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        貧血與彌漫大B細胞淋巴瘤病人的預后相關(guān)性

        2019-10-09 06:45:40華蕾王春杰李明霞姜慧慧葛金銘肖金銘王占聚
        安徽醫(yī)藥 2019年10期
        關(guān)鍵詞:脫氫酶淋巴瘤單抗

        華蕾,王春杰,李明霞,姜慧慧,葛金銘,肖金銘,王占聚

        彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是一種最常見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin,s lymphoma,NHL),歐美國家每年新診斷的NHL 中約有30%~40% 的DLBCL[1],而中國每年新診斷的NHL中約有50.7%DLBCL[2]。由于DLBCL容易侵襲各器官及其他組織,并且其具有高度異質(zhì)性的特點,治療后復發(fā)甚至死亡的病人比例約為30%~50%[3]。國內(nèi)外相關(guān)研究[2-6]發(fā)現(xiàn)影響DLBCL病人總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)的預后危險因素分別是:性別、年齡、Ann Arbor分期、出現(xiàn)骨髓浸潤、B癥狀、血清乳酸脫氫酶、ECOG評分、治療前貧血程度等因素。結(jié)合以往學者的研究結(jié)果,本研究擬探討在應用包括利妥昔單抗治療方案的條件下影響DLBCL病人無進展生存期的預后因素,并在此基礎上,進一步分析研究了不同貧血程度對DLBCL病人預后生存的影響。

        1 資料與方法

        1.1一般資料本研究為雙中心研究,回顧性收集從2014年6月至2018年3月在濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院和濰坊市人民醫(yī)院確診的DLBCL病人的臨床資料,剔除無效資料,共獲得121例有效臨床資料(前者48例,后者73例)。入選的病人均符合《中國彌漫大B細胞淋巴瘤診斷與治療指南》(2013年版)[7]的相關(guān)診斷標準。入選標準:(1)根據(jù)DLBCL診斷標準,如實驗室檢查、臨床表現(xiàn)和病理學檢查等,確定入選病例。(2)初次確診的病人需進行至少6個療程R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松龍)化療方案治療。(3)臨床資料完整。排除標準:(1)不符合納入研究的病人,如合并感染或其他惡性腫瘤。(2)患有嚴重心、肝、腎功能障礙的病人。(3)中途轉(zhuǎn)院治療。(4)少于6個療程RCHOP方案治療的病人。(5)臨床資料不完整者。病人的主要臨床特征包括:年齡、性別、Ann Arbor分期、ECOG評分、骨髓浸潤、B癥狀、血紅蛋白(Hb)、血漿乳酸脫氫酶、血漿白蛋白。在開始治療之前,收集DLBCL病人全血細胞計數(shù)。鑒于Hb水平會受性別影響,參考中國貧血的診斷標準,本研究將120 g/L的Hb水平設定為男性病人Hb的正常下限(lower limit of normal,LLN),女性病人設定為110 g/L。參考國際癌癥研究所標準4.0版不良事件常用術(shù)語,根據(jù)不同Hb水平將貧血程度進行分級,如下所示:0級(G0),正常者,即高于LLN;1級(G1)LLN~100 g/L;2級(G2),100~80 g/L;3級(G3),低于80 g/L或進行了輸血[5]。所有入組病人在治療前均行正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)檢查評估。本研究嚴格遵循《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》的科學研究要求,病人或其近親屬知情同意,完全符合倫理學原則。

        1.2治療方案及療效所有入組病人均采用R-CHOP化療方案。利妥昔單抗(上海羅氏制藥有限公司,生產(chǎn)批號H0264,H0268,H0270等)375 mg/m2、環(huán)磷酰胺750 mg/m2、多柔比星50 mg/m2、長春新堿1.4 mg/m2(最大2.0 mg)均于第1天給予,第1天至第5天給予潑尼松100 mg/d;每個周期21 d;至少治療6個周期。完成治療的病人再次接受PET-CT檢查以評價其治療的效果。

