胡守佳，范宗民，岳文彬，陳培楠，李秀敏，李吉林，韓少華，王偉,5，尹艷春，宋昕，趙學科，王建坡，王立東

0 引言

中國97%以上食管癌為食管鱗狀細胞癌（簡稱食管鱗癌），顯著的地域性分布差異（形成明顯的高、低發(fā)區(qū)）[1-2]和家族聚集現(xiàn)象[3]是中國食管癌突出的流行病學特征，食管癌的發(fā)生、發(fā)展是環(huán)境和遺傳因素交互作用的結(jié)果[3]。相關(guān)研究表明，相對于低發(fā)區(qū)，高發(fā)區(qū)患者暴露于環(huán)境危險因素程度和家族史陽性率均較高[3]，同時環(huán)境中危險因素和家族史陽性可增高食管癌發(fā)病風險[4]，高、低發(fā)區(qū)患者在環(huán)境和遺傳因素方面顯著不同。由于低發(fā)區(qū)食管癌發(fā)病率較低，患者相對較少，有關(guān)高、低發(fā)區(qū)患者的生存對比及其影響因素的研究比較少見。因此，我們通過分析來自高、低發(fā)區(qū)38 741例行食管鱗癌根治術(shù)患者的生存差異及其影響因素，進一步了解高、低發(fā)區(qū)患者的臨床病理特征及其與生存的關(guān)系，對不同地區(qū)食管癌防控和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究采用回顧性隊列研究方法，收集患者一般信息和臨床診療信息，共納入來自鄭州大學第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點開放實驗室50萬例食管及賁門癌臨床信息數(shù)據(jù)庫（1973—2018年）中的38 741例食管鱗癌患者，共成功隨訪34 858例，隨訪成功率90.0%。病例納入標準：（1）有詳細籍貫和現(xiàn)住址；（2）行食管癌根治術(shù)治療，術(shù)后病理證實為食管鱗癌；（3）病理信息齊全，家族史資料齊全。排除標準：（1）無詳細地址；（2）術(shù)前或術(shù)后接受放療、化療或其他治療；（3）術(shù)后病理證實合并其他惡性腫瘤；（4）病理信息不全；（5）無家族史資料。本研究收集的患者信息包括：性別、確診年齡、地址、病理信息和家族史。

1.2 生存隨訪

患者確診時間是指經(jīng)組織病理確診為食管鱗癌的時間；生存期為確診至死亡（終點事件）或末次隨訪（2018年8月）所經(jīng)歷的時間。隨訪起始時間為患者的病理確診時間。通過電話、村醫(yī)問詢和入戶調(diào)查等方式對患者進行生存隨訪；患者出院后第一年內(nèi)每3月隨訪一次，第二年起每年隨訪一次。

1.3 臨床病理信息核對補充

根據(jù)患者住院病歷記錄，對患者臨床病理信息進行核對補充，并依據(jù)2002年美國癌癥聯(lián)合會與國際抗癌聯(lián)盟（AJCC-UICC）制定的第6版食管癌TNM分期標準，規(guī)范整理術(shù)后病理。

1.4 高、低發(fā)區(qū)劃分標準

高、低發(fā)區(qū)的劃分依據(jù)《食管癌》一書，根據(jù)中國食管癌流行病學調(diào)查結(jié)果，調(diào)整年齡與死亡率，死亡率50/10萬以上地區(qū)為高發(fā)區(qū)，其余為低發(fā)區(qū)[5]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS21.0進行統(tǒng)計分析，采用卡方檢驗分析高、低發(fā)區(qū)食管鱗癌患者的臨床病理特征分布差異；生存時間按年計算，采用Kaplan-Meier法繪制不同臨床病理特征患者生存曲線并用Log rank進行檢驗。采用多因素Cox比例風險回歸模型方法分析生存主要影響因素，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 高、低發(fā)區(qū)食管鱗癌患者臨床病理特征分布

