張正宇，凌靜嫻，李榮，韓克，朱湘虹，湯曉秋，周懷君

0 引言

子宮內(nèi)膜癌位于我國(guó)婦女生殖道惡性腫瘤的第二位，僅次于宮頸癌，占全部女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20%～30%[1]。盡管子宮內(nèi)膜癌的診斷治療有了迅速發(fā)展，但仍有5%～15%的早期子宮內(nèi)膜癌不僅復(fù)發(fā)且有較高的死亡率[2]。因此研究Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素，從而有效干預(yù)是目前關(guān)注的重點(diǎn)。本研究就此進(jìn)行具體分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性研究方法收集南京鼓樓醫(yī)院2010年1月～2017年12月期間收治的子宮內(nèi)膜癌手術(shù)患者747例，隨訪606例，失訪141例，最后歸納516例初始診斷為Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌的患者作為研究對(duì)象，住院患者均有不同程度的陰道流血、分泌物增多、腹痛等。按照國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟FIGO 2009規(guī)定的“子宮內(nèi)膜癌手術(shù)-病理分期”標(biāo)準(zhǔn)，確定其病理類型及術(shù)后分期?；颊吣挲g24～83歲，平均年齡（57.07±10.63）歲。排除標(biāo)準(zhǔn): 術(shù)前放化療、心肺肝腎功能不全、急性感染、凝血異常、自身免疫性疾病、子宮內(nèi)膜癌為第二原發(fā)癌等患者。

1.2 方法

回顧全部患者的基本信息及有關(guān)病史詳細(xì)記載，統(tǒng)計(jì)有關(guān)生化及影像學(xué)檢查。全部患者行全面分期手術(shù)，部分患者根據(jù)淋巴浸潤(rùn)、病理分級(jí)等術(shù)后輔助放化療或激素治療。首次手術(shù)術(shù)中標(biāo)本均采用免疫組織化學(xué)法（IHC）檢測(cè)雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），根據(jù)染色程度采用積分綜合測(cè)量分類。門診及電話隨訪1～8年。按照復(fù)發(fā)與否分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組。復(fù)發(fā)是指在陰道殘端、腹股溝區(qū)、肺部、骨、盆腔等出現(xiàn)腫瘤，經(jīng)生化腫瘤相關(guān)指標(biāo)、婦科B型超聲、盆腔（增強(qiáng)）CT或MRI、PET-CT、病理學(xué)等檢查確診。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS22.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，（x±s）表示正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料，比較用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。非參數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)，Logistic多因素回歸進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)情況

在516例Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者中，46例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為8.91%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間間隔為（19.47±13.79）月；其中盆腔復(fù)發(fā)16例。轉(zhuǎn)移30例：8例陰道下段轉(zhuǎn)移、8例肺轉(zhuǎn)移、3例腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、6例骨轉(zhuǎn)移、其余5例出現(xiàn)其他部位轉(zhuǎn)移。46例復(fù)發(fā)患者中30例入院再次治療后復(fù)發(fā)病灶消失，其余16例死亡（3例死于其他疾?。?。

2.2 影響Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的單因素分析

對(duì)影響Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的單因素分析顯示，高齡、低體重、高血壓、手術(shù)病理分期、病理類型、ER及PR低表達(dá)與Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)存在一定相關(guān)性，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；糖尿病、脈管轉(zhuǎn)移、病理分化程度、淋巴結(jié)切除、腹水細(xì)胞學(xué)檢查比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 影響Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的單因素關(guān)系分析Table1 Univariate analysis of influence factors for recurrence of stage Ⅰ-Ⅱ endometrial cancer

表1 影響Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的單因素關(guān)系分析Table1 Univariate analysis of influence factors for recurrence of stage Ⅰ-Ⅱ endometrial cancer

Notes: BMI: body mass index； ER: estrogen receptor； PR: progesterone receptor

Factor Recurrence group(n=46)Nonrecurrence group(n=470)t χ2 z P Age(years) 63.97±9.981 56.40±10.4 3.739 ＜0.001 Body weight(BMI)19.68±3.47 21.72±3.92 2.962 0.003 Hypertension 6.986 0.008 Yes 29 187 No 17 283 Diabetes 0.994 0.319 Yes 9 65 No 37 405 Staging of operation and pathology 17.522 ＜0.001Ⅰa 25 381Ⅰb 16 49Ⅱ5 40 Pathological differentiation 2.648 0.266 G1 9 71 G2 30 274 G3 7 125 Pathological type 4.487 0.034 Endometrioid adenocarcinoma 36 429 Special pathological types 10 41 Ascites cytologic examination 0.050 0.822 Positive 2 17 Negative 44 453 Lymphadenectomy 1.015 0.314 Yes 31 359 No 15 111 Vascular metastasis 3.341 0.068 Yes 9 47 No 37 423 ER -3.042 0.002 Negative 14 34 Positive(+) 12 108 Positive(++) 8 161 Positive(+++) 12 167 PR -3.557＜0.001 Negative 12 42 Positive(+) 17 84 Positive(++) 5 143 Positive(+++) 12 201

