楊江華，杜志祥，玄坤，王文節(jié)，盛皓宇

0 引言

我國是日本血吸蟲病流行較嚴(yán)重的國家，目前全國共有12個血吸蟲病流行?。òㄖ陛犑?、自治區(qū)），450個血吸蟲病流行縣（包括市、區(qū)），28 544個血吸蟲病流行村[1]。近年來，盡管急性日本血吸蟲病感染患者數(shù)量明顯下降，但仍有大量慢性血吸蟲病感染者，同時對于慢性血吸蟲病感染者腸道腫瘤發(fā)生情況尚未明確。

結(jié)直腸腫瘤曾是西方經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平較高國家中最常見的惡性腫瘤之一。經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家中結(jié)直腸癌發(fā)病率明顯高于發(fā)展中國家，這與發(fā)達(dá)國家不健康的飲食習(xí)慣[2]、較高的肥胖程度[3]以及某些病原體感染[4]等因素有關(guān)。

因此，本研究初步探討該地區(qū)控制血吸蟲疫情后連續(xù)5年日本血吸蟲病結(jié)直腸癌的發(fā)生情況與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，分析血吸蟲病是否與結(jié)直腸癌的發(fā)生有相關(guān)性及血吸蟲病結(jié)直腸癌的特征。

1 資料與方法

1.1 資料收集

收集2013年1月—2017年12月皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院收治的血吸蟲病結(jié)直腸癌患者187例。所有病例均來自日本血吸蟲疫區(qū)。診斷結(jié)果均經(jīng)兩名以上經(jīng)驗(yàn)豐富的病理專家確認(rèn)。同時收集患者臨床資料與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。此外，收集同期經(jīng)臨床病理證實(shí)的單純結(jié)直腸癌患者2 597例作為對照。

1.2 病理檢查

對于手術(shù)標(biāo)本，沿腸壁長軸剪開腸管、垂直于腸壁切取腫瘤標(biāo)本，腫瘤組織充分取材，根據(jù)腫瘤大小、浸潤深度、腫瘤形狀，于不同質(zhì)地、顏色的區(qū)域分別取材，腫瘤浸潤最深處至少取一塊全層厚度腫瘤及腸壁組織。標(biāo)本采用10%中性甲醛液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，制成4 μm連續(xù)切片。消化內(nèi)鏡取材，無蒂息肉以切緣基底部為中心向左、右兩側(cè)全部取材。有蒂息肉當(dāng)?shù)偾芯壸畲髲剑? mm時，略偏離蒂切緣中心處垂直于蒂切緣平面切開標(biāo)本，再平行此切面，間隔2～3 mm將標(biāo)本全部取材；蒂切緣最大徑≤2 mm時，垂直于蒂切緣平面間隔2～3 mm將全部標(biāo)本取材，使蒂部作為一個單獨(dú)的蠟塊直接包埋。按同一包埋方向全部取材。分別作HE染色、光學(xué)顯微鏡檢查，必要時行免疫組織化學(xué)染色。

1.3 血清腫瘤標(biāo)志物檢測

患者空腹抽取靜脈血5 ml左右，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測各組患者血清癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原125（CA125）和糖鏈抗原199（CA199）水平。正常值標(biāo)準(zhǔn)分別為：CEA＜0.5 U/ml，CA125＜35 U/ml，CA199＜37 U/ml。所有樣本均通過SIEMENS ADVIA Centaur XP全自動化學(xué)免疫分析儀檢測，操作過程均按照儀器說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

187例血吸蟲病結(jié)直腸癌患者有日本血吸蟲病感染病史，病程均在10年以上，年齡31～87歲，平均年齡（64.79±10.91）歲。病理標(biāo)本中，手術(shù)標(biāo)本2 150例，腸鏡標(biāo)本634例。單純結(jié)直腸癌2 597例，年齡21～109歲，平均年齡（61.63±11.86）歲。血吸蟲病結(jié)直腸癌患者中，男性顯著多于女性（P=0.002），見表1。血吸蟲病結(jié)直腸癌平均年齡顯著大于單純結(jié)直腸癌（P=0.001），尤其在60歲以后（P=0.007），見表2。

表1 合并血吸蟲病和單純結(jié)直腸癌患者性別構(gòu)成Table1 Gender composition of colorectal cancer patients with and without schistosomiasis

