陳慶會 田健美 孔小行 成芳芳 曹夢露 林 強

（蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染性疾病科,江蘇 蘇州 215003）

手足口?。╤and foot and mouth disease）是由腸道病毒感染引起的兒童常見傳染病，少數(shù)病例出現(xiàn)腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)障礙等，極少數(shù)病情危重的患兒出現(xiàn)死亡或者治愈后留有后遺癥。腸道病毒71型（enterovirus 71，EV71）[1-2]是導(dǎo)致重癥手足口病的主要病原。為了加強對EV71感染致手足口病的認(rèn)識，我們對蘇州地區(qū)146例EV71感染所致的手足口病患兒的臨床資料進行了分析，比較重癥病例和普通病例的差別，以便更好地識別重癥手足口病，提高診療水平。

1 資料與方法

1.1 病例 2016年11月—2017年10月蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染科住院的所有臨床診斷為手足口病的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華人民共和國衛(wèi)生部頒發(fā)的《手足口病診療指南（2010版）》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性起病，發(fā)熱，口腔黏膜出現(xiàn)散在皰疹，手、足和臀部出現(xiàn)斑丘疹、皰疹，皰疹周圍可有炎性紅暈，皰疹內(nèi)液體較少，可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等癥狀；患兒入院12 h內(nèi)采集肛拭子和咽拭子，采用實時熒光PCR技術(shù)進行EV71型檢測，其中一項標(biāo)本檢測結(jié)果陽性。排除其他出疹性疾病、合并腫瘤或混合其他感染的患兒。

共收集到146例患兒，依據(jù)病情嚴(yán)重程度劃分標(biāo)準(zhǔn)將患兒分為3組：①普通組（75例）：患兒有手、足、口、臀部皮疹，伴或不伴發(fā)熱。②普通重型組（62例）：出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如：精神差、嗜睡、易驚、譫妄；頭痛、嘔吐；肢體抖動，肌陣攣，眼球震顫，共濟失調(diào)，眼球運動障礙；四肢無力或急性弛緩性麻痹；驚厥；腦膜刺激征，腱反射減弱或消失。③危重型組（9例）：出現(xiàn)下列情況之一者： 頻繁抽搐、昏迷、腦疝。 呼吸困難、紫紺、血性泡沫痰、肺部啰音等。 休克等循環(huán)功能不全表現(xiàn)。普通重型組和危重型組合并為重癥組。

1.2 方法 收集各組患兒的臨床癥狀、體征、實驗室資料（包括血常規(guī)、免疫指標(biāo)、肝腎功能、肌鈣蛋白、血糖及腦脊液檢查等）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以x±s 表示，符合正態(tài)分布和方差齊性的數(shù)據(jù)比較用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗，對存在理論頻數(shù) 1≤T＜5，采用χ2連續(xù)性矯正公式檢驗；對理論頻數(shù) T＜1，采用 Fisher 確切概率法。不符合正態(tài)分布和方差齊性的用Mann-Whienty u檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 普通組75例，男50例，女25例，男女比例為2:1；重癥組71例，男48例，女23例，男女比例為2.09:1，普通組和重癥組性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.904）?；純耗挲g3個月～11歲3個月，3歲以下患兒95例（65.07%），3～6歲45例（30.82%）,6歲以上6例（4.11%），提示嬰幼兒及學(xué)齡前兒童手足口病高發(fā)。普通組和重癥組年齡分布相比,兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.604），見表1。45例（30.82%）有明確的患兒接觸史。

表1 普通組和重癥組年齡分布[例（%）]

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 發(fā)熱 普通組75例手足口病患兒中，4例無發(fā)熱，其余患兒發(fā)熱天數(shù)多為1～3 d，最長7 d；體溫峰值在38℃以下者8例（10.67%），38.0～38.9 ℃ 37例（49.33%），39.0～40.0℃ 26例（34.67%）。71例重癥組手足口病患兒均有發(fā)熱，發(fā)熱天數(shù)多為4～9 d，最長17 d；體溫峰值為38.2～40.3 ℃，其中38.2～39.0 ℃20例（28.17%），39.1～40.3 ℃51例（71.83%）。

