蔡曉曉 王 甜 朱麗紅

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng)712000）

妊娠期高血壓疾病是指妊娠期出現(xiàn)的一種以血壓升高、水腫、蛋白尿或伴有其他器官功能障礙，嚴(yán)重者出現(xiàn)抽搐甚至死亡的產(chǎn)科危重癥，其發(fā)生率為5%～12%［1］。本病發(fā)病原因復(fù)雜，系與孕產(chǎn)婦的年齡、多胎或既往病史等高危因素或免疫因素關(guān)系密切，目前針對(duì)該病的治療首以降壓、對(duì)癥支持治療為主，其主要是為了控制病情，延長(zhǎng)孕周，盡可能保證母兒安全。中醫(yī)學(xué)將其歸為“子腫”“子暈”“子癇”范疇，目前已有臨床試驗(yàn)表明中西醫(yī)結(jié)合治療妊娠期高血壓疾病有效，本文旨在用Meta分析的方法對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)分析對(duì)比，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療妊娠期高血壓疾病的有效性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：研究設(shè)計(jì)為計(jì)算機(jī)檢索2000年1月至2018年12月所有已公開(kāi)發(fā)表的中西醫(yī)結(jié)合治療妊娠高血壓疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果判讀無(wú)論是否采用盲法，語(yǔ)種僅限于中文和英文。研究對(duì)象為納入患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015版中華醫(yī)學(xué)會(huì)《妊娠期高血壓疾病診治指南》［1］以及第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》［2］。干預(yù)措施為治療組在西藥常規(guī)基礎(chǔ)上加用口服中藥治療，中藥不包括中藥注射液，對(duì)照組為單純西藥治療。結(jié)局指標(biāo)包括臨床療效（治愈：血壓降至正常水平且不再回升，尿蛋白陰性，臨床癥狀消失。顯效：患者血壓明顯下降，尿蛋白明顯減少，臨床癥狀基本緩解。無(wú)效：患者血壓未下降，尿蛋白陽(yáng)性，臨床癥狀未緩解），次要結(jié)局指標(biāo)為治療后血壓、剖宮產(chǎn)率及新生兒合并癥。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對(duì)照或半隨機(jī)對(duì)照；總樣本量≤50例；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、回顧性分析、評(píng)價(jià)性文章；實(shí)驗(yàn)所使用中藥為中藥注射液的文獻(xiàn)；未設(shè)對(duì)照組，或者療效報(bào)道不明確的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 檢索發(fā)表在國(guó)內(nèi)外各個(gè)期刊上的中西醫(yī)結(jié)合治療妊娠期高血壓疾病隨機(jī)對(duì)照的臨床研究，為求全面，分計(jì)算機(jī)檢索與手工檢索。計(jì)算機(jī)檢索為2000年1月至2018年12月CNKI、萬(wàn)方、維普、Medline、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，分別以主題詞、題名或關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。中文檢索詞為“中西醫(yī)結(jié)合”“中醫(yī)”“妊娠高血壓”“子癇”“子癇前期”，英文檢索詞為“integrated traditional Chinese and Western medicine”“Chinese Medicine”“Preeclampsia”“Hypertensive disorders of Pregnancy”，并檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 1）資料提取：采集納入文獻(xiàn)的基本信息及數(shù)據(jù)，由兩位研究者獨(dú)立閱讀文章進(jìn)行初篩，根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，排除肯定不符合納入條件的文獻(xiàn)，如有分歧，則加入第3人進(jìn)行討論。2）質(zhì)量評(píng)價(jià)：納入研究的方法學(xué)質(zhì)量按Cochran中心的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)條目進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要條目有隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出。并選用修改后Jadad量表的7分計(jì)分法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行內(nèi)容評(píng)分，信息的摘錄及評(píng)分均由2個(gè)人協(xié)商完成，意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，由第3人完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Cochrane協(xié)作組提供的Revman5.3軟件。二分類(lèi)變量采用比值比及其95%的可信區(qū)間；對(duì)計(jì)量資料如臨床試驗(yàn)結(jié)果采用相同度量衡單位時(shí)采用加權(quán)均數(shù)差值，如采用不同度量衡單位時(shí)用標(biāo)準(zhǔn)化的均方差及其95%可信區(qū)間。Meta分析的結(jié)果采用森林圖表示。各臨床試驗(yàn)的結(jié)果采用χ2檢驗(yàn)，若各研究之間存在異質(zhì)性，對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行分析處理后仍無(wú)法消除，Meta分析選用隨機(jī)效應(yīng)模型；若研究之間不存在異質(zhì)性，Meta分析選用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入結(jié)果 見(jiàn)圖1。數(shù)據(jù)庫(kù)初檢索734篇原始文獻(xiàn)，通過(guò)Endnote軟件查重、閱讀摘要、關(guān)鍵詞進(jìn)行初篩，初步納入文獻(xiàn)64篇，后閱讀全文進(jìn)行二次篩除，排除不合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)40篇，納入文獻(xiàn)24篇，必要時(shí)聯(lián)系作者后最終納入文獻(xiàn)22篇，總樣本量2783例。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況 見(jiàn)表1。共納入22篇原始文獻(xiàn)，所納入文獻(xiàn)均使用隨機(jī)方法進(jìn)行分組，其中6篇文獻(xiàn)使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，其余16篇未明確闡述。關(guān)于盲法，僅有1篇明確提出未使用雙盲法，其余文獻(xiàn)均未提及。所有文獻(xiàn)均有總體有效率對(duì)比，其中有10篇文獻(xiàn)表述了治療前后血壓變化情況，10篇文獻(xiàn)觀察了剖宮產(chǎn)率，6篇文獻(xiàn)觀察了新生兒合并癥，患者按照J(rèn)adad評(píng)分對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)。

