月兒相比，早產(chǎn)兒更易遭受低水平膽紅素所致的神經(jīng)元損害[2]，研究發(fā)現(xiàn)≤35周的早產(chǎn)兒在較低總膽紅素水平就會引起腦損傷，大量研究證實益生菌可降低足月兒血清膽紅素水平，其效果穩(wěn)定且安全無不良反應(yīng)，壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)主要發(fā)生于早產(chǎn)兒，尤其是極低出生體重兒和超低出生體重兒，早產(chǎn)兒胃腸功能發(fā)育不成熟，腸道菌群定植延遲，其中，腸道菌落種類和數(shù)量的減少，尤其是益生菌的減少，致使克雷伯菌屬的相對優(yōu)勢，可能是早產(chǎn)兒NEC發(fā)病機制中的重要因素[3]。研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性給予出生體重<1 000 g的早產(chǎn)兒口服益生菌，可顯著降低早產(chǎn)兒嚴(yán)重NEC的發(fā)生率和總病死率[4]。以往研究多集中在腸道菌株，乳酸菌、雙歧桿菌，布拉氏酵母菌是從印度支那生長的一種荔枝中提取出來的一種新型菌株，為非致病性的真菌類益生菌，對抗生素天然耐藥，該益生菌臨床報道較少，本研究旨在觀察其對早產(chǎn)兒黃疸、胃腸道喂養(yǎng)、生長發(fā)育及其他臨床觀察指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月至2016年10月在天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院新生兒科接受治療的70例胎齡<32周，出生體重<1 500 g早產(chǎn)兒，采用隨機、雙盲、前瞻性分為治療組40例，對照組30例。排除標(biāo)準(zhǔn)：出生缺陷，新生兒溶血病、免疫異常，腸道畸形，染色體病，循環(huán)系統(tǒng)畸形，應(yīng)用抗真菌藥物，不耐受藥物及菌株等。該研究得到當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會批準(zhǔn)，所有參與該研究的新生兒父母均已簽訂知情同意書。

1.2 治療方法 根據(jù)ESPGHAN/ESPID[5]最小推薦劑量，治療組每天給予布拉氏酵母菌250 mg(法國博韋百科達(dá)制藥廠，規(guī)格≥8×1010CFU/g)，由專門護理人員，加入治療組相應(yīng)的早產(chǎn)兒配方奶或母乳中，自第一次喂養(yǎng)開始，至生后28 d結(jié)束，或截止至出院日(早于28 d出院者)，對照組喂養(yǎng)過程中不給予任何益生菌。

研究過程中所需的光療法采用 Neoblue LED 光療系統(tǒng)(美國加利福尼亞州NATUS醫(yī)藥設(shè)備公司，光譜范圍：450～470 nm)。發(fā)射燈管每周檢測1次，并及時更換未達(dá)標(biāo)燈管。啟動光療治療的標(biāo)準(zhǔn)參考土耳其新生兒學(xué)會參數(shù)，即出生體重< 1 000 g新生兒 24～48 h 總膽紅素水平：4 mg/dL；49～72 h：5 mg/dL；>72 h：6 mg/dL；出生體重1 000g～1 500 g 新生兒24～48 h總膽紅素水平5 mg/dL；49～72 h：7 mg/dL；>72 h：8 mg/d[6]。使用經(jīng)皮黃疸檢測儀(Draeger JM-103)，每 8 h監(jiān)測經(jīng)皮膽紅素[7]水平，若連續(xù)兩次經(jīng)皮膽紅素水平均低于光療最低限4 mg/dL時，則終止光療。

嬰兒生命體征平穩(wěn)，無膽汁或血液從鼻胃管流出，無腹腔膨脹且腸鳴音活躍的第一天即開始經(jīng)鼻或口飼喂養(yǎng)。開始喂養(yǎng)時母乳或早產(chǎn)兒配方奶的量為10～20 mL/kg，每天最大量不超過 20 mL/kg。胃儲留、腹脹或嘔吐，便潛血陽性被認(rèn)為是喂養(yǎng)不耐受，喂養(yǎng)奶量達(dá)到120 mL /(kg·d) 為全胃腸道喂養(yǎng)。

1.3 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)：黃疸持續(xù)時間、經(jīng)皮膽紅素高峰值、光療時長；次要觀察指標(biāo)：每天平均體重增長[g/(kg·d))，達(dá)全腸道喂養(yǎng)的時間(d)，日均排便次數(shù)、喂養(yǎng)不耐受次數(shù)、平均頭圍、身高增長速度(cm/周)、NEC、敗血癥發(fā)病例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 40例治療組患兒中，38例臨床病愈出院，2例提前自動出院(已達(dá)全胃腸道口服喂養(yǎng))，其中1例治療過程中篩查咽拭子可見霉菌生長，查血培養(yǎng)、行血真菌實驗均為陰性，因口服抗真菌菌藥物，中途停止試驗；對照組均臨床治愈出院。治療組與對照組平均出生體重[(1 393.8±150.47)gvs(1 359.4±140.26)g，P=0.20]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組患兒的胎齡、性別、分娩方式、5 min Apgar評分及母親年齡間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 患兒一般情況比較

