郭海，方強，黃建鳴 ，周紅，任光國，韓泳濤

610041成都 四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院 胸外科中心[郭海(現(xiàn)工作單位：610213成都，成都天府新區(qū)人民醫(yī)院 胸外科)、方強、周紅、任光國、韓泳濤]，研究所(黃建鳴)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，嚴重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量及生存率。VTE的主要兩種形式深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism,PE)在胸外科肺癌手術(shù)患者圍術(shù)期的發(fā)生率并不低，尤其PE是肺癌外科的第二位猝死原因[1-2]。PE栓子約80%～95%源自右心或者靜脈系統(tǒng)的DVT[2]，因此積極有目地性地預(yù)防DVT可以有效防止患者發(fā)生PE，從而避免肺癌術(shù)后災(zāi)難性事件發(fā)生。通過對潛在患病人群進行VTE風險評估和篩查，進而對不同風險等級的患者采取相應(yīng)的預(yù)防措施是目前防范VTE發(fā)生的主要策略，這就需要借助簡單實用且有效的 VTE 風險評估工具。現(xiàn)階段外科用于評估VTE高風險人群的VTE 風險評估工具主要是Caprini和Rogers血栓風險評估量表，但此二量表在我國胸外科肺癌患者圍術(shù)期應(yīng)用及篩檢出高風險VTE人群的有效性尚不確切，有關(guān)其臨床驗證評價的前瞻性研究報道較少[3]，因此其在預(yù)防VTE中的指導(dǎo)價值和意義仍不明確。本研究通過對Caprini和Rogers血栓風險評估量表在我國胸外科肺癌患者圍術(shù)期篩查高風險VTE的適用性進行分析，以驗證其判斷實際發(fā)生VTE的有效性。

1 資料和方法

1.1 研究設(shè)計

采用前瞻性隊列研究，連續(xù)納入2015年3月至2017年3月在四川省腫瘤醫(yī)院胸外科中心接受手術(shù)治療的肺癌患者，術(shù)后未預(yù)防性抗凝處理。所有患者圍術(shù)期行雙下肢血管彩超篩查DVT，懷疑肺血管栓塞者行胸部CT檢查。采用Caprini和Rogers血栓風險評估量表對每例手術(shù)患者進行評分，分析各VTE不同風險層級組間的VTE實際發(fā)生率和臨床指標特點。肺癌分期使用IASLC TNM(2009)[4]。本研究通過了本院倫理委員會審批，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準：

1.2.1 納入標準 (1)病理證實為肺癌；(2)接受手術(shù)治療者；(3)既往無栓塞或抗凝病史者；(4)圍術(shù)期無嚴重并發(fā)癥者；(5)術(shù)后均未預(yù)防性抗凝治療。

1.2.2 排除標準 (1)術(shù)后病理證實肺良性腫瘤者；(2)術(shù)前加壓超聲(compressed ultrasonic,CUS)證實DVT陽性者；(3)術(shù)后需再次手術(shù)者；(4)拒絕參加該臨床試驗者。

1.3 VTE診斷標準

1.3.1 PE診斷標準 胸部增強CT掃描在肺動脈及其分支內(nèi)發(fā)現(xiàn)血凝塊或動脈充盈缺損征象[5]；

1.3.2 DVT診斷標準 線陣式超聲探頭，探頭頻率在3.5～5.0 MHz之間，血管與聲束取60°夾角，取樣容積置于血管中央，在下肢靜脈血管內(nèi)發(fā)現(xiàn)新近出現(xiàn)的血栓的直接征象，CDFI證實無血流信號[6]。

1.4 VTE風險層級評價

Caprini量表VTE風險等級[美國胸科醫(yī)師學會(American College of Chest Physicians,ACCP)抗栓指南第9版分級標準,適用于非骨科的外科患者][7]：低危1～2分；中危3～4分；高危5～8分；極高危>8分。Rogers量表VTE風險等級(ACCP抗栓指南第9版分級標準)[7]：非常低危<7分；低危7～10分；中高危>10分。

1.5 臨床和實驗室相關(guān)指標

1.5.1 VTE臨床危險因素 VTE臨床危險因素包括：年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、性別、組織學類型、病理分期、吸煙指數(shù)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)、肺功能、手術(shù)時間、術(shù)后臥床時間、胸引管留置時間、電視胸腔鏡輔助手術(shù)(video assisted thoracoscopic surgery,VATS)、血型、圍術(shù)期輸血[8]。篩選出VTE陽性組和陰性組之間有統(tǒng)計學差異的以上臨床危險因素，再分別比較Caprini和Rogers血栓風險評估不同VTE風險層級組之間以上臨床指標的差異。