2.3 Meta分析結(jié)果 1）中西醫(yī)結(jié)合治療后總有效率的Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖2。22篇文獻(xiàn)［3-24］均有總有效率對(duì)比結(jié)果，總樣本量2783例，試驗(yàn)組1324例，對(duì)照組1097例。對(duì)納入結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.70，I2=0%，選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示中西醫(yī)結(jié)合治療妊娠高血壓疾病在總有效率方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），OR=3.78，95%CI［2.94，4.87］說(shuō)明與單純西醫(yī)治療相比，中西醫(yī)結(jié)合治療妊娠高血壓在總有效率方面具有良好的療效。2）中西醫(yī)結(jié)合治療后血壓變化Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖3、圖4。22篇文獻(xiàn)中有12篇［3，5，8-9，11，13，15，18，20-22，24］描述了治療后收縮壓和舒張壓變化情況，其中，有2篇文章［9，24］只描述了治療后血壓變化情況，故暫不納入血壓對(duì)比范圍。（1）收縮壓：對(duì)治療前的收縮壓結(jié)果進(jìn)行分析示各研究間異質(zhì)性分析P=0.43，I2=0%，治療前收縮壓的合并效應(yīng)量WMD=1.04，95%CI［-0.23，2.31］，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明治療前兩組患者的收縮壓無(wú)明顯差別。治療后對(duì)納入結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P＜0.00001，I2=92%，結(jié)果有重度異質(zhì)性，說(shuō)明組間差異大，對(duì)納入研究的單項(xiàng)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果并未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，加權(quán)均方差WMD=-15.13，95%CI［-19.14，-11.12］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明治療后試驗(yàn)組的收縮壓小于對(duì)照組。對(duì)治療前舒張壓變化分析顯示：P=0.88，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量WMD=0.59，95%CI［-0.26，1.44］，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明治療前兩組患者的舒張壓無(wú)明顯差異。治療后P＜0.00001，I2=84%，結(jié)果同樣存在異質(zhì)性，對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行敏感性性分析，結(jié)果未有明顯改變，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，加權(quán)均方差WMD=-8.03，95%CI［-10.31，-5.75］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明試驗(yàn)組治療后的舒張壓小于對(duì)照組。3）中西醫(yī)結(jié)合治療后剖宮產(chǎn)率的Meta分析見(jiàn)圖5。所納入文獻(xiàn)中有 10 篇文獻(xiàn)［5，12，16，8，14，18-19，22-24］描述了中西醫(yī)結(jié)合對(duì)剖宮產(chǎn)率的影響情況。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：P=0.40，I2=4%，有輕度異質(zhì)性（＜30%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：中西醫(yī)結(jié)合治療妊娠高血壓疾病在降低剖宮產(chǎn)率方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），OR=0.41，95%CI［0.31，0.53］，說(shuō)明與單純西醫(yī)治療相比，中西醫(yī)結(jié)合治療妊娠高血壓能明顯降低剖宮產(chǎn)率的發(fā)生。4）新生兒合并癥的 Meta分析見(jiàn)圖 6。有 6 篇文獻(xiàn)［5，8，14，19，22，24］描述了中西醫(yī)結(jié)合治療后對(duì)新生兒合并癥的影響情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P=0.98，I2=0%，說(shuō)明納入結(jié)果無(wú)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：與單純西醫(yī)治療相比，中西醫(yī)結(jié)合治療妊娠高血壓能減少新生兒合并癥的發(fā)生，新生兒合并癥的合并效應(yīng)量及95%的可信區(qū)間為0.38［0.27，0.54］，說(shuō)明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。

