譚卉晗, 王鑒

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)， 貴州 貴陽 550004； 2.貴州醫(yī)科大學(xué)附院 新生兒科， 貴州 貴陽 550004)

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory ristress syndrome, NRDS)是早產(chǎn)兒常見疾病，死亡率高，其發(fā)生與胎齡、出生體質(zhì)量成反比。早產(chǎn)新生兒因肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant, PS)不足，可導(dǎo)致肺泡萎陷、通氣降低，因此低氧血癥與二氧化碳潴留，表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難，甚至呼吸衰竭，血?dú)夥治隹稍u(píng)估呼吸衰竭的病情程度[1]。1980年日本Fujiwara首次使用PS治療呼吸窘迫綜合征(respiratory ristress syndrome, RDS)取得成功，此后國際上經(jīng)過10多年臨床試用，PS對(duì)RDS的療效得到充分肯定，研究認(rèn)為PS可減少肺泡表面張力，維持肺泡功能殘氣量[2]。導(dǎo)致RDS的因素有胎齡、妊娠期糖耐量異常、選擇性剖宮產(chǎn)、出生時(shí)嚴(yán)重窒息、胎膜早破和性別等[3]，與同一胎齡的女性相比，男性早產(chǎn)兒患RDS的風(fēng)險(xiǎn)更高，需要更多的初始呼吸和循環(huán)支持，但是關(guān)于性別是否影響NRDS新生兒PS療效的研究較少。因此，本研究對(duì)不同性別RDS新生兒給與PS治療，比較治療效果和預(yù)后，報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象及分組

選取2015年1月-2017年12月新生兒科收治的RDS新生兒112例 ，排除先天性心臟病、先天性代謝紊亂或其他嚴(yán)重的先天畸形的患兒，分為男性組94例、女性組28例。RDS診斷符合《實(shí)用新生兒學(xué)》NRDS診斷標(biāo)準(zhǔn)：據(jù)胸部X線表現(xiàn)分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)，Ⅰ、Ⅱ級(jí)為輕度RDS，Ⅲ、Ⅳ級(jí)為重度RDS。肺部感染、氣胸、肺出血、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus,PDA)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dys-plasia,BPD)、顱內(nèi)出血(intracerebral hermorrhage,ICH)及肺出血等并發(fā)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)均按照第四版《實(shí)用新生兒學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。男性組早期早產(chǎn)兒占58.5%，出生體質(zhì)量(1 808±628)g，母親產(chǎn)前使用激素比例為24.5%，生后5 min Apgar評(píng)分(8.5±1.9)分，重度RDS占41.5%；女性組早期早產(chǎn)兒占78.6%，出生體質(zhì)量(1 635±683)g，母親產(chǎn)前使用激素比例為25%，生后5 min Apgar評(píng)分(8.5±1.7)分，重度RDS占32.1%。兩組患兒一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 觀察指標(biāo)

記錄112例NRDS患兒出生體質(zhì)量、胎齡、Apgar評(píng)分、母親產(chǎn)前是否使用激素等基本臨床資料，觀察PS治療前及治療后6 h、12 h、24 h的動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、氧合指數(shù)(P/F)、治療后并發(fā)癥肺部感染、氣胸、PDA、BPD、ICH、治療時(shí)間(機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間、住院時(shí)間)及死亡例數(shù)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 PS用量及使用時(shí)間

兩組RDS患兒PS用量及使用時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

指標(biāo)男(n=94)女(n=28)tPPS用量(mg/kg)154.215±41.365166.399±92.8680.9870.326PS使用時(shí)患兒小時(shí)齡(h)14.557±16.15311.905±9.9370.8220.413

2.2 外源性PS替代治療前后PaO2

各組患兒經(jīng)PS治療后6、12及24 h時(shí)的血液PaO2均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；男、女性患兒治療前血液PaO2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后各時(shí)間點(diǎn)PaO2比較，女性患兒高于男性，治療后6 h時(shí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但治療后12及24 h時(shí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