1.5.2 實驗室相關(guān)指標 凝血指標：D-二聚體(D-Dimmer)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation products,FDP)；其它指標：中性-淋巴細胞比值(neutral-lymphocyte ratio, NLR)[8-9]。測定時點：術(shù)前(術(shù)前72小時內(nèi))、術(shù)后第1天，術(shù)后第3天，術(shù)后第7天。血標本：晨起空腹靜脈血。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用IBM SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包進行分析。Χ2-檢驗用于計數(shù)資料率的分析，均數(shù)比較采用t-檢驗或方差分析。危險因素用單因素分析及l(fā)ogistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

術(shù)前共招募183名擬診“肺癌”患者，術(shù)后不符合納入標準者31例予以排除，最終152例肺癌患者入選本研究。其中男98例、女54例,平均年齡(58.8±9.6)(26～79)歲。全組患者Caprini評分為8～15分，平均(8.6±1.4)分，其中高危組(5～8分)66例，平均(6.7±0.6)分，極高危組(>8分)86例，平均(9.0±0.8)分；全組Rogers評分6～18分，平均(8.7±1.5)分，其中低危組(7～10分)67例，平均(6.3±1.1)分，中高危組(>10分)85例，平均(10.7±1.3)分。術(shù)后DVT發(fā)生率25%(38/152)，無PE發(fā)生；Caprini評分高危組發(fā)生18例(27.3%)，極高危組發(fā)生20例(23.3%)；Rogers評分低危組發(fā)生17例(25.4%)，中高危組發(fā)生21例(24.7%)。

2.1 DVT(+)與DVT(-)組臨床危險因素比較

單因素分析結(jié)果顯示，DVT(+)組與DVT(-)組間年齡、手術(shù)持續(xù)時間、術(shù)后臥床時間、胸引管留置時間的差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組之間吸煙指數(shù)、血型構(gòu)成、合并COPD病史、組織學類型、VATS、手術(shù)時間(<90和≥90 min)、術(shù)后臥床時間(≤72和>72小時)、病理分期的差異亦具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，因此以上這些因素是與DVT相關(guān)的危險因素(表1)。

表1 DVT(+)與DVT(-)臨床危險因素比較

Table 1. Clinical Risk Factors of DVT (+) and DVT (-)

Risk factorDVT(+)(n=38)DVT(-)(n=114)ValuePAge(yr)62.3±8.957.7±9.8t=-2.3270.021Sexχ2=0.3450.557 Male2672 Female1242BMI(kg/m2)χ2=1.6620.197 ≤252279 >251635Operation time (mins)220.2±91.6161.5±90.6t=-3.1330.002Bed rest time (days)5.0±4.83.7±2.0t=-2.2760.024

(Table 1 continues on next page)

(Continued from previous page)

Risk factorDVT(+)(n=38)DVT(-)(n=114)ValuePChest drainage (days)7.0±4.05.9±3.2t=-1.6310.044Smoking indexχ2=6.1420.046 =01962 ≤400221 >4001731COPD?χ2=5.5840.018 Yes41 No34113Pulmonary functionχ2=1.8210.177 Normal2074 Abnormal1840ABO blood typeχ2=4.0600.044 O type741 Non-O type3173Perioperative blood transfusionχ2=2.7640.096 Yes812 No30102VATSχ2=5.4290.020 Yes848 No3066Operation time(min)χ2=7.4420.006 <90334 ≥903580Bed rest time (h)χ2=6.3960.011 ≤721263 >722651Histological typeχ2=7.4370.024 Adenocarcinoma1873 Squamous cell carcinoma2036 Small cell cancer05Pathological stageχ2=10.5950.014 Ⅰ532 Ⅱ929 Ⅲ1139 Ⅳ1314

DVT:deep venous thrombosis;BMI:body mass index;COPD:chronic obstructive pulmonary diseases;VATS:video-assisted thoracic surgery.

*Diagnostic standards for COPD[10].