        評價療效標準[8]為:(1)完全緩解:所有的病灶證據(jù)均消失。(2)部分緩解:可測量病灶縮小,沒有新病灶。(3)疾病穩(wěn)定:不完全緩解、部分緩解或疾病進展。(4)復發(fā)或疾病進展:任何新增病灶或原病灶,直徑增加≥50%。

        1.3隨訪以電話或住院病歷隨訪等方式對所有入組病人進行隨訪,記錄病人的生存情況。PFS定義為從R-CHOP治療方案開始到淋巴瘤進展,或疾病復發(fā)或最后一次隨訪的時間。OS定義為DLBCL病人從診斷到死亡的時間,或從診斷到最后一次仍然活著的DLBCL病人隨訪的時間。臨床隨訪日期截止到2019年3月。

        1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行分析。采用Kaplan-Meier法、對數(shù)秩檢驗和Cox比例風險回歸模型進行統(tǒng)計學分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1基本情況本研究中的121例病人,女性為54例(44.6%),年齡(56.19±10.63)歲;男性 67例(55.4%),年齡(57.25±13.12)歲。初診Hb分級:G0 24例(19.8%),G1 20例(16.5%),G2 31例(25.6%),G3 46例(38%)。

        2.2生存分析本研究中121例病人的1年OS率、PFS率分別為87.42%、80.07%;3年的OS率、PFS率分別為72.56%、52.95%(圖1)。

        圖1 彌漫大B細胞淋巴瘤121例的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)生存曲線

        2.3影響預后的單因素分析通過Cox比例風險回歸模型單因素分析發(fā)現(xiàn):年齡、Ann Arbor分期、白蛋白、乳酸脫氫酶、骨髓浸潤、B癥狀、ECOG評分、Hb均是影響DLBCL病人PFS生存預后的因素,差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。而DCBCL病人的PFS生存預后與其性別差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

        表1 彌漫大B細胞淋巴瘤121例臨床特征與PFS之間的單因素分析

        2.4影響預后的多因素分析將以上單因素分析中有意義的的指標(年齡、Ann Arbor分期、白蛋白、乳酸脫氫酶、骨髓浸潤、B癥狀、ECOG評分、Hb)納入Cox多因素回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),DLBCL病人的PFS生存預后與其年齡、ECOG評分、乳酸脫氫酶、白蛋白水平、Hb G1差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05);而與其PFS預后生存相關(guān)的危險因素是Ann Arbor分期、骨髓浸潤、B癥狀和Hb≥G2(Hb<100 g),差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表2。

        表2 彌漫大B細胞淋巴瘤121例臨床特征與PFS之間的多因素分析

        在納入本研究的121例病人中,有77例病人Hb≥G2(63.6%)。

        3 討論

        NHL的類型主要有:濾泡性淋巴瘤、DLBCL、伯基特淋巴瘤及T細胞淋巴瘤等,而DLBCL是其中最常見的類型。該疾病的發(fā)病機制尚不完全清楚。因為DLBCL具有高度異質(zhì)性,不同的病人在臨床特征、對治療的反應、預后生存等方面均表現(xiàn)出較大的差異。因此,對于DLBCL病人臨床預后的分析相當重要。本研究顯示,病人的3年OS率為72.56%,3年P(guān)FS率為52.95%。

        Matsumoto K等[5]的研究結(jié)果顯示,Ann Arbor分期、ECOG評分、乳酸脫氫酶、白蛋白、骨髓浸潤、B癥狀、治療前的Hb水平是影響DLBCL病人預后生存的因素。而本研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn),年齡亦是影響DLBCL病人PFS預后生存的影響因素,這可能與本次納入研究病人的年齡基數(shù)有關(guān)。