時(shí)點(diǎn)PaO2男(n=94)女(n=28)總病例(n=112)tP(1)治療前46.261±26.98936.753±17.21444.160±24.6071.2740.207治療后6 h65.224±24.01579.714±21.27068.391±23.9792.0390.046治療后12 h58.510±22.57272.333±39.11861.317±27.6261.5200.134治療后24 h60.996±29.38273.533±25.95863.949±29.1481.5250.132 F5.8436.46911.789 P0.0010.0010.000

注：(1)為男性組與女性組比較。

2.3 PS替代治療前后的P/F

女性患兒及所有患兒經(jīng)治療后P/F較本組治療前上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，男性患兒經(jīng)治療后P/F也較本組患兒治療前升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。男性、女性患兒治療前血液P/F比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，女性患兒治療后各時(shí)間點(diǎn)血液P/F較男性患兒組升高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

時(shí)點(diǎn)P/F男(n=94)女(n=28)總病例(n=112)tP(1)治療前171.744±117.988121.708±71.191159.835±111.2821.6090.113治療后6 h191.490±86.824219.680±83.108195.479±84.246 0.7000.486治療后12 h189.439±89.636225.067±171.858196.214±113.8570.8820.381治療后24 h209.198±143.984233.000±81.684214.186±132.8120.5550.581 F1.1573.4563.190 P0.3280.0250.025

注：(1)男性組與女性組間比較。

2.4 并發(fā)癥

女性RDS患兒PS治療后發(fā)生肺出血比例較男性患兒低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組新生兒PS治療后發(fā)生肺部感染、氣胸、PDA、BPD、ICH的病例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

2.5 治療時(shí)間及死亡例數(shù)

女性RDS患兒PS治療期間機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間均低于男性患兒(P<0.05)；女性患兒住院時(shí)間均值低于男性患兒，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；男性RDS患兒死亡例數(shù)明顯高于女性患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表4 不同性別RDS患兒PS治療后并發(fā)癥比較(n，%)Tab.4 Comparison of complications in both groups of infant patients

3 討論

NRDS是新生兒常見的死亡因素，尤其是早產(chǎn)兒，其主要發(fā)病機(jī)制是由于新生兒肺發(fā)育不成熟和PS分泌不足導(dǎo)致的肺泡萎陷。近30年來，開展PS替代治療有效提高了RDS患兒的生存率，目前已進(jìn)行較多研究。國內(nèi)眾多報(bào)道均證實(shí)PS替代法可有效改善新生兒RDS氧合功能，提高臨床療效[5-7]。PS為肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞產(chǎn)生的復(fù)雜多功能物質(zhì)，能減少肺泡表面張力，使萎陷肺泡重新充氣，減少肺內(nèi)分流，糾正肺通氣血流比例失調(diào)情況，有助于糾正缺氧情況[8]。無論是預(yù)防性還是治療性應(yīng)用，PS都能夠減少氣胸的發(fā)生，使新生兒死亡率下降。因?yàn)楹粑С旨夹g(shù)不斷發(fā)展，越早應(yīng)用足量PS替代治療，效果越好，并同時(shí)用氣管插管-使用PS-拔管(intubation-surfactant-estubation, InSure)技術(shù)的應(yīng)用，減少了有創(chuàng)機(jī)械通氣使用[9-10]。在國外研究中表明，人類呼吸系統(tǒng)疾病很大程度受性別的影響。在幼兒期，男性相對(duì)于女性更易患呼吸系統(tǒng)疾病。性別的差異有激素、解剖學(xué)和行為因素引起[11-15]。歐洲的一項(xiàng)研究表明，男性是晚期早產(chǎn)兒和足月兒患RDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，認(rèn)為可能和雄激素水平相關(guān)，其可能使PS分泌下降而引起RDS發(fā)生[16]。其機(jī)制為：(1)雄性激素可以減慢肺泡Ⅱ型細(xì)胞發(fā)育成熟和減少肺泡表面活性物質(zhì)的釋放；(2)雄性激素采用生長因子信號(hào)的調(diào)節(jié)傳遞影響肺部的發(fā)育成熟；(3)雌激素有助于合成肺泡表面活性物質(zhì)，提升肺泡Ⅱ型細(xì)胞的數(shù)目和板層小體形成而有利于胎兒肺的發(fā)育成熟，但雄激素沒有這方面作用。另一項(xiàng)使用綿羊早產(chǎn)模型的研究表明，雄性早產(chǎn)羔羊的呼吸適應(yīng)性較差可能是由于肺順應(yīng)性低于雌性，這種差異可能是由表面活性劑磷脂組成和功能的性別差異造成的[17]。Nino等[18]的研究提示嬰兒氣道中的X連鎖的基因可能具有可變的基于性別的DNA甲基化，并且可能完全逃避X染色體失活，導(dǎo)致在女性中的表達(dá)增強(qiáng)，從而引起男女之間呼吸道疾病風(fēng)險(xiǎn)的差異。