2.2 DVT危險因素的logistic回歸分析

Logistic回歸分析結(jié)果顯示：合并COPD(OR：53.793,95%CI：3.58～808.05,P=0.004)、IV期肺癌(OR：8.803,95%CI：1.809～42.837,P=0.007)、手術(shù)時間≥90min(OR：4.231,95%CI：1.126～15.892,P=0.033)、非O型血(OR：5.562,95%CI：1.510～20.485,P=0.010)是與DVT相關(guān)的危險因素；年齡(OR: 1.010,95%CI:0.951～1.072,P=0.755)、術(shù)后臥床時間(OR:1.012,95%CI:0.839～1.220,P=0.899)、胸引管留置時間(OR:0.984,95%CI:0.831～1.165,P=0.855)、吸煙指數(shù)(OR:1.001,95%CI:1.000～1.003,P=0.162)不是與DVT相關(guān)的危險因素(表2)。

表2 肺癌圍手術(shù)期DVT危險因素的logistic回歸分析

Table 2. Logistic Regression Analysis of DVT Risk Factors in Lung Cancer Patients in the Perioperative Time

Risk factorβSEχ2POR 95% CI for ORLowerUpperCOPD3.9851.3828.3100.00453.7933.581808.050Stage Ⅳ2.1750.8077.2580.0078.8031.80942.837Adenocarcinoma0.8980.5622.5590.1102.4560.8177.383VATS-1.2250.6373.6960.0550.2940.0841.024Operation time ≥ 90min1.4420.6754.5630.0334.2311.12615.892Non-O type1.7160.6656.6560.0105.5621.51020.485Age0.0100.0310.0980.7551.0100.9511.072Bed rest time0.0120.0950.0160.8991.0120.8391.220Chest drainage-0.0160.0870.0330.8550.9840.8311.166Smoking index0.0010.0011.9570.1621.0011.0001.003Constant-6.3761.70314.010.0000.002

DVT:deep venous thrombosis; COPD:chronic obstructive pulmonary diseases; VATS:video-assisted thoracic surgery.

2.3 基于Caprini量表不同VTE風險層級的臨床特點

基于Caprini風險模型，高危組與極高危組DVT發(fā)生率為27.3%vs23.3%(χ2=0.321，P=0.571)，差異無統(tǒng)計學意義。高危組與極高危組患者在年齡、手術(shù)持續(xù)時間、術(shù)后臥床時間、胸引管留置時間之間的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；在吸煙指數(shù)、不同術(shù)式構(gòu)成、血型構(gòu)成、合并COPD病史、組織學類型、VATS、手術(shù)時間(<90和≥90 min)、術(shù)后臥床時間(≤72和>72小時)、病理學類型比例的差異亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4 基于Rogers量表不同風險層級的臨床特點

基于Rogers評分量表評價VTE風險，低危組與中高危組DVT發(fā)生率為25.4%vs24.7%(χ2=0.009，P=0.925)，差異無統(tǒng)計學意義。低危組患者與中高危組患者在年齡、手術(shù)持續(xù)時間、胸引管留置時間之間的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者的吸煙指數(shù)、不同術(shù)式構(gòu)成、血型構(gòu)成、合并COPD病史、組織學類型、VATS、手術(shù)時間(<90和≥90 min)、術(shù)后臥床時間(≤72和>72小時)、病理學類型比例的差異亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.5 基于Caprini和Rogers不同VTE風險層級的圍術(shù)期凝血指標及NLR比較

2.5.1 Caprini不同VTE風險層級圍術(shù)期凝血指標及NLR比較 高危組與極高危組之間在術(shù)前的凝血指標及NLR的差異無統(tǒng)計學意義，術(shù)后各時點的凝血指標及NLR的差異均無統(tǒng)計學意義(表3)。

2.5.2 Rogers不同VTE風險層級圍術(shù)期凝血指標及NLR比較 低危組與中高危組之間在術(shù)前的凝血指標及NLR的差異無統(tǒng)計學意義，術(shù)后各時點的凝血指標及NLR的差異亦無統(tǒng)計學意義(表4)。

Table 3. Postoperative Coagulation Index and NLR in Different Risk Groups Stratified by Caprini Risk Assessment Model

GroupFIB(g/L)D-Dimmer(ug/L)FDP(ug/L)NLR1d3d7d1d3d7d1d3d7d1d3d7dHigh risk(n=66)3.5±1.34.8±1.05.6±4.81.8±2.72.6±2.62.3±1.75.9±5.88.5±12.68.4±5.813.7±6.711.2±10.06.8±9.6Extremely high risk(n=86)3.8±1.54.8±1.04.6±1.11.8±2.52.5±2.63.0±3.66.8±9.010.7±25.211.4±16.517.6±22.314.7±23.48.6±9.5t1.050.351.770.020.521.520.680.651.321.371.131.12P0.2080.0960.0540.5870.1370.0900.0910.5520.1080.2280.166>0.05

NLR:neutral-lymphocyte ratio;FIB:fibrinogen;FDP:fibrinogen degradation products.