38 741例食管鱗癌患者中，高發(fā)區(qū)患者23 273例（60.1%），低發(fā)區(qū)患者15 468例（39.9%），高發(fā)區(qū)所占比例遠高于低發(fā)區(qū)（P＜0.001），高、低發(fā)區(qū)比例為1.5:1。高發(fā)區(qū)中男性13 883例，女性9 390例，平均診斷年齡分別為（59.9±8.2）歲和（60.6±8.1）歲；低發(fā)區(qū)中男性10 539例，女性4 929例，平均診斷年齡分別為（60.8±8.4）歲和（62.0±8.1）歲。

高、低發(fā)區(qū)患者中男、女比例分別為1.5:1和2.1:1，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），低發(fā)區(qū)男性患者所占比例高于高發(fā)區(qū)；高、低發(fā)區(qū)患者中診斷年齡≥50歲和＜50歲比例分別為9.3:1和11.3:1，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），低發(fā)區(qū)診斷年齡≥50歲患者所占比例高于高發(fā)區(qū)；高、低發(fā)區(qū)患者的腫瘤部位分布有差異，但均以中段食管癌為主，下段和上段次之，頸段最少（P＜0.001）。高、低發(fā)區(qū)患者的腫瘤分化程度分布無差異（P=0.304）；高發(fā)區(qū)患者的切緣陽性率高于低發(fā)區(qū)（4.9% vs. 3.3%，P＜0.001）；高發(fā)區(qū)早期癌（0+Ⅰ期）患者所占比例高于低發(fā)區(qū)（7.2% vs. 6.3%, P＜0.001），而中晚期（Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ期）患者所占比例低于低發(fā)區(qū)（92.8% vs. 93.7%,P＜0.001）；高發(fā)區(qū)患者腫瘤家族史陽性率高于低發(fā)區(qū)（37.0% vs. 22.8%, P＜0.001），見表1。高發(fā)區(qū)患者男、女性平均診斷年齡均明顯早于低發(fā)區(qū)（均P＜0.001）。

2.2 食管鱗癌患者生存的單因素分析

高發(fā)區(qū)患者生存優(yōu)于低發(fā)區(qū)（P＜0.001），見圖1A；女性患者生存優(yōu)于男性（P＜0.001），見圖1B；診斷年齡＜50歲組患者生存優(yōu)于≥50歲組（P＜0.001），見圖1C；中、下段患者的生存優(yōu)于上、頸段（P＜0.001），見圖1D；分化程度越低，患者生存越差（P＜0.001），見圖1E；切緣陰性患者生存優(yōu)于陽性（P＜0.001），見圖1F；TNM分期越高，患者生存越差（P＜0.001），見圖1G；腫瘤家族史陽性患者生存優(yōu)于陰性（P＜0.001），見圖1H。說明高低發(fā)區(qū)、性別、年齡、腫瘤部位、分化程度、切緣狀況、TNM分期和腫瘤家族史均影響食管鱗癌患者的生存。

表1 高、低發(fā)區(qū)食管鱗癌患者臨床特征分布 (n(%))Table1 Clinical characteristics of ESCC patients in HIA and LIA (n(%))

2.3 Cox分析食管鱗癌患者生存的影響因素

將34 858例患者的各項資料進行Cox分析，結(jié)果表明：高低發(fā)區(qū)、性別、確診年齡、腫瘤部位、分化程度、TNM分期和腫瘤家族史均是影響患者生存的獨立因素，見表2。

表2 食管鱗癌患者生存的多因素Cox比例風險回歸模型檢驗結(jié)果Table2 Cox proportional hazards regression model analysis of clinical variables on survival of ESCC patients in HIA and LIA

