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        厚樸酚改善糖尿病心肌細(xì)胞損傷的信號通路研究進(jìn)展

        2019-10-08 08:21:32李秀劉德山
        云南中醫(yī)中藥雜志 2019年8期
        關(guān)鍵詞:信號通路糖尿病

        李秀 劉德山

        摘要:厚樸酚(magnolol,Mag)是從中藥厚樸中提取的一種含有酚羥基的生物活性物質(zhì),是一種較強(qiáng)的自由基清除劑,可有效減輕炎癥反應(yīng)和降低脂質(zhì)積累,并在改善糖尿病心肌細(xì)胞損傷的多個信號通路中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn),厚樸酚主要通過抑制MAPA及NF-KB信號通路緩解炎癥損傷。厚樸酚可有效抑制 LPS介導(dǎo)的 ERK/MAPK通路的激活,同時,特定劑量范圍內(nèi)厚樸酚可以緩解 LPS刺激的細(xì)胞因子的釋放,在炎癥過程中可以通過抑制 ERK/MAPK活化來抑制炎癥發(fā)生。

        關(guān)鍵詞:厚樸酚,糖尿病,信號通路

        中圖分類號:R285?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A?? 文章編號:1007-2349(2019)08-0083-03

        糖尿病心肌?。―iabetic cardiomyopathy,DCM)是糖尿?。―iabetes mellitus,DM)主要并發(fā)癥之一。大量研究表明,高血糖引起的心血管并發(fā)癥可涉及心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變、信號通路和炎癥因子的改變,持續(xù)性高血糖會誘導(dǎo)心肌炎癥因子及趨化黏附因子表達(dá)增高以及炎性細(xì)胞浸潤和聚集,隨后導(dǎo)致心肌發(fā)生一系列的損傷性病理改變[1],因而抑制炎癥因子是緩解糖尿病心肌細(xì)胞損傷的重要方式。在炎癥發(fā)生發(fā)展過程中,干預(yù)炎癥信號通路可有效抑制炎癥因子的釋放,從而改善糖尿病心肌細(xì)胞損傷。

        厚樸,味苦、辛,性溫,歸脾、胃、肺、大腸經(jīng),具有燥濕消痰,下氣除滿的功效,臨床可應(yīng)用于濕滯傷中,脘痞吐瀉,食積氣滯,腹脹便秘,痰飲喘咳等疾病中[2]?!秱摗吩疲骸鞍l(fā)汗后,腹脹滿者,厚樸生姜半夏甘草人參湯主之”,為治療脾虛氣滯腹脹之常用方劑[3]。梔子厚樸湯載于《傷寒論》,曰“傷寒下后,心煩腹?jié)M,臥起不安者,梔子厚樸湯主之”,認(rèn)為其具有清熱除煩、寬中消滿之功,主治胸中熱郁氣滯證所見心煩、失眠等癥[4]?,F(xiàn)代研究表明,厚樸的主要活性成分是厚樸酚,是一種含有酚羥基的生物活性物質(zhì),可影響新內(nèi)膜的形成和動脈粥樣硬化相關(guān)的血管重構(gòu)過程,并具有很多有益的生物學(xué)作用,如抗菌抗炎、抗自由基、神經(jīng)保護(hù)功能、抗氧化、抗突變、腫瘤抑制等作用[5]。目前,通過實(shí)驗(yàn)室、臨床發(fā)現(xiàn)的厚樸酚改善糖尿病心肌細(xì)胞損傷的信號通路有很多,厚樸酚在絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路、核轉(zhuǎn)錄因子-KB(NF-KB)信號通路、PPARs信號通路、JNK/p38信號通路等信號通路中的干預(yù)作用比較成熟,本文就近幾年有關(guān)厚樸酚改善糖尿病心肌細(xì)胞損傷發(fā)病機(jī)制中研究較多的幾條信號通路進(jìn)行綜述,總結(jié)各信號通路在糖尿病心肌病發(fā)生、發(fā)展過程中對心臟的保護(hù)作用研究概況,為進(jìn)一步深入挖掘厚樸酚發(fā)揮抗炎的作用機(jī)制提供理論依據(jù)。