Table 4. Postoperative Coagulation Index and NLR in Different Risk Groups Stratified by Rogers Risk Assessment Model

GroupFIB(g/L)D-Dimmer(ug/L)FDP(ug/L)NLR1d3d7d1d3d7d1d3d7d1d3d7dLow risk(n=67)3.8±1.24.8±0.95.3±4.61.6±1.92.6±2.62.3±1.76.4±7.612.2±27.311.4±17.618.6±23.914.9±20.38.6±11.9Moderately high risk(n=85)3.6±1.64.8±1.04.9±1.51.9±2.92.5±2.63.0±3.66.4±7.97.5±11.38.9±7.013.5±7.311.7±17.27.2±6.8t0.910.170.670.691.391.420.041.351.071.781.030.84P0.6220.1040.3130.2250.4710.3020.1780.5190.3870.0960.194>0.05

NLR:neutral-lymphocyte ratio;FIB:fibrinogen;FDP:fibrinogen degradation products.

3 討 論

國外研究發(fā)現(xiàn)，肺切除術(shù)后VTE發(fā)生率為5%，死亡率8.3%[11]。Kadlec等[12]報道950例肺癌手術(shù)患者中VTE發(fā)生率為17.6%。本組152例肺癌患者前瞻性隊列研究顯示，雖然沒有因PE而死亡病例，但術(shù)后DVT的發(fā)生率仍高達25%，說明肺癌圍術(shù)期相關(guān)諸多環(huán)節(jié)是VTE發(fā)生的高危因素，肺癌患者是術(shù)后VTE并發(fā)癥的潛在高風險人群，應(yīng)該施予重點預(yù)防。同時胸外科接受肺手術(shù)的肺癌患者圍術(shù)期發(fā)生DVT多在術(shù)后7天內(nèi)，大多數(shù)無明顯癥狀，且發(fā)生急性PE猝死之前癥狀常不典型[13-16]，因此通過血栓風險評估工具篩選出VTE發(fā)生的高?；颊?，指導(dǎo)VTE預(yù)防措施的個體化使用對于防治胸外科肺癌手術(shù)患者圍術(shù)期VTE具有重要意義。目前國內(nèi)外普通外科和骨科手術(shù)用于評判VTE風險的工具多參照Caprini和Rogers風險評估量表，但此二量表是否同樣適用于國內(nèi)普胸外科肺癌人群的證據(jù)還不充分。另外，從ACCP抗栓指南對此二量表的評價來看，在外科亞專業(yè)胸外科尤其是肺癌外科的驗證亦缺乏充分證據(jù)[7]。

本研究結(jié)果顯示Caprini血栓風險評估模型評價胸外科肺癌手術(shù)患者容易評為VTE高危組以上風險人群。本組研究對象為前瞻性連續(xù)納入在胸外科中心接受手術(shù)治療的肺癌患者，以中晚期居多，因此能真實反映臨床工作中實際面對的肺癌人群特征。本組患者普遍具有高齡、大手術(shù)、惡性腫瘤、臥床時間長、中心靜脈通路和肺功能異常的特征，導(dǎo)致Caprini血栓風險評估量表容易將患者評為VTE高危分值。根據(jù)ACCP抗栓指南第9版推薦，對于圍術(shù)期高危風險人群應(yīng)該采取機械方法和藥物聯(lián)合方法預(yù)防VTE發(fā)生，即均需對該類患者進行預(yù)防性抗凝治療，因此Caprini血栓風險評估量表對于加強對胸外科肺癌患者預(yù)防VTE措施重視度具有積極指導(dǎo)意義。最近國內(nèi)有單中心研究顯示Caprini評分可有效篩選VTE高危患者[17],其結(jié)論可能與隊列樣本的特殊性有關(guān)，該樣本大多數(shù)(84.6%)病例為中低危組，包括42%的良性疾病及縱隔腫瘤，這與我們研究中的隊列特征是不同的(均為高危組以上)。ACCP抗栓指南第9版認為Caprini血栓風險評估量表可合理地將患者分為低、中、高危人群，如果將此量表應(yīng)用于多數(shù)為高危分值的肺癌人群中，是否還能有效識別出真正VTE高危患者，仍需要進一步驗證。在我們的研究中沒有發(fā)現(xiàn)Caprini評分高危和極高危組之間的VTE發(fā)生率存在明顯差異，說明此量表對于中國胸外科肺癌患者圍術(shù)期VTE風險層級評估的有效性并不明確，進而想在臨床上通過此工具來進行個體化分層預(yù)防VTE還要值得商榷。同樣的，本研究在Rogers評分的驗證中顯示了相似的結(jié)果，即低危和中高危組之間的VTE發(fā)生率沒有明顯差異。

