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        焦爐逸散物所致職業(yè)性肺癌死亡危險的Meta分析

        2019-10-09 06:22:06李娜周寶森李雪蓮
        腫瘤防治研究 2019年9期
        關(guān)鍵詞:肺癌分析研究

        李娜,周寶森,李雪蓮

        0 引言

        焦爐逸散物(coke oven emissions, COES)是在煤經(jīng)高溫熱解生成焦碳的過程中產(chǎn)生的[1],它是由塵、蒸汽和氣體混合而成的復雜的混合物,含有很多有害成分,其中PAH、亞硝胺、煤焦油、砷化合物和苯是己知或潛在的致癌化學物[2]。接觸焦爐逸散物對健康可造成很多影響,包括肺癌、一氧化碳中毒、急慢性皮炎、皮膚黑變病、角化癥、皮膚癌、疣癥以及其他有機化合物(苯、酚、烴和雜環(huán)化合物等)所致的健康效應等[3]。腫瘤是COES長期暴露導致的不良后果中最令人關(guān)注的問題,其中,肺癌是最主要的健康危害之一[4]。美國聯(lián)邦環(huán)保署將COEs作為已知的人類致癌物[5]。根據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),焦爐工人肺癌是焦化廠最嚴重的職業(yè)疾病[6],焦爐工在工作過程中接觸大量的焦爐逸散物,使他們產(chǎn)生肺癌的風險大大增加[7],焦爐工肺癌的死亡風險很高[6]。為了進一步了解焦爐逸散物導致肺癌風險的影響因素及程度,本研究通過搜集相關(guān)研究文獻,對焦爐逸散物導致肺癌的研究進行系統(tǒng)綜述并行Meta分析,深入挖掘焦爐逸散物職業(yè)暴露對死亡率的影響,為進一步開展焦爐逸散物職業(yè)暴露的風險管理,對職業(yè)人群肺癌的一級預防及預警預測提供數(shù)據(jù)支持。

        1 資料與方法

        1.1 檢索策略和方法

        用計算機檢索P u b M e d、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)(VIP)、Web of Science和萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫,篩選研究焦爐逸散物所致職業(yè)性肺癌的文獻。PubMed和Web of Science的檢索策略:以coke oven emission、coking oven emissions或Coke-oven emission和Lung Cancer、Pulmonary Neoplasms、Neoplasms, Lung、Pulmonary Cancers、Pulmonary Cancer、Lung Cancers或Lung Neoplasms為檢索詞。CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫的主題詞、VIP搜索題名或關(guān)鍵詞為:焦爐逸散物和肺癌。

        1.2 研究納入及排除標準

        1.2.1 納入標準 (1)文獻是關(guān)于焦爐逸散物所致職業(yè)性肺癌死亡率的原始研究;(2)文獻必須能獲得全文;(3)研究方法為職業(yè)環(huán)境下進行的隊列研究;(4)文獻中職業(yè)暴露組與對照組分類均衡可比;(5)病例診斷標準明確;(6)觀察人群的暴露標準明確。

        1.2.2 排除標準 (1)Meta分析和綜述文獻;(2)重復文獻;(3)無法獲取全文或者文獻不能獲取相關(guān)原始數(shù)據(jù);(4)非觀察性研究方法或非隊列研究設(shè)計;(5)暴露標準不明確;(6)隨訪觀察結(jié)局為其他惡性腫瘤或其他慢性疾病;(7)隨訪終點不是肺癌死亡,不能獲得肺癌死亡率;(8)無對照的隨訪觀察研究。

        1.3 數(shù)據(jù)提取

        數(shù)據(jù)提取由2位研究人員重復進行,在數(shù)據(jù)提取存在分歧時通過協(xié)商解決。提取的數(shù)據(jù)包括研究者姓名、發(fā)表年份、國家、研究方法、隨訪年數(shù)、暴露組肺癌死亡數(shù)、暴露組非肺癌死亡數(shù)、暴露組樣本量、對照組肺癌死亡數(shù)、對照組非肺癌死亡數(shù)、對照組樣本量、最短暴露時間、對照的類別等。