        1 Mag在MAPK信號通路中的作用

        MAPK是炎癥信號通路的重要組成部分,在介導(dǎo)糖尿病心肌病等一系列慢性炎癥方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用,目前已知MAPK有4個主要亞族:ERK、ERK5、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)和JNK[6]??山档?TNF-α處理過的血管內(nèi)皮細(xì)胞磷酸化 ERK、JNK和 p38的表達(dá),可通過抑制 Ras依賴的促分裂 MAPK和磷脂酰肌醇3激酶/Akt信號通路,進(jìn)一步延緩血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)的血管增生[7-8]。

        信號通路在炎癥中起著關(guān)鍵作用,MAPK作為炎癥信號通路的重要組成部分,在介導(dǎo)DCM在內(nèi)的慢性炎癥方面發(fā)揮了主要作用。目前已知的 MAPK的4個主要亞族中,ERK、JNK和 p38 MAPK在 DCM的發(fā)生發(fā)展過程中扮演了重要角色,高血糖可有效激活心肌細(xì)胞中絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/核轉(zhuǎn)錄因子-KB(NF-KB)炎癥通路,加強(qiáng)炎癥因子的表達(dá),進(jìn)而發(fā)生心肌細(xì)胞肥大凋亡、膠原沉積、心肌纖維化等病理改變[9]。同時,大量體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),厚樸酚可以通過調(diào)控MAPK信號通路抑制炎癥反應(yīng)從而緩解組織損傷。

        2 Mag在NF-KB信號通路中的作用

        NF-KB信號通路是一種多組分的信號通路,被認(rèn)為是調(diào)節(jié)促炎因子基因表達(dá)的關(guān)鍵通路,可有效促進(jìn)糖尿病心肌病的發(fā)生和發(fā)展[10-12]。NF-KB通路在炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮十分重要的作用,它受IKK活化調(diào)節(jié),IKK可促進(jìn)胞質(zhì)中的IKB磷酸化。在靜息細(xì)胞中,IKBa結(jié)合在 P65上的 DNA結(jié)合位點(diǎn)上,使 NF-KB以二聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中,當(dāng)炎癥發(fā)生時,IKK會使 IKB磷酸化,并從 P65的 DNA結(jié)合位點(diǎn)上游離下來,脫掉 IKBa的 NF-KB轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中,從而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程[13]。因此,NF-KB信號通路在心肌肥厚的發(fā)展過程中起關(guān)鍵的作用。Lee等[14]研究證實(shí)高糖能顯著激活NF-KB信號通路,進(jìn)一步調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)。Lorenzo 等[15]發(fā)現(xiàn)由高糖導(dǎo)致的NF-KB激活能促進(jìn)炎癥因子表達(dá),從而導(dǎo)致心肌組織病理損傷性改變。同時,生物合成途徑被成功激活,誘發(fā)蛋白質(zhì)O-糖基化,進(jìn)而刺激心臟肌成纖維細(xì)胞,膠原合成隨之增加。心肌細(xì)胞的眾多信使系統(tǒng)發(fā)生協(xié)同或拮抗作用,導(dǎo)致一系列二聚體轉(zhuǎn)錄因子激活,這些轉(zhuǎn)錄因子統(tǒng)稱為NF-KB轉(zhuǎn)錄因子,是胞內(nèi)最重要的核轉(zhuǎn)錄因子[16]。當(dāng)存在多重刺激因素時,NF-KB在機(jī)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中可起到核心轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。

        大量研究結(jié)果表明,Mag對NF-KB活性的抑制作用表現(xiàn)在抑制IKBα及P65的磷酸化,而不影響其總蛋白的表達(dá)[17]。NF-KB的活化一般從IKB家族蛋白的磷酸化降解優(yōu)先開始,IKB的磷酸化導(dǎo)致IKB和NF-KB分離,NF-KB入核,啟動其轉(zhuǎn)錄活性。Mag通過抑制NF-KB信號通路的活性從而預(yù)防或延緩糖尿病心肌病的發(fā)生和發(fā)展。