2.4 高、低發(fā)區(qū)食管鱗癌患者生存對比及影響因素分析

同一性別、腫瘤部位、分化程度、切緣狀況和家族史狀況時，高發(fā)區(qū)患者生存均優(yōu)于低發(fā)區(qū)（均P＜0.05）；在≥50歲年齡組中，高發(fā)區(qū)患者生存優(yōu)于低發(fā)區(qū)（P＜0.001），而＜50歲年齡組中，高、低發(fā)區(qū)患者生存差異無統(tǒng)計學意義；同一TNM分期中，高發(fā)區(qū)ⅡA、ⅡB和Ⅲ期患者生存優(yōu)于低發(fā)區(qū)（均P＜0.05），高發(fā)區(qū)Ⅰ期患者生存也優(yōu)于低發(fā)期，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而在0和Ⅳ期生存均無差異，見表3。

將高、低發(fā)區(qū)患者進一步進行性別、年齡和TNM分期的分層分析發(fā)現(xiàn)，當高、低發(fā)區(qū)患者在性別、年齡組和TNM分期均相同時，僅以下三組中，高發(fā)區(qū)患者生存優(yōu)于低發(fā)區(qū)：女性、≥50歲的Ⅱ期患者（P＜0.001），見圖1I；男性、≥50歲的Ⅱ期患者（P=0.001），見圖1J；男性、≥50歲的Ⅲ期患者（P＜0.001），見圖1K。而其他同一性別、年齡組和TNM分期均相同時，高、低發(fā)區(qū)患者生存差異無統(tǒng)計學意義。

圖1 不同臨床特征食管鱗癌患者的生存曲線Figure1 Overall survival curves of ESCC patients with different clinical characteristics

表3 不同臨床特征的高、低發(fā)區(qū)食管鱗癌患者生存影響的單因素分析Table3 Univariate analysis of different clinical characteristics on survival of ESCC patients in HIA and LIA

分別對高、低發(fā)區(qū)患者進行Cox分析，結(jié)果表明：在高發(fā)區(qū)，男性、診斷年齡≥50歲、腫瘤部位靠近上段、分化程度低、TNM分期高和腫瘤家族史陰性均是影響患者生存的獨立危險因素，見表4；在低發(fā)區(qū)，男性、診斷年齡≥50歲、腫瘤部位靠近頸段、分化程度低、切緣陽性、TNM分期高和腫瘤家族史陰性均是影響患者生存的獨立危險因素，見表5。

表4 高發(fā)區(qū)食管鱗癌患者生存的多因素Cox比例風險回歸模型檢驗結(jié)果Table4 Cox proportional hazards regression model analysis of clinical variables on survival of ESCC patients in HIA

表5 低發(fā)區(qū)食管鱗癌患者生存的多因素Cox比例風險回歸模型檢驗結(jié)果Table5 Cox proportional hazards regression model analysis of clinical variables on survival of ESCC patients in LIA

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，高發(fā)區(qū)食管鱗癌患者術(shù)后的總體生存明顯優(yōu)于低發(fā)區(qū)，考慮到不同臨床病理特征對患者生存的影響，運用Cox分析后發(fā)現(xiàn)高發(fā)區(qū)患者生存仍然優(yōu)于低發(fā)區(qū)，提示高、低發(fā)區(qū)可能是影響食管鱗癌患者生存的重要影響因素之一，其機制尚不明確。

性別是影響食管癌患者生存的重要影響因素之一，并且男性是患者預后差的獨立危險因素[6-7]。本研究中低發(fā)區(qū)男性患者所占比例高于高發(fā)區(qū)，這可能是導致低發(fā)區(qū)患者整體生存較差的原因之一。

年齡是影響食管癌患者生存的又一重要影響因素，青年患者的生存優(yōu)于老年患者[8]，這可能與青年人自身體質(zhì)較好、機體免疫功能較強和未合并其他老年性疾病有關(guān)。本研究中高發(fā)區(qū)診斷年齡＜50歲的患者所占比例高于低發(fā)區(qū)，這可能是高發(fā)區(qū)患者整體生存較好的又一影響因素。

