李秀 劉德山

摘要：厚樸酚（magnolol，Mag）是從中藥厚樸中提取的一種含有酚羥基的生物活性物質，是一種較強的自由基清除劑，可有效減輕炎癥反應和降低脂質積累，并在改善糖尿病心肌細胞損傷的多個信號通路中發(fā)揮作用。研究發(fā)現，厚樸酚主要通過抑制MAPA及NF-KB信號通路緩解炎癥損傷。厚樸酚可有效抑制 LPS介導的 ERK/MAPK通路的激活，同時，特定劑量范圍內厚樸酚可以緩解 LPS刺激的細胞因子的釋放，在炎癥過程中可以通過抑制 ERK/MAPK活化來抑制炎癥發(fā)生。

關鍵詞：厚樸酚，糖尿病，信號通路

中圖分類號：R285?? 文獻標志碼：A?? 文章編號：1007-2349（2019）08-0083-03

糖尿病心肌?。―iabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病（Diabetes mellitus，DM）主要并發(fā)癥之一。大量研究表明，高血糖引起的心血管并發(fā)癥可涉及心肌細胞結構的改變、信號通路和炎癥因子的改變，持續(xù)性高血糖會誘導心肌炎癥因子及趨化黏附因子表達增高以及炎性細胞浸潤和聚集，隨后導致心肌發(fā)生一系列的損傷性病理改變[1]，因而抑制炎癥因子是緩解糖尿病心肌細胞損傷的重要方式。在炎癥發(fā)生發(fā)展過程中，干預炎癥信號通路可有效抑制炎癥因子的釋放，從而改善糖尿病心肌細胞損傷。

厚樸，味苦、辛，性溫，歸脾、胃、肺、大腸經，具有燥濕消痰，下氣除滿的功效，臨床可應用于濕滯傷中，脘痞吐瀉，食積氣滯，腹脹便秘，痰飲喘咳等疾病中[2]。《傷寒論》云：“發(fā)汗后，腹脹滿者，厚樸生姜半夏甘草人參湯主之”，為治療脾虛氣滯腹脹之常用方劑[3]。梔子厚樸湯載于《傷寒論》，曰“傷寒下后，心煩腹?jié)M，臥起不安者，梔子厚樸湯主之”，認為其具有清熱除煩、寬中消滿之功，主治胸中熱郁氣滯證所見心煩、失眠等癥[4]?，F代研究表明，厚樸的主要活性成分是厚樸酚，是一種含有酚羥基的生物活性物質，可影響新內膜的形成和動脈粥樣硬化相關的血管重構過程，并具有很多有益的生物學作用，如抗菌抗炎、抗自由基、神經保護功能、抗氧化、抗突變、腫瘤抑制等作用[5]。目前，通過實驗室、臨床發(fā)現的厚樸酚改善糖尿病心肌細胞損傷的信號通路有很多，厚樸酚在絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路、核轉錄因子-KB（NF-KB）信號通路、PPARs信號通路、JNK/p38信號通路等信號通路中的干預作用比較成熟，本文就近幾年有關厚樸酚改善糖尿病心肌細胞損傷發(fā)病機制中研究較多的幾條信號通路進行綜述，總結各信號通路在糖尿病心肌病發(fā)生、發(fā)展過程中對心臟的保護作用研究概況，為進一步深入挖掘厚樸酚發(fā)揮抗炎的作用機制提供理論依據。

1 Mag在MAPK信號通路中的作用

MAPK是炎癥信號通路的重要組成部分，在介導糖尿病心肌病等一系列慢性炎癥方面發(fā)揮了關鍵作用，目前已知MAPK有4個主要亞族：ERK、ERK5、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和JNK[6]?？山档?TNF-α處理過的血管內皮細胞磷酸化 ERK、JNK和 p38的表達，可通過抑制 Ras依賴的促分裂 MAPK和磷脂酰肌醇3激酶/Akt信號通路，進一步延緩血管內皮細胞生長因子誘導的血管增生[7-8]。

信號通路在炎癥中起著關鍵作用，MAPK作為炎癥信號通路的重要組成部分，在介導DCM在內的慢性炎癥方面發(fā)揮了主要作用。目前已知的 MAPK的4個主要亞族中，ERK、JNK和 p38 MAPK在 DCM的發(fā)生發(fā)展過程中扮演了重要角色，高血糖可有效激活心肌細胞中絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/核轉錄因子-KB（NF-KB）炎癥通路，加強炎癥因子的表達，進而發(fā)生心肌細胞肥大凋亡、膠原沉積、心肌纖維化等病理改變[9]。同時，大量體內外研究發(fā)現，厚樸酚可以通過調控MAPK信號通路抑制炎癥反應從而緩解組織損傷。