        無論是否應用利妥昔單抗,在國際上IPI評分仍然是評估DLBCL病人生存預后的指標,并廣泛應用于臨床試驗中[9-10]。其組成臨床指標包括:病人年齡、Ann Arbor分期、乳酸脫氫酶水平、ECOG評分、結(jié)外病變數(shù)量。本研究通過多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn),在臨床中使用R-CHOP方案治療的DLBCL病人中,影響其PFS預后生存的危險因素是:Ann Arbor分期(OR=3.376,95%CI:1.334~8.544)、B 癥狀(OR=2.213,95%CI:1.016~4.817)、骨髓浸潤(OR=3.169,95%CI:1.231~8.160)、Hb G2(OR=4.261,95%CI:1.108~16.390)、Hb G3(OR=9.336,95%CI:2.475~35.219)。不同于國外研究[5]的是,本研究中的B癥狀是影響病人PFS的預后因素,出現(xiàn)此結(jié)果可能與中國病人獨特的發(fā)病特征有關(guān)。國內(nèi)亦有研究表明,出現(xiàn)B癥狀提示DLBCL病人在很大程度上存在較高的腫瘤負荷[3]。Hong J等[6]選取157例DLBCL病人納入研究,均使用R-CHOP方案進行治療,其結(jié)果發(fā)現(xiàn),Hb<100 g/L與較低的PFS率有關(guān),本研究結(jié)果與其一致。Troppan KT等[11]在一項雙中心研究中,對應用含利妥昔單抗化療方案的556例DLBCL病人進行研究分析,發(fā)現(xiàn)貧血是影響DLBCL病人PFS 5年生存率的危險因素(P<0.001),并表明治療前的貧血指標水平是影響DLBCL病人預后的危險因素,該研究的結(jié)果還發(fā)現(xiàn)治療前病人Hb<100 g/L是影響DLBCL病人PFS預后的危險因素。

        貧血是淋巴瘤的常見癥狀,曾有研究報道其在DLBCL病人的發(fā)生率約為39%[12],但是,DLBCL病人中貧血的確切發(fā)病機制尚不完全清楚。在DLBCL中,多種因素均可導致貧血,Tisi MC等[13]的研究結(jié)果表明,DLBCL中鐵調(diào)素水平升高和促紅細胞生成素反應不足,但白細胞介素-6(IL-6)升高是出現(xiàn)貧血的主要因素;另一方面,其發(fā)現(xiàn)存在骨髓浸潤與出現(xiàn)貧血無關(guān)。最近Saito T等[14]研究發(fā)現(xiàn)在接受R-CHOP方案化療的淋巴瘤病人中,治療前出現(xiàn)貧血可以作為化療后出現(xiàn)嚴重神經(jīng)病變的預后因素。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)治療前的貧血水平可以被作為是侵襲性NHL病人PFS預后生存的指標[15],但是在DLBCL的研究中揭示的較少。曾有文章指出在應用含利妥昔單抗治療的DLBCL病人中,貧血與其較低的PFS相關(guān)[6]。然而,Chen LP等[16]研究表明貧血與較差的PFS或OS無相關(guān)性。因此,在使用R-CHOP方案治療的條件下,需要進一步研究貧血與DLBCL病人預后之間的相關(guān)性。裴強等[17]研究發(fā)現(xiàn)惡性淋巴瘤病人貧血發(fā)生率為46.7%,而DLBCL病人貧血的發(fā)生率為47.1%,并表明紅細胞破壞或壽命縮短可能與貧血的發(fā)生有關(guān),但未對貧血病人的預后生存進行分析。本研究表明,進行治療前的貧血指標水平預示著DLBCL病人預后不良。潘麗等[18]對27例原發(fā)腸道DLBCL病人的預后生存進行多因素分析未見獨立預后不良因素,因此下一步我們將對DLBCL病人不同發(fā)病部位的生存預后進行分析。

        總之,對于使用R-CHOP標準免疫治療方案的DLBCL病人,治療前貧血水平是影響病人預后生存的危險因素,因此DLBCL病人初次治療前的貧血程度相當重要,有必要在臨床中給予重視。

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