2.3 影響Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

對(duì)單因素分析中P＜0.20的因素進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明：年齡、體重、血壓是Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高齡、低體重、高血壓使Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)率增加（P＜0.05），見表2。

表2 影響Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析Table2 Analysis of independent risk factors affecting recurrence of stage Ⅰ-Ⅱendometrial carcinoma

3 討論

國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率在5.0%～18.0%[3]，對(duì)相關(guān)因素分析未做多因素分析，本研究516例Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)46例，復(fù)發(fā)率為8.91%，與上述報(bào)道相符。既往研究多對(duì)Ⅰ～Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌患者整體研究，本研究主要對(duì)Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行研究，排除腫瘤患者已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移因素，從而減少?gòu)?fù)發(fā)因素研究的偏畸。

在國(guó)內(nèi)外已有的子宮內(nèi)膜癌預(yù)后分析相關(guān)因素文獻(xiàn)報(bào)道中，大多數(shù)認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后可能與年齡、生育史、內(nèi)科合并癥、手術(shù)-病理分期、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、肌層浸潤(rùn)、宮頸受累、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素有關(guān)[4-5]，但是文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果不一。本研究單因素分析中發(fā)現(xiàn)年齡、體重、血壓、手術(shù)病理分期、病理類型、ER及PR表達(dá)與Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)存在相關(guān)性。年齡、體重、血壓是Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因子，手術(shù)病理分期越高Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增大；特殊類型的子宮內(nèi)膜癌的Ⅰ～Ⅱ期患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨之增高；ER、PR在病理檢查中表達(dá)越低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大。相關(guān)研究顯示隨ER、PR表達(dá)率降低，早期子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者復(fù)發(fā)率增高，病理分期、病理分化程度、脈管癌栓以及肌層浸潤(rùn)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增加，進(jìn)一步支持ER、PR的缺失與細(xì)胞惡性程度上升、侵襲性增加及向非激素依賴型腫瘤轉(zhuǎn)化相關(guān)這一結(jié)論[6]。ER、PR的存在提示子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞對(duì)激素刺激有一定反應(yīng)能力，也是內(nèi)分泌抗雌激素治療子宮內(nèi)膜癌的理論基礎(chǔ)，兩者之一或同時(shí)缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤對(duì)激素治療的效果不明顯及預(yù)后不佳。

本次研究中病理分化程度、脈管轉(zhuǎn)移及腹水細(xì)胞學(xué)異常與Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)關(guān)系研究中未見明顯差異，可能與以上有關(guān)高危因素患者術(shù)后已添加相關(guān)的輔助治療，降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而影響其復(fù)發(fā)結(jié)果；Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)中是否行淋巴結(jié)切除并未影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)，可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并非是內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移唯一途徑有關(guān)。雖然流行病學(xué)提示糖尿病是子宮內(nèi)膜癌發(fā)病因素之一[7-8]，但是本次Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌合并糖尿病患者研究未見明顯的術(shù)后復(fù)發(fā)差異。

單因素分析及多因素分析證實(shí)年齡、體重、血壓是Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡越大復(fù)發(fā)率越高；低體重及高血壓Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌術(shù)后復(fù)發(fā)率增加?？赡茈S著年齡的增加，伴隨體重的減輕，子宮內(nèi)膜癌患者機(jī)體本身機(jī)能下降，術(shù)后恢復(fù)能力降低。Santeufemia等研究Ⅰ～Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)患者中發(fā)現(xiàn)，年齡大于60歲是子宮內(nèi)膜癌患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]，但其研究過程中未能有效排除Ⅲ～Ⅳ期患者自身對(duì)復(fù)發(fā)的影響。雖然肥胖是子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病因素之一[10-11]，也有報(bào)道指出肥胖與子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)有關(guān)[12]，然而最近Felix等對(duì)Ⅰ～Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)因素研究中提出低體重可能是影響因素之一，低體重子宮內(nèi)膜癌患者中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高[13]，在其研究中沒有排除Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌中腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性及未提出其作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但本次研究Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者低體重既是相關(guān)影響因素同時(shí)也成為獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。流行病學(xué)調(diào)查顯示高血壓是子宮內(nèi)膜癌發(fā)病因素之一[14]；隨年齡增長(zhǎng)高血壓患病率上升，60歲前男性高血壓的患病率普遍高于女性，之后女性的患病率逐漸增高超過男性，這可能與女性雌激素的保護(hù)有關(guān)[15]。本研究證實(shí)高血壓是Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素，更是獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一?？赡芨哐獕号cⅠ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)患者存在相關(guān)分子機(jī)制相互影響，但還有待進(jìn)一步研究。

本次研究中未將腫瘤的直徑大小納入研究對(duì)象，因?yàn)榛颊呷朐褐委熐按蠖鄶?shù)行診刮術(shù)或?qū)m腔鏡檢查，檢查后再手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)短影響腫瘤的直徑大小。通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)年齡、體重、高血壓是Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示我們可從以上三方面進(jìn)一步研究Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的機(jī)制。