表1 納入研究的基本情況及Jadad評(píng)分

圖2 中西醫(yī)結(jié)合治療后總有效率Meta分析

圖3 中西醫(yī)結(jié)合治療前后收縮壓變化Meta分析（上圖為治療前、下圖為治療后）

圖4 中西醫(yī)結(jié)合治療前后舒張壓變化Meta分析（上圖為治療前、下圖為治療后）

圖5 中西醫(yī)結(jié)合治療后剖宮產(chǎn)率的Meta分析

圖6 中西醫(yī)結(jié)合治療妊娠高血壓疾病新生兒合并癥的Meta分析

2.4 不良反應(yīng) 納入研究中僅有兩篇文獻(xiàn)［2，6］對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了描述，一篇文獻(xiàn)［2］指出用藥期間治療組出現(xiàn)腹瀉嘔吐4例，心悸胸悶3例，對(duì)照組出現(xiàn)腹瀉嘔吐3例，心悸胸悶2例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（P＞0.05）。另一篇文獻(xiàn)［6］指出兩組用藥后對(duì)胎兒無(wú)明顯影響，有4例患者出現(xiàn)胃脘部不適，調(diào)整用藥后癥狀消失，其余文獻(xiàn)未提及用藥后的不良反應(yīng)。

2.5 發(fā)表偏倚分析 見(jiàn)圖7。對(duì)納入文獻(xiàn)的總有效率進(jìn)行偏倚分析，結(jié)果示漏斗圖不對(duì)稱(chēng)，考慮存在發(fā)表偏倚，可能與某些納入研究為低質(zhì)量小樣本研究有關(guān)，因其質(zhì)量低，樣本量小，所以結(jié)果會(huì)夸大治療效果，造成發(fā)表偏倚。

圖7 中西醫(yī)結(jié)合治療妊娠高血壓疾病總有效率漏斗圖分析

3 討論

妊娠高血壓疾病屬于產(chǎn)科危重癥，目前其病因病機(jī)尚未完全闡明，主要學(xué)說(shuō)有遺傳易感性學(xué)說(shuō)、免疫適應(yīng)不良學(xué)說(shuō)、胎盤(pán)缺血缺氧學(xué)說(shuō)及氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)［24］等?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰“婦人之生，有余于氣，不足于血，以其數(shù)脫于血也”，故眾多中醫(yī)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，治療妊娠高血壓疾病主要以健脾益氣，行氣活血法和補(bǔ)益肝腎，平肝息風(fēng)法為主［26］。

本次檢索共納入22篇原始文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療妊娠高血壓疾病在總有效率方面明顯優(yōu)于單純使用西藥治療。在血壓方面，治療前兩組血壓無(wú)明顯差別，治療后收縮壓WMD=-15.13，95%CI［-19.14，-11.12］，舒張壓WMD=-8.03，95%CI［-10.31，-5.75］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中西醫(yī)結(jié)合治療在降壓方面的效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療。研究表明［27］，妊娠期間出現(xiàn)高血壓，對(duì)于母體以及胎兒發(fā)生不良妊娠結(jié)局的概率明顯高于正常妊娠的婦女，高血壓不僅增加了胎兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于母親本身心血管事件的發(fā)生又有影響，中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)剖宮產(chǎn)率以及新生兒合并癥方面均有明顯改善作用，它能夠明顯改善患者的癥狀，減少剖宮產(chǎn)的發(fā)生，同時(shí)降低新生兒合并癥的發(fā)生。

本研究的局限性在于所納文章均為低質(zhì)量研究，文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)各有差異，在治療時(shí)的干預(yù)措施、方藥、療程等均存在差異。同時(shí)中醫(yī)選方上的辨證論治和藥量加減都與RCTs實(shí)驗(yàn)要求不相統(tǒng)一。由于樣本量偏少，研究方法及質(zhì)量偏低，從漏斗圖的不對(duì)稱(chēng)性也能體現(xiàn)，希望今后有更多高質(zhì)量的臨床研究為妊娠高血壓疾病治療提供數(shù)據(jù)支持。