        1.4 文獻質(zhì)量評價及風險偏倚評估

        本研究入選的9篇文獻全部為隊列研究。采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)評分[8-9]對文獻進行質(zhì)量評價。

        1.5 統(tǒng)計學方法

        使用Stata12.0統(tǒng)計軟件完成二分類變量的Meta分析[10]、異質(zhì)性識別和處理[11]、發(fā)表偏倚檢測等。統(tǒng)計模型的選擇取決于χ2檢驗和I2檢驗對同類研究間的異質(zhì)性進行評價的結(jié)果[12],若I2<50%(P>0.10)說明研究間存在異質(zhì)性的可能性小,使用固定效應模型;若I2≥50%(P<0.10),說明研究間具有異質(zhì)性,則使用隨機效應模型,需對其異質(zhì)性來源進行分析。用M-H(Mantel-Haenszel)法對9篇文獻數(shù)據(jù)進行隨機效應模型分析,合并相對危險度(RR)值。以RR為效應量合并計算危險度。將9項研究根據(jù)不同的國家、發(fā)表年份、隨訪年數(shù)、樣本量、研究質(zhì)量、最短暴露時間和對照的類別劃分成不同的亞組進行亞組分析,觀察異質(zhì)性來源。采用漏斗圖法、Egger's線性回歸法和Begg秩相關(guān)法檢測發(fā)表偏倚[13]。

        2 結(jié)果

        2.1 文獻檢索結(jié)果

        初步檢索獲得相關(guān)文獻172篇,依據(jù)納入和排除標準去重33篇,經(jīng)標題和摘要篩選去除103篇,最后排除無法獲取全文和不能提取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻27篇,最終9篇[7,14-21]符合要求的文獻被納入,其中包括5篇中文文獻,4篇英文文獻。文獻篩選流程,見圖1。最終納入的9篇文獻都是隊列研究,納入研究的一般情況及質(zhì)量評價匯總見表1。參考紐卡斯爾-渥太華量表對文獻進行質(zhì)量評價,滿分為9分。質(zhì)量評價結(jié)果如下:6分者3篇,7分者3篇,8分者3篇,所納入的文獻質(zhì)量較高。

        圖1 文獻檢索篩選的流程圖Figure1 Flow chart of literature search screening

        2.2 異質(zhì)性檢驗

        經(jīng)檢驗,I2=71.7%(P<0.001),表明納入的9項研究間存在一定的異質(zhì)性,適用于隨機效應模型。用隨機效應模型合并的職業(yè)性肺癌死亡總RR值為2.24,95%CI: 1.75~2.87,見圖2。森林圖可直觀比較各項研究RR的高低,最低者為Wang LL的研究,最高者為Du X的研究。

        2.3 亞組分析

        各亞組I2較未分組前均有不同程度的下降,各亞組合并效應值均有統(tǒng)計學意義,提示職業(yè)人群中因焦爐逸散物導致的肺癌死亡風險增加,結(jié)果見表2。

        2.4 Meta分析結(jié)果

        經(jīng)檢驗,納入的9項研究間存在一定的異質(zhì)性(P<0.001, I2=71.7%),即合并后結(jié)果的差異有統(tǒng)計學意義,表明合并后焦爐逸散物暴露組工人的肺癌死亡率高于對照組。用亞組分析探討異質(zhì)性的來源,結(jié)果見表2,表明發(fā)表年份、國家、隨訪年數(shù)、研究質(zhì)量是異質(zhì)性的主要來源。

        表1 納入研究的一般情況及質(zhì)量評價匯總Table1 General situation and quality assessment of the included studies

        圖2 焦爐逸散物與職業(yè)性肺癌死亡危險之間相關(guān)性的森林圖Figure2 Forest plots of correlation between coke oven emissions and death of occupational lung cancer