表2 合并血吸蟲病和單純結(jié)直腸癌患者年齡構(gòu)成 (n(%))Table2 Age composition of colorectal cancer patients with and without schistosomiasis (n(%))

2.2 5年的收治情況

5年間兩組患者數(shù)量均逐年增加，尤其是2017年血吸蟲病結(jié)直腸癌患者數(shù)量，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.3 血常規(guī)與糞便常規(guī)檢測結(jié)果

單純結(jié)直腸癌組白細(xì)胞數(shù)量高于血吸蟲病結(jié)直腸癌組，但均在正常范圍內(nèi)（正常參考值：（4～10）×109/L）。兩組紅細(xì)胞數(shù)量均稍低于正常值（正常參考值：男，（4.0～5.5）×1012/L；女，（3.5～5.0）×1012/L），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）。兩組血紅蛋白數(shù)量均低于正常值（正常參考值：男，（120～160）g/L；女，（110～150）g/L）），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.18）。兩組血小板數(shù)量均在正常范圍內(nèi)，見表4。187例日本血吸蟲病結(jié)直腸癌患者中糞便隱血陽性數(shù)為119例（63.64%），陽性比例顯著高于2 597例單純結(jié)直腸癌組中糞便隱血陽性數(shù)1 344例（51.75%）（P=0.002）。

表3 5年合并血吸蟲病和單純結(jié)直腸癌患者就診人數(shù)比較Table3 Number of colorectal cancer patients with and without schistosomiasis in 5 years

表4 合并血吸蟲病和單純結(jié)直腸癌患者血常規(guī)結(jié)果比較Table4 Blood routine examination results of colorectal cancer patients with and without schistosomiasis

2.4 血清腫瘤標(biāo)志物檢查結(jié)果

兩組CEA與CA199的水平均明顯高于正常值，而CA125無明顯升高。單純結(jié)直腸癌組CA199水平高于血吸蟲病結(jié)直腸癌組（P=0.025），見表5。

表5 合并血吸蟲病和單純結(jié)直腸癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較Table5 Serum tumor markers examination results of colorectal cancer patients with and without schistosomiasis

3 討論

我國為日本血吸蟲病流行區(qū)，全國血吸蟲病預(yù)防控制工作進(jìn)展順利，血吸蟲病疫情整體下降。2017年全國血吸蟲病流行病學(xué)調(diào)查顯示，全國推算血吸蟲病人數(shù)為37 601例，晚期血吸蟲病29 407例[1]。血吸蟲蟲卵抗原引起的肝腸組織肉芽腫及隨之發(fā)生的纖維化甚至硬化，是慢性和晚期患者的主要病理表現(xiàn)。由此導(dǎo)致的門脈高壓、腸梗阻及結(jié)直腸癌等是晚期血吸蟲患者死亡的主要原因。

近十余年中國男女性結(jié)腸、直腸癌發(fā)病率隨年齡增長呈上升趨勢，高發(fā)于50歲以上年齡組[5]，本研究數(shù)據(jù)顯示，從2013年1月至2017年12月皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院共收治結(jié)直腸癌患者2 784例，其中日本血吸蟲病結(jié)直腸癌187例（6.72%），單純結(jié)直腸癌2 597例（93.28%）；男1 665例（59.81%），女1 119例（40.19%），男女性別比為1.49:1。50歲以上患者為79.81%，60歲以上為57.89%。與全國報道的數(shù)據(jù)[5]基本一致。近年來，多項(xiàng)研究提示結(jié)直腸癌的發(fā)生與某些病原體感染，如細(xì)菌[4,6]、寄生蟲[7-8]等因素有關(guān)。