2.2.2 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，重癥組71例中，驚跳47例（66.20%），肢體抖動39例（54.93%），嘔吐37例（52.11%）。神經(jīng)系統(tǒng)體征中，頸抵抗28例（39.44%），巴氏征8例（11.27%）、布氏征6例（8.45%）、克氏征4例（5.63%）、肢體癱瘓3例（4.23%）。未發(fā)現(xiàn)有抽搐患兒。

2.3 實驗室檢查

2.3.1 外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比例、前白蛋白、免疫球蛋白（Ig）、淋巴細(xì)胞亞群、肝腎功能、肌鈣蛋白、血糖變化 146例EV71感染手足口病患兒外周血白細(xì)胞計數(shù)為（3.36～26.84）×109/L，平均（9.96±3.32）×109/L，其中≤4×109/L 1例（0.68%），（4～10）×109/L 86例（59.59%），≥10×109/L 59例（40.41%）。中性粒細(xì)胞比例＜0.5 患兒30例（20.55%），＞0.5 患兒116例（79.45%）。危重癥組中1例患兒肝功能丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶異常，分別為102.1 U/L、93.8 U/L,余均未見異常。前白蛋白正常26例（17.81%），降低120例（82.19%），肌鈣蛋白均正常；腎功能均正常。兩組比較，重癥組患兒白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、C3、C4、外周血IgA、外周血IgG、CD3-CD16+CD56+均高于普通組(P＜0.05）。重癥組前白蛋白、血糖、CD3+、CD3+CD4+均低于普通組(P＜0.05）。重癥組和普通組患兒血小板、超敏C反應(yīng)蛋白、IgM、CD3+CD8+、CD3-CD19+、CD19+CD23+之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05）。見表2。

表2 普通組和重癥組實驗室指標(biāo)比較

2.3.2 腦脊液檢查結(jié)果 重癥組腦脊液常規(guī)檢查顯示，腦脊液無色清亮65例（91.55%），無色微渾4例（5.63%），微黃2例（2.82%）；潘氏試驗陽性28例（39.44%），陰性43例（60.56%）；腦脊液中總細(xì)胞數(shù)最高1 720×106/L，平均（217.89±277.79）×106/L； 白 細(xì) 胞 數(shù) 最 高900×106/L， 平 均（123.86±158.18）×106/L；總蛋白最大值1 175 mg/L, 平均（414.01±213.00）mg/L；腦脊液葡萄糖（3.69±0.76）mmol/L，IgA（2.80±2.58）mg/L,IgM（2.15±2.55）mg/L，IgG（29.21±22.43）mg/L。

普通重癥組患兒腦脊液中總蛋白、IgG明顯低于危重組，而腦脊液中白細(xì)胞、總細(xì)胞、葡萄糖、IgA、IgM、氯差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05）。見表3。

3 討 論

引發(fā)手足口病的腸道病毒有20多種（型），其中以柯薩奇病毒A16型和EV71型最為常見。重癥手足口病或死亡病例多由EV71感染引起[2-4]，因此對EV71重癥病例的認(rèn)識尤為重要，可以早期識別重癥病例，積極治療，減少后遺癥，避免死亡。

EV71主要通過消化道、密切接觸、呼吸道等途徑傳播。本研究中發(fā)現(xiàn)146例患兒中，有明確接觸史者45例（30.82%），占1/3，其余101例患兒無明確接觸史，這提示我們應(yīng)該重視隱性感染者及間接接觸傳播者，在手足口病高發(fā)季節(jié)盡量減少外出或者少到游樂場等公共場所。本研究中發(fā)現(xiàn)，重癥病例均有發(fā)熱，且多持續(xù)3 d以上，高熱多見，退熱效果差。重癥病例多先累及神經(jīng)系統(tǒng)，癥狀以驚跳、肢體抖動、嘔吐最為常見，抽搐未見，體征以頸抵抗最多見。這與潘瑞英等[5]發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)受累常見表現(xiàn)基本一致。