TNM分期是影響食管癌患者生存的重要影響因素之一，早期患者5年生存率可達90%，而中晚期患者5年生存率僅20%左右[1]。本研究中高發(fā)區(qū)早期患者所占比例高于低發(fā)區(qū)，而中晚期患者所占比例低于低發(fā)區(qū)。這可能與高發(fā)區(qū)人群對食管癌的認識逐漸提高、不良生活習慣的戒除、飲用水及飲食狀況的改善、及早進行內(nèi)鏡檢查和就診以及我國政府在食管癌高發(fā)區(qū)的大力宣傳和支持有關(guān)。腫瘤高發(fā)地區(qū)的防治工作實踐已經(jīng)證明，通過健康教育、危險因素干預以及有效的早診早治等綜合措施，可以有效地降低惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率、提高生存率[9]。高發(fā)區(qū)的現(xiàn)場研究也表明，長期膳食補充核黃素、維生素A和葉酸后，對食管癌有明顯干預作用[10]。因此，這些也可能是高發(fā)區(qū)患者整體生存優(yōu)于低發(fā)區(qū)的原因，同時提醒我們，應將高發(fā)區(qū)食管癌防控經(jīng)驗借鑒和推廣到低發(fā)區(qū)。

本研究對高、低發(fā)區(qū)患者進行了性別、年齡組和TNM分期均相同的分層分析，高發(fā)區(qū)患者的生存仍優(yōu)于低發(fā)區(qū)。食管癌的發(fā)生、發(fā)展是一個復雜的動態(tài)過程，受外界環(huán)境和遺傳因素共同影響，有多種致癌和抑癌基因共同參與，受多種基因和蛋白的調(diào)控[11]。相關(guān)研究表明，疾病早期分子水平的改變要早于細胞和組織形態(tài)學的改變[12]。因此，進一步對高、低發(fā)區(qū)患者進行與腫瘤侵襲相關(guān)的基因變化和蛋白表達差異的研究可能有助于從分子水平揭示高發(fā)區(qū)患者生存優(yōu)于低發(fā)區(qū)的現(xiàn)象。

Renz等[13]研究證實，長期的慢性心理壓力可促進胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展。對癌癥患者進行心理治療和負面情緒的干預調(diào)節(jié)，可改善患者對疾病的認識和生活的態(tài)度，對提高患者免疫功能和延長患者生存時間起到一定的作用[14]。高發(fā)區(qū)食管癌患者相對較多，并且有明顯家族性聚集現(xiàn)象（家族史陽性率30%～40%）[3]，相對于低發(fā)區(qū)患者，高發(fā)區(qū)患者有更多時間和機會了解食管癌，同時政府等相關(guān)部門在高發(fā)區(qū)進行的食管癌防控宣傳也起到了一定作用，因而高發(fā)區(qū)患者的心理接受能力可能會更強一些，心理負擔相對較小，從而進一步影響其生存。

本研究還發(fā)現(xiàn)，高發(fā)區(qū)男、女性患者的平均確診年齡均早于低發(fā)區(qū)，這可能與高發(fā)區(qū)患者暴露于環(huán)境危險因素更多、作用時間更長有關(guān)。

國外研究表明，治療醫(yī)院的規(guī)模和治療水平也顯著影響食管癌患者的預后和生存[15]。由于本研究的患者來自于多中心的不同規(guī)模和級別的多家治療醫(yī)院，因而我們的研究在治療醫(yī)院規(guī)模和治療水平方面的分析具有一定的局限性，這也正是我們研究組下一步要改進和完善的地方。

綜上所述，高發(fā)區(qū)食管鱗癌患者整體生存優(yōu)于低發(fā)區(qū)，低發(fā)區(qū)是影響食管鱗癌患者生存的獨立危險因素之一，高、低發(fā)區(qū)中早期癌檢出率均比較低。這些結(jié)果進一步提示加強人們對食管癌的防控意識、尋找簡單快速和有效的高危人群早期篩查手段以及探索食管癌精準治療的分子靶標是我們下一步研究要努力的方向。