究其原因，我們推測可能此二量表中涵蓋的相關(guān)危險因素缺乏肺癌外科特異性。Caprini和Rogers血栓風險評估模型分別涵蓋了39項和29項VTE相關(guān)風險因素，隨著評分增加，發(fā)生VTE的風險也逐步增加，但這些風險因素大部分并沒有體現(xiàn)肺癌外科的特殊性。少數(shù)幾個與肺癌外科相關(guān)的危險項目對于每個肺癌患者具有同質(zhì)性， 例如在Caprini量表中肺癌患者均為惡性腫瘤(2分)，術(shù)前多行深靜脈穿刺術(shù)(2分)，大多數(shù)是中老年患者(1～3分)，普遍手術(shù)時間長(1～2分)；Rogers量表中本研究除了胸膜活檢、肺局部切除術(shù)等小手術(shù)都定義為呼吸系統(tǒng)手術(shù)(9分)，容易使整體評分較高，表明胸外科肺癌手術(shù)患者屬整體VTE高風險人群。根據(jù)國外學者[18-20]和本組研究結(jié)果顯示，胸外科肺癌患者圍術(shù)期VTE危險因素包括病理類型鱗癌或腺癌、吸煙強度、合并COPD、深靜脈穿刺方式、開胸手術(shù)、非O型血型、手術(shù)時間≥90min、術(shù)后臥床時間>72小時、分期晚期等，而BMI、年齡、性別、肺功能異常、圍術(shù)期輸血、中心靜脈通路等可能不是相關(guān)危險因素。本研究顯示，無論Caprini評分高危和極高危組還是Rogers評分低危和中高危組之間VTE危險因素均無顯著性差異，可能解釋此二量表識別VTE有效性欠佳的原因。Caprini和Rogers血栓風險評分量表內(nèi)危險因素中的年齡、性別、BMI、肺功能異常、輸血等項目對于胸外科肺癌患者并不是特異性相關(guān)危險因素，這些項目貢獻的評分增加反而干擾血栓風險評價的準確性。若要提高識別的有效性，量表中的有些評分項目需要進一步改進：例如量表中(大的開放手術(shù)>45min)對于衡量肺癌外科手術(shù)大小需要調(diào)整，因為胸外科肺癌手術(shù)時間普遍大于45min；量表中項目應(yīng)對惡性腫瘤組織學類型進一步區(qū)分。

有研究顯示，F(xiàn)IB、FDP、D-Dimmer、NLR對評估VTE發(fā)生風險具有一定的預(yù)測作用[21-24]，然而我們的研究并沒有顯示兩種評分量表各自不同風險層級分組之間這些實驗室指標上具有統(tǒng)計學差異。其一方面原因可能是這些指標本身對預(yù)測VTE的特異性并不強，另一方面鑒于本研究中大多數(shù)DVT為小栓子(肌間靜脈血栓)，兩種評分量表中的危險因素分值還不具有甄別遠端DVT的能力，可能需要對評分量表納入更細的實驗室指標及診斷截斷值才能有助于提高量表的特異性。

綜上，適用于肺癌外科的血栓風險評估模型應(yīng)充分考慮普胸外科肺癌患者的特殊性危險因素，并結(jié)合更特異的實驗室指標。雖然Caprini血栓風險評估模型評價胸外科肺癌手術(shù)患者均為VTE高風險人群，對強化預(yù)防VTE具有積極的臨床指導(dǎo)意義。但對于中國胸外科圍術(shù)期肺癌患者，當多數(shù)為高危分值的整體人群時，應(yīng)用這兩種血栓風險評估模型對VTE風險層級評估則有效性尚顯不足，需要建立符合這類人群特質(zhì)的肺癌外科血栓風險評估量表體系。本研究結(jié)果為單中心研究數(shù)據(jù)，仍需要進一步擴大樣本量及進行多中心研究來驗證。對于探索建立適用于我國的肺癌外科血栓風險評估模型，雖然我們找到了一些VTE相關(guān)危險因素(如COPD、非O型血型、手術(shù)時間≥90min、術(shù)后臥床時間>72小時、分期晚期、鱗癌等)，但由于研究樣本量較小，單中心研究的樣本基線特征可能存在偏移，有必要納入多中心研究數(shù)據(jù)，進一步對危險因素項目進行篩選和對權(quán)重因子進行修正?？紤]到我國地域廣闊，存在不同體質(zhì)人群的特點，故仍需要更多的國內(nèi)胸外科中心進一步的驗證研究。

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