表5 不同性別RDS患兒機(jī)械通氣、氧療及住院時(shí)間和死亡例數(shù)比較Tab.5 Comparison between two groups with on treatment time and death cases

注：(1)χ2值，其余為t值。

本研究顯示，出生體質(zhì)量、生后5 min Apgar評(píng)分、早期早產(chǎn)兒所占比例、母親產(chǎn)前使用激素比例、重度RDS所占比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示男女間一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。在PS替代治療用量、用藥時(shí)間中，男女之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示男女間PS治療無差別。因此，可以認(rèn)為男女兩組患兒基本情況及PS治療方案不會(huì)對(duì)其治療前后的血?dú)夥治鼋Y(jié)果、相關(guān)治療時(shí)間、并發(fā)癥及預(yù)后產(chǎn)生影響。經(jīng)PS治療后在不論性別情況下pH相對(duì)治療前提高(P<0.05)，PaO2相對(duì)治療前提高(P<0.05)，PaCO2較前下降(P<0.05)，P/F相比治療前升高P/F，由此可見PS替代治療后血?dú)夥治銮闆r整體均比先前有所糾正，提示使用PS替代性治療可改善患兒肺通氣和氧合功能，這與以往的研究相符。Drgaville等[19]關(guān)于606例早產(chǎn)兒的研究表明，PS治療NRDS安全有效，可以改善肺部氧合及通氣功能。

男女兩組比較顯示在PS治療6 h后，女性PaO2較男性升高較多(P<0.05)，其它血?dú)夥治鲋笜?biāo)男女間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示在PS使用后6 h，女性的反應(yīng)優(yōu)于男性。男性經(jīng)PS治療后P/F變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示治療前后P/F升高不明顯，肺呼吸功能無明顯改善，女性經(jīng)PS治療后P/F相對(duì)之前升高，且差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明女性對(duì)PS治療較男性更敏感。同等醫(yī)療條件及PS治療方案下男性患兒的氧療時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間較女性延長(P<0.05)，死亡比例較高(P<0.05)，在并發(fā)癥比較中男性肺出血的發(fā)生率較女性高(P<0.05)，提示PS替代治療中男女預(yù)后存在差異，男性死亡率較高。這種差異可能與男性的肺順應(yīng)性低于女性，導(dǎo)致呼吸適應(yīng)性較差有關(guān)。一項(xiàng)PS在NRDS嬰兒中性別相關(guān)療效的研究提示，男性嬰兒較女性需要更大初始劑量的PS治療，且男性嬰兒的死亡率高于女性[20]。

綜上，女性RDS患兒經(jīng)PS替代治療后短期療效優(yōu)于男性，預(yù)后較男性好；在RDS治療過程中，男性死亡率較高。因此在臨床工作中，可以針對(duì)性別制定不同治療方案。