        3 Mag在PPARs信號通路中的作用

        過氧化物酶體是一種由單層膜圍繞而成的異質(zhì)性細(xì)胞器,其功能主要是清除分子氧和過氧化物,與脂類、糖類、膽固醇的代謝密切相關(guān)。自然界中的眾多脂肪酸類化合物可有效激活其受體進(jìn)而刺激過氧化物酶體增殖,這些刺激物稱為過氧化物酶體增殖物。其受體稱為過氧化物酶體增殖物激活受體[18]。PPARs是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子,屬于核受體家族成員,其主要有3個亞型PPARа、PPARγ、PPARб,它們的功能和分布各異。其中,核受體的過氧化物酶體受體γ(PPARγ)是一個主要集成商——中央信號維持脂質(zhì)和葡萄糖穩(wěn)態(tài),是治療2型糖尿病等一系列疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)[19]。PPARγ是一類配體激活型轉(zhuǎn)錄因子,主要功能是將體內(nèi)各種穩(wěn)態(tài)變化、炎癥或藥物等刺激轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號,在體內(nèi)活性物質(zhì)合成、分泌、細(xì)胞增殖、分化和能量代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[20]。

        大量研究表明,PPARs與肥胖、心血管疾病、糖尿病、腫瘤關(guān)系密切,在機(jī)體內(nèi)激活 PPARs后能產(chǎn)生多種生理學(xué)效應(yīng),如調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、提高胰島素敏感性、抗腫瘤、保護(hù)神經(jīng)元、抑制炎癥反應(yīng)等。厚樸酚可通過與PPARγ直接結(jié)合,進(jìn)而激活其活性,同時也調(diào)節(jié)著PDK/AKT通路,有效促進(jìn)細(xì)胞外的信號調(diào)節(jié)激酶AKT蛋白磷酸化[21]。

        4 Mag在JNK/p38/Akt信號通路中的作用

        心肌出現(xiàn)顯著的肥大纖維化等損傷時,常伴隨 ERK、JNK和 p38 MAPK信號通路的磷酸化激活,而厚樸酚能顯著抑制上述信號分子的磷酸化,從而達(dá)到緩解 DCM炎癥性損傷的效果[22]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀及 p38 MAPK抑制劑能有效抑制 p38 MAPK磷酸化從而阻斷下游信號分子激活,有效緩解炎癥反應(yīng),進(jìn)一步延緩包括 DCM在內(nèi)的糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[23]。Chen SC等[24]研究發(fā)現(xiàn),厚樸酚保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的過程如下所述,即:抑制和延緩IL-6誘導(dǎo)的磷酸化過程,從而抑制STAT3的活化;抑制IL-6介導(dǎo)的干擾素效應(yīng)元件(IRE)活化;抑制IL-6誘導(dǎo)的人單核白血病細(xì)胞-1(THP-1)細(xì)胞的黏附。

        為了維持心肌的正常生理功能,糖尿病患者心肌細(xì)胞β-腎上腺素受體被激活,在其被激活后,煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和活性氧簇合成增加,此路徑介導(dǎo)心力衰竭和心肌重構(gòu)進(jìn)一步發(fā)展,在此過程中,p38促分裂原活化蛋白激酶被磷酸化。在此過程中,厚樸酚通過PI3K/Akt信號通路調(diào)控胰島素信號通路誘導(dǎo)3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞[25]。

        5 小結(jié)

        Mag作為傳統(tǒng)中藥厚樸中提取的重要活性成分之一,已被廣泛證實(shí)具有良好的抗炎活性。Mag可以通過抑制MAPK信號通路、核轉(zhuǎn)錄因子-KB(NF-KB)信號通路、PPARs信號通路、JNK/p38信號通路等信號通路的活性,較好的干預(yù)炎癥反應(yīng)和心肌病炎性損傷,加強(qiáng)糖尿病心肌病發(fā)生、發(fā)展過程中對心臟的保護(hù)作用??捎行Ы档脱装Y因子TNF-α與IL-6表達(dá),從而有效避免出現(xiàn)心肌的肥大和纖維化[26]。隨著外界環(huán)境、社會、藥物、情緒等多種因素對機(jī)體的影響,糖尿病心肌病的發(fā)病率在持續(xù)攀升。Mag可以通過干預(yù)多個炎癥信號通路來減少或抑制炎癥因子的釋放,在心臟保護(hù)、防治糖尿病并發(fā)癥的應(yīng)用將會有更加廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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        (收稿日期:2019-04-15)

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