2 Mag在NF-KB信號通路中的作用

NF-KB信號通路是一種多組分的信號通路，被認為是調節(jié)促炎因子基因表達的關鍵通路，可有效促進糖尿病心肌病的發(fā)生和發(fā)展[10-12]。NF-KB通路在炎癥信號轉導過程中發(fā)揮十分重要的作用，它受IKK活化調節(jié)，IKK可促進胞質中的IKB磷酸化。在靜息細胞中，IKBa結合在 P65上的 DNA結合位點上，使 NF-KB以二聚體的形式存在于細胞質中，當炎癥發(fā)生時，IKK會使 IKB磷酸化，并從 P65的 DNA結合位點上游離下來，脫掉 IKBa的 NF-KB轉移到細胞核中，從而調節(jié)轉錄過程[13]。因此，NF-KB信號通路在心肌肥厚的發(fā)展過程中起關鍵的作用。Lee等[14]研究證實高糖能顯著激活NF-KB信號通路，進一步調節(jié)炎癥因子表達。Lorenzo 等[15]發(fā)現由高糖導致的NF-KB激活能促進炎癥因子表達，從而導致心肌組織病理損傷性改變。同時，生物合成途徑被成功激活，誘發(fā)蛋白質O-糖基化，進而刺激心臟肌成纖維細胞，膠原合成隨之增加。心肌細胞的眾多信使系統(tǒng)發(fā)生協(xié)同或拮抗作用，導致一系列二聚體轉錄因子激活，這些轉錄因子統(tǒng)稱為NF-KB轉錄因子，是胞內最重要的核轉錄因子[16]。當存在多重刺激因素時，NF-KB在機體介導的炎癥反應中可起到核心轉錄調控作用。

大量研究結果表明，Mag對NF-KB活性的抑制作用表現在抑制IKBα及P65的磷酸化，而不影響其總蛋白的表達[17]。NF-KB的活化一般從IKB家族蛋白的磷酸化降解優(yōu)先開始，IKB的磷酸化導致IKB和NF-KB分離，NF-KB入核，啟動其轉錄活性。Mag通過抑制NF-KB信號通路的活性從而預防或延緩糖尿病心肌病的發(fā)生和發(fā)展。

3 Mag在PPARs信號通路中的作用

過氧化物酶體是一種由單層膜圍繞而成的異質性細胞器，其功能主要是清除分子氧和過氧化物，與脂類、糖類、膽固醇的代謝密切相關。自然界中的眾多脂肪酸類化合物可有效激活其受體進而刺激過氧化物酶體增殖，這些刺激物稱為過氧化物酶體增殖物。其受體稱為過氧化物酶體增殖物激活受體[18]。PPARs是一類由配體激活的核轉錄因子，屬于核受體家族成員，其主要有3個亞型PPARа、PPARγ、PPARб，它們的功能和分布各異。其中，核受體的過氧化物酶體受體γ（PPARγ）是一個主要集成商——中央信號維持脂質和葡萄糖穩(wěn)態(tài)，是治療2型糖尿病等一系列疾病的關鍵靶點[19]。PPARγ是一類配體激活型轉錄因子，主要功能是將體內各種穩(wěn)態(tài)變化、炎癥或藥物等刺激轉變?yōu)榧毎麅刃盘枺隗w內活性物質合成、分泌、細胞增殖、分化和能量代謝調節(jié)中發(fā)揮重要作用[20]。

大量研究表明，PPARs與肥胖、心血管疾病、糖尿病、腫瘤關系密切，在機體內激活 PPARs后能產生多種生理學效應，如調節(jié)脂質代謝、提高胰島素敏感性、抗腫瘤、保護神經元、抑制炎癥反應等。厚樸酚可通過與PPARγ直接結合，進而激活其活性，同時也調節(jié)著PDK/AKT通路，有效促進細胞外的信號調節(jié)激酶AKT蛋白磷酸化[21]。

4 Mag在JNK/p38/Akt信號通路中的作用

心肌出現顯著的肥大纖維化等損傷時，常伴隨 ERK、JNK和 p38 MAPK信號通路的磷酸化激活，而厚樸酚能顯著抑制上述信號分子的磷酸化，從而達到緩解 DCM炎癥性損傷的效果[22]。有學者發(fā)現阿托伐他汀及 p38 MAPK抑制劑能有效抑制 p38 MAPK磷酸化從而阻斷下游信號分子激活，有效緩解炎癥反應，進一步延緩包括 DCM在內的糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[23]。Chen SC等[24]研究發(fā)現，厚樸酚保護內皮細胞的過程如下所述，即：抑制和延緩IL-6誘導的磷酸化過程，從而抑制STAT3的活化;抑制IL-6介導的干擾素效應元件（IRE）活化;抑制IL-6誘導的人單核白血病細胞-1（THP-1）細胞的黏附。

為了維持心肌的正常生理功能，糖尿病患者心肌細胞β-腎上腺素受體被激活，在其被激活后，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和活性氧簇合成增加，此路徑介導心力衰竭和心肌重構進一步發(fā)展，在此過程中，p38促分裂原活化蛋白激酶被磷酸化。在此過程中，厚樸酚通過PI3K/Akt信號通路調控胰島素信號通路誘導3T3-L1前脂肪細胞分化成脂肪細胞[25]。

5 小結

Mag作為傳統(tǒng)中藥厚樸中提取的重要活性成分之一，已被廣泛證實具有良好的抗炎活性。Mag可以通過抑制MAPK信號通路、核轉錄因子-KB（NF-KB）信號通路、PPARs信號通路、JNK/p38信號通路等信號通路的活性，較好的干預炎癥反應和心肌病炎性損傷，加強糖尿病心肌病發(fā)生、發(fā)展過程中對心臟的保護作用?？捎行Ы档脱装Y因子TNF-α與IL-6表達，從而有效避免出現心肌的肥大和纖維化[26]。隨著外界環(huán)境、社會、藥物、情緒等多種因素對機體的影響，糖尿病心肌病的發(fā)病率在持續(xù)攀升。Mag可以通過干預多個炎癥信號通路來減少或抑制炎癥因子的釋放，在心臟保護、防治糖尿病并發(fā)癥的應用將會有更加廣闊的臨床應用前景。

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（收稿日期：2019-04-15）