日本血吸蟲感染與腸道惡性腫瘤之間的關(guān)系在上世紀(jì)80年代開始出現(xiàn)爭論，一些流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)日本血吸蟲感染患者結(jié)直腸癌風(fēng)險增加。盡管迄今尚未從血吸蟲成蟲或蟲卵中分離出任何致癌物，但有研究發(fā)現(xiàn)它們具有相關(guān)性[2]。血吸蟲蟲卵肉芽腫的形成是一個慢性炎性反應(yīng)過程, 其中炎性反應(yīng)灶處的巨噬細(xì)胞可釋放活性氧、活性氮等，破壞蛋白質(zhì)、DNA、細(xì)胞膜，改變酶的活性以及基因的表達(dá)[9]，因此認(rèn)為慢性血吸蟲病可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。Kaw等收集了1 277例腸癌病例，男女比例約為1:1，其中大部分處于50～70歲，平均年齡為55.3歲，40歲以下患者占17%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與老年人相比，40歲以下患者常伴有炎性疾病，并且血吸蟲病常與直腸癌伴發(fā)[10]。本組研究數(shù)據(jù)顯示，187例日本血吸蟲病結(jié)直腸癌患者中，男132例、女55例，血吸蟲病結(jié)直腸癌患者中，男性顯著多于女性（P=0.002）。血吸蟲病結(jié)直腸癌平均年齡（64.79±10.91）歲，顯著大于單純結(jié)直腸癌（61.63±11.86）歲（P=0.001），尤其在60歲以后（P=0.007）。由此提示，血吸蟲病結(jié)直腸癌與單純結(jié)直腸癌有不同的性別與年齡構(gòu)成比，可能與血吸蟲病獨(dú)特的流行病學(xué)特征，如男性易于接觸疫水以及不同的發(fā)病機(jī)制等相關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)血吸蟲病結(jié)直腸癌發(fā)生在直腸的相對較少, 而發(fā)生在乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸、脾曲及橫結(jié)腸者則比單純結(jié)直腸癌多數(shù)倍, 這符合血吸蟲病灶在大腸的分布[11]。在日本的Yamanashi地區(qū)，1978年就消滅了血吸蟲，但日本血吸蟲感染的慢性效應(yīng)對該地區(qū)肝癌的高死亡率影響時間較長[12]。本研究數(shù)據(jù)顯示，盡管我國血吸蟲病預(yù)防控制工作進(jìn)展順利，全國血吸蟲病疫情整體下降，新發(fā)患者明顯減少，但我國仍然有大量血吸蟲感染者，隨著患者年齡增長與血吸蟲蟲卵在機(jī)體內(nèi)存留的時間增加，腸癌的發(fā)生率明顯增加，這可能是我國血吸蟲病疫區(qū)腸癌發(fā)生率增加的原因之一。

有資料顯示，胃血吸蟲病患者中有高達(dá)50%以上的胃癌發(fā)病率，臨床表現(xiàn)酷似慢性胃炎、消化性潰瘍及進(jìn)展期胃癌，只有通過胃鏡活檢或手術(shù)病理切片檢查才能確診。這些腸道病變與胃部病變均可以導(dǎo)致慢性出血、失血。本研究數(shù)據(jù)顯示187例日本血吸蟲病結(jié)直腸癌患者中糞便隱血陽性數(shù)為119例（63.64%），顯著高于單純結(jié)直腸癌組（51.75%）（P=0.002）。這可能是血吸蟲病結(jié)直腸癌更易發(fā)生貧血的原因之一。因此，我們認(rèn)為對于在血吸蟲病疫區(qū)、臨床上有消化道癥狀而經(jīng)藥物治療效果不佳的患者，尤其不明原因貧血的患者，應(yīng)盡早行腸鏡或胃鏡等檢查，發(fā)現(xiàn)是否有合并消化道腫瘤[13]。

本研究比較兩組患者血清CEA、CA125、CA199水平，其中血吸蟲病結(jié)直腸癌者與單純結(jié)直腸癌患者CEA與CA199的水平均明顯高于正常值。CA199水平在單純結(jié)直腸癌組高于血吸蟲病結(jié)直腸癌組（P=0.02）。結(jié)果提示CEA與CA199在腸癌中均有一定診斷價值，而CA199水平變化在單純結(jié)直腸癌更敏感。

血吸蟲病結(jié)直腸癌具有一定臨床特征性，對于血吸蟲疫區(qū)居民，建議定期行血常規(guī)、大便常規(guī)加隱血及血清腫瘤標(biāo)志物等檢查。對于年齡大于50歲，尤其是60歲以后、男性、不明原因貧血，應(yīng)盡早行消化道內(nèi)鏡等檢查，排除消化道腫瘤的可能。這對提早發(fā)現(xiàn)患者胃腸道腫瘤，提高生存率具有重要意義。