        2.5 敏感性分析

        本研究采用逐篇剔除文獻的方法作為敏感性分析的方法評估本次Meta分析RR值的可靠性,結(jié)果見圖3。結(jié)果顯示,剔除任意一項研究后,合并效應RR值并沒有出現(xiàn)非常明顯的變化,結(jié)果具有統(tǒng)計學意義,說明本次Meta分析結(jié)果比較可靠。

        表2 亞組分析結(jié)果的匯總表Table2 Summary of subgroup analysis results

        圖3 敏感性分析的結(jié)果圖Figure3 Results of sensitivity analysis

        2.6 發(fā)表偏倚檢測結(jié)果

        漏斗圖顯示散點基本對稱,提示本研究可能不存在發(fā)表偏倚。但是肉眼觀察漏斗圖散點對稱性缺乏有效標準,見圖4。因此,用Begg's檢驗和Egger's檢驗法進行驗證,Begg法檢測結(jié)果Pr>|z|指標為0.917,按照α=0.05標準,代表本研究不存在發(fā)表偏倚,Egger法的P>|t|指標為0.813,95%CI:-3.51~2.85,代表本研究不存在偏倚,檢驗結(jié)果,見圖5~6。

        圖4 焦爐逸散物與職業(yè)性肺癌死亡危險之間相關(guān)性的漏斗圖Figure4 Funnel plot of correlation between coke oven emissions and death of occupational lung cancer

        圖5 焦爐逸散物與職業(yè)性肺癌死亡危險之間相關(guān)性的Begg檢驗結(jié)果圖Figure5 Begg test for Funnel plot of correlation between coke oven emissions and death of occupational lung cancer

        圖6 焦爐逸散物與職業(yè)性肺癌死亡危險之間相關(guān)性的Egger’s檢驗結(jié)果圖Figure6 Egger’s test for Funnel plot of correlation between coke oven emissions and death of occupational lung cancer

        3 討論

        焦爐逸散物暴露到肺癌發(fā)生、進展和死亡,通常有幾年至幾十年的潛伏期,如何更精確地評價焦爐工肺癌的死亡風險顯得尤為重要。本研究以多項隊列研究獲得的死亡率相對危險度為效應值進行Meta分析,是研究焦爐逸散物導致職業(yè)性肺癌死亡率的一次有意義的嘗試。

        死亡率是衡量人口健康狀況的重要指標[22],而相對危險度[23]是反映暴露與死亡關(guān)聯(lián)強度的指標。本研究所納入的9項研究全部為隊列研究,因此以相對危險度為效應指標、以肺癌死亡為結(jié)局指標。本研究的暴露是指研究對象在焦爐工崗位工作一年以上,工作環(huán)境中有焦爐逸散物暴露。由于每個研究的暴露時間長短和暴露程度不統(tǒng)一,我們對最短暴露時間進行匯總分為≥5年和<5年兩個亞組進行分析,結(jié)果提示異質(zhì)性可能與最短暴露時間長短無關(guān),這與我們的預期假設(shè)有出入。經(jīng)過進一步對數(shù)據(jù)進行分析可以發(fā)現(xiàn),最短暴露時間<5年的亞組包括Cappelletti[21]和杜秀[17]兩項研究,這兩項研究的隨訪時間分別為20.7年和17年,均屬于隨訪時間很長的研究。通過對隨訪年數(shù)亞組分析結(jié)果顯示異質(zhì)性與隨訪年數(shù)有關(guān),暴露時間長短與異質(zhì)性之間是否相關(guān)需要結(jié)合隨訪年數(shù)和暴露時間共同分析,不能單憑最短暴露時間長短的亞組分析結(jié)果簡單判斷異質(zhì)性與暴露時間長短無關(guān)。如果觀察時間比較長,很難維持研究人口的穩(wěn)定性,如研究對象進入隊列的時間可能先后不一,觀察截止前可能有各種失訪等。但是隨訪時間過短,就難以觀察到相應的結(jié)局發(fā)生,對整個研究結(jié)果的準確性產(chǎn)生了影響,本研究納入分析的樣本隨訪年數(shù)基本在10年以上,有利于更穩(wěn)定的判定焦爐逸散物與職業(yè)性肺癌死亡關(guān)聯(lián)強度的情況。