2.2 結(jié)果 治療組早產(chǎn)兒黃疸持續(xù)時間較對照組明顯縮短(P<0.000 1)；黃疸高峰值較對照組程度低, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見圖1；需要光療時長治療組明顯短于對照組(P<0.000 1)，見表2；日均體重增長(P=0.043)及達(dá)全腸道喂養(yǎng)時間(P=0.048)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，日均排便次數(shù)、平均頭圍/身長增長速度、NEC發(fā)病率均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

圖1 經(jīng)皮膽紅素最高值比較

3 討論

布拉氏酵母菌是一種耐熱耐胃酸的非致病性真菌，屬于兼性厭氧菌，對抗生素天然耐藥，對抗真菌藥敏感，易定植于腸道，可充當(dāng)腸道益生菌[8]，重建腸道菌群屏障，促進腸道正常菌群的建立，對腸道致病菌具有抑制作用，早產(chǎn)兒胃腸功能發(fā)育不成熟，腸道菌群定植延遲。研究發(fā)現(xiàn)[9]胎齡28～32周的早產(chǎn)兒可較好的耐受布拉氏酵母菌，可形成有益的腸道菌群(較高數(shù)量的雙歧桿菌與葡萄球菌)，除了不能改善一些糖類及脂肪的吸收外，最大接近母乳喂養(yǎng)新生兒的腸道內(nèi)環(huán)境，本研究著重觀察布拉氏酵母菌對早產(chǎn)兒黃疸、喂養(yǎng)及生長發(fā)育等方面的影響。

表2 黃疸持續(xù)時間、峰值及光療時間比較

表3 喂養(yǎng)、生長發(fā)育及并發(fā)癥等比較

血清總膽紅素水平與經(jīng)皮膽紅素值的相關(guān)性很高，研究發(fā)現(xiàn)兩者[10]Pearson相關(guān)系數(shù)超過0.9，應(yīng)用Draeger JM-103設(shè)備測得的經(jīng)皮膽紅素值與應(yīng)用多波長光譜反射技術(shù)得到的血清總膽紅素水平結(jié)果相一致，經(jīng)皮膽紅素是對不同種族、膚色、不同時期新生兒高膽紅素血癥的一種有效、經(jīng)濟的測量方法，因其具有非侵入性、方便、快捷、安全、操作簡便易行、經(jīng)濟且無因采血而引起的一系列風(fēng)險等優(yōu)點而廣泛應(yīng)用于臨床[11]。van den Esker-Jonker 等[7]研究亦證實經(jīng)皮膽紅素測定的使用在新生兒黃疸是安全可行。本研究中早產(chǎn)兒均采用經(jīng)皮膽紅素測定黃疸指數(shù)，臨床研究發(fā)現(xiàn)[12]生后第1天的極低出生體重兒，血膽紅素在3.55 mg/dL可能會更敏感的預(yù)測嚴(yán)重高膽紅素血癥的高風(fēng)險值，出生體重在1 500～2 000 g的早產(chǎn)兒為4.55 md/dL。本研究中光療啟動標(biāo)準(zhǔn)為：出生體重<1 000 g生后24～48 h總膽紅素水平>4 mg/dL，出生體重1 000 g～1 500 g 生后24～48 h總膽紅素水平>5 mg/dL。Demirel等[13]通過研究胎齡<32周、出生體重<1 500 g的179例早產(chǎn)兒，發(fā)現(xiàn)每天給予布拉氏酵母菌250 mg對極低出生體重兒短時間內(nèi)是安全的，可有效降低極低出生體重兒的光療時間，與本研究結(jié)果一致。Suganthi等[14]發(fā)現(xiàn)在出生后的前2 d連續(xù)腸道給予布拉氏酵母菌，到生后3 d，未發(fā)展為臨床黃疸的對照組平均血總膽紅素是6.5 mg/dL，治療組為5.0 mg/dL，進展為臨床黃疸的對照組為13.6 mg/dL，治療組為10.7 mg/dL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。國內(nèi)研究[15]亦發(fā)現(xiàn)布拉氏酵母菌聯(lián)合應(yīng)用促進胃動力藥，從生后7～14 d血清膽紅素水平明顯下降，黃疸持續(xù)時間也明顯縮短，在生后2周，平均體重增長率及頭圍均明顯增快，恢復(fù)出生體重時間也縮短，宮外發(fā)育遲緩及喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率均降低。本研究發(fā)現(xiàn)布拉氏酵母菌明顯縮短早產(chǎn)兒黃疸持續(xù)時間，降低黃疸高峰水平，從而減少藍(lán)光照射時間，有效改善早產(chǎn)兒膽紅素腦損傷的不良預(yù)后，與文獻研究結(jié)果一致，本研究結(jié)果顯示治療組早產(chǎn)兒排便次數(shù)增加，推測可能與布拉氏酵母菌增強胃腸道動力，增加排便次數(shù)，促進腸道益生菌生長及膽紅素排泄有關(guān)。