表3 重癥患兒中普通重癥和危重癥患兒腦脊液實驗室檢查結(jié)果比較

文獻報道EV71感染會對心肌細(xì)胞造成一定損傷[6]。但本組資料心肌損害敏感指標(biāo)肌鈣蛋白均未見異常，提示EV71可能對心肌直接損害作用不明顯。146例患兒中只有1例發(fā)生肝臟損害，且程度較輕微，提示EV71感染對肝臟損傷也不常見；腎功能檢驗未見異常。鄭偉華等[7]報道EV71感染死亡患兒尸檢提示心、肝、脾、腎、胰等器官無明顯改變，這與我們觀察的EV71較少引起心臟、腎臟、肝臟損傷相一致。研究提示前白蛋白在感染性疾病中會有下降[8-9]。我們發(fā)現(xiàn)在重癥手足口病患兒前白蛋白低于普通組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

大量研究提示EV71感染人體后導(dǎo)致免疫功能紊亂[10-13]，但目前機制尚不明確,而且不同的研究結(jié)論也不完全一致。EV71感染后通過多種途徑促使T細(xì)胞凋亡或抑制其增殖，從而引起機體部分免疫功能缺失[14]。本研究中重癥組CD3+T細(xì)胞、CD3+CD4+T細(xì)胞低于普通組，表明隨著疾病的進展，部分T淋巴細(xì)胞凋亡或增殖受抑制。這與王潔等[15]觀察的T細(xì)胞變化是一致的。機體細(xì)胞免疫受抑制時候，固有免疫和體液免疫功能會相應(yīng)亢進，激活體液免疫細(xì)胞，分泌更多的抗體和炎癥因子。重癥組自然殺傷細(xì)胞（CD3-CD16+CD56+）、IgG、IgA高于普通組，表明隨著手足口病病情惡化，自然殺傷細(xì)胞活化，B細(xì)胞可能受到一定刺激，免疫球蛋白合成增多，體液免疫中IgA、IgG水平升高。補體系統(tǒng)不僅是機體固有免疫的重要部分，也是抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)的主要機制之一。重癥組補體固有成分C3、C4高于普通組，提示隨著病情進展，補體系統(tǒng)激活更加明顯。因此，EV71感染導(dǎo)致患兒免疫功能異常，與疾病的嚴(yán)重程度具有一定相關(guān)性，檢測相關(guān)指標(biāo)有助于提高診療水平。

比較不同程度重癥患兒腦脊液指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，危重癥組腦脊液總蛋白含量明顯高于普通重癥組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05）；危重癥患兒腦脊液外觀多微渾或者微黃，總蛋白多大于500 mg/L，這些患兒臨床癥狀多明顯，病情往往偏重，提示腦脊液總蛋白越高病情相對越嚴(yán)重。這與文獻報道一致[16-17]。危重癥組腦脊液IgG高于普通重癥組，這與外周血中IgG重癥組高于普通組的趨勢一致，提示IgG越高病情往往越重。Tsai等[18]對46例EV71感染患兒的研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液細(xì)胞數(shù)升高的患兒容易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。本研究中發(fā)現(xiàn)，危重癥手足口病和普通重癥手足口病患兒腦脊液總細(xì)胞數(shù)和白細(xì)胞數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。因此，我們認(rèn)為，對于重癥手足口病患兒腦脊液檢查如果出現(xiàn)總蛋白、IgG升高，需警惕危重癥傾向。

綜上，蘇州地區(qū)EV71感染以男童為主，發(fā)生心肌損害、肝腎功能異常較少，重癥病例多有驚跳、肢體抖動、嘔吐、頸抵抗等臨床表現(xiàn)。要重視免疫指標(biāo)、腦脊液總蛋白和IgG變化的重癥患兒，及早識別危重癥，提高診療水平。