        本研究將各項研究的相對危險度用M-H法進行隨機效應模型分析,合并的職業(yè)性肺癌死亡率總的RR值為2.24,95%CI: 1.75~2.87,即相對于對照組,暴露于焦爐逸散物的焦爐工肺癌死亡風險是對照組的2.24倍,死亡危險程度更大,暴露焦爐逸散物對焦爐工人的身體健康危害很大,需要盡早做好防護措施?;陔S機效應模型,得到I2=71.7%(P<0. 001),表明納入研究間存在一定的異質(zhì)性,適用于隨機效應模型。經(jīng)過亞組分析可知,發(fā)表年份、國家、隨訪年數(shù)、研究質(zhì)量是異質(zhì)性的主要來源。經(jīng)一系列異質(zhì)性檢驗、敏感性分析,并沒有發(fā)現(xiàn)顯著的異質(zhì)性,發(fā)表偏倚也不存在,因此可以認定此次Meta分析的結(jié)果真實可靠。

        在森林圖中,可以直觀比較各項研究焦爐工職業(yè)性肺癌死亡相對危險度的高低。亞組分析發(fā)現(xiàn):在1995年之前發(fā)表的文獻RR合并結(jié)果為2.61,而在1995年之后發(fā)表的文獻合并RR值為1.67,RR值呈下降趨勢,提示1995年以前,焦爐逸散物導致職業(yè)性肺癌死亡危險更大,可能與當時人們對職業(yè)暴露焦爐逸散物的預防意識比較薄弱,不太注重對焦爐工人作業(yè)時暴露焦爐逸散物的防護有關(guān)。隨著生活水平和健康意識的提高,人們逐漸意識到職業(yè)暴露危害,加強了職業(yè)防護,所以使死亡相對危險度下降,這與萬才珍等[24]通過總結(jié)某焦化廠1970—2008年確診的焦爐工人肺癌病例得出的結(jié)論相符。對按隨訪年數(shù)分亞組的分析結(jié)果進行觀察發(fā)現(xiàn):隨訪年數(shù)≤15年的文獻RR合并結(jié)果為1.69,15<t≤20年的文獻RR合并結(jié)果為2.99,隨訪年數(shù)>15年的文獻RR合并結(jié)果為2.14,隨訪年數(shù)以15年為界,RR值有上升的趨勢。由此可以推測,在一定的范圍內(nèi),隨訪年數(shù)越長,肺癌死亡的危險性呈上升趨勢,職業(yè)性焦爐逸散物所致肺癌的潛隱期較長,與徐茜等[25]研究結(jié)果相符?!堵殬I(yè)性腫瘤的診斷》(GBZ94-2014)[26]中規(guī)定職業(yè)性焦爐逸散物所致肺癌的潛隱期為10年以上,為我們的猜測提供了支持。

        本研究也存在一定局限性,主要包括以下幾個方面:(1)納入文獻量較少,加上潛在的未發(fā)表的研究,有可能存在潛在的發(fā)表偏倚;(2)由于原始研究資料限制,沒有進行暴露程度的討論;(3)由于不同的文獻提供的具體信息不同,對于年齡、是否吸煙等重要信息收集不全,無法進行更多的異質(zhì)性分析和處理。

        綜上所述,焦爐逸散物可以導致職業(yè)性肺癌的發(fā)生且死亡風險較高,職業(yè)暴露對焦爐工的身體健康造成了很大的危害。因此重視一級預防,加強職業(yè)人群的防護意識和防護措施就變得尤為重要。本研究為進一步研究焦爐逸散物所致職業(yè)性肺癌的早期檢測指標與肺癌的關(guān)系、探討如何防制職業(yè)性肺癌提供了重要的數(shù)據(jù)支持。

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