Shashidhar等[16]研究104名出生體重在750～1 499 g的早產(chǎn)兒，腸道給予150 mg/(kg·d)的布拉氏酵母菌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)并沒有改善極低出生體重兒的喂養(yǎng)耐受情況，達(dá)全腸道喂養(yǎng)時間也未見明顯縮短，但有減輕NEC發(fā)生的趨勢，與我們的研究結(jié)果不完全一致，Xu等[17]研究125例早產(chǎn)兒發(fā)現(xiàn)胎齡>30周早產(chǎn)兒予50 mg/kg 2次/d可顯著提高體重增長速率、改善喂養(yǎng)耐受情況，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。一項包括5 529例新生兒的20項研究[18]中發(fā)現(xiàn)，腸道補充益生菌可降低嚴(yán)重NEC(Ⅱ期及以上)發(fā)生率，相對風(fēng)險系數(shù)(RR為0.43；17項共包括5 112例新生兒的研究中發(fā)現(xiàn)，腸道補充益生菌可降低病死率，RR為0.65；在包括5 338例新生兒的19項研究的中，沒有證據(jù)表明可降低膿毒血癥的發(fā)生，RR為0.91。新近動物模型研究[19]益生菌可通過調(diào)整腸道菌群、抑制炎癥反應(yīng)、降低腸道通透性，從而減少早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。Demirel 等[20]研究發(fā)現(xiàn)極低出生體重兒每天補充250 mg布拉氏酵母菌并不能有效減少NEC及病死率，但可改善喂養(yǎng)耐受并減少臨床敗血癥的發(fā)生率。與對照組比較，本研究未發(fā)現(xiàn)預(yù)防性應(yīng)用布拉氏酵母菌，在早產(chǎn)兒NEC發(fā)病率之間的差異，考慮與樣本量偏小，單位時間內(nèi)NEC發(fā)病率較低有關(guān)，同時未發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)耐受情況明顯改善，分析可能與影響早產(chǎn)兒喂養(yǎng)因素較多：如圍產(chǎn)情況、母乳或配方奶選擇、喂養(yǎng)方式等，同時我們觀察住院期間臨床或細(xì)菌證實的敗血癥發(fā)病率未見明顯差異。

本研究中治療組患兒至生后4周，體重增長速度明顯增快，達(dá)全腸道喂養(yǎng)時間[100 mL/(kg·d)]明顯縮短于對照組，推測布拉氏酵母菌對早產(chǎn)兒生長發(fā)育可能有更遠(yuǎn)期促進作用，本研究主要針對極低出生體重兒，均應(yīng)用PICC，未見布拉氏酵母菌應(yīng)用相關(guān)的任何不良反應(yīng)。目前文獻不建議超低出生體重兒應(yīng)用，考慮初期喂養(yǎng)階段，可能會加重喂養(yǎng)負(fù)擔(dān)，本研究中最低出生體重為900 g，未觀察到本藥相關(guān)不良反應(yīng)。

我們的研究結(jié)果提示，布拉氏酵母菌可明顯縮短黃疸持續(xù)時間，減輕光療時長，減低黃疸的嚴(yán)重程度，可較快達(dá)全腸道喂養(yǎng)、促進胃腸道蠕動，從而獲得較快的體重增長速度，在降低NEC、敗血癥發(fā)病率、改善喂養(yǎng)不耐受未發(fā)現(xiàn)明顯差異。早產(chǎn)兒預(yù)防性應(yīng)用布拉氏酵母菌，越早應(yīng)用，應(yīng)用時間越長，可能達(dá)預(yù)期臨床效果會更好。至于布拉氏酵母菌的最佳劑量、具體應(yīng)用時間尚需更多的高質(zhì)量、充足的隨機對照試驗研究來證實。另外，本研究中樣本數(shù)偏小，對于早產(chǎn)兒喂養(yǎng)耐受、NEC、感染等方面的研究尚需大樣本進一步論證。