陳麗萍 陶立波

2006年世界衛(wèi)生組織（WHO）將糖代謝狀態(tài)分為正常血糖、糖尿病前期和糖尿病，糖尿病前期發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較高[1]。2017年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)成年人糖尿病患病人數(shù)位居世界第一，數(shù)量高達(dá)1.14億人，患病率從2008年的9.7%升高至10.9%。從2013年診療情況來(lái)看，糖尿病的防治工作仍面臨巨大挑戰(zhàn)：未診斷率高（＞60%)，知曉率低（＜36.5%），治療率低（＜32.2%），控制率低（＜49.2%）。糖尿病前期的情況也十分嚴(yán)峻，2013年全國(guó)慢性疾病及其危險(xiǎn)因素檢測(cè)顯示，成年人糖尿病前期患病率為 35.7%[2]，若不進(jìn)行干預(yù)，10年內(nèi)50%以上患者進(jìn)展為2型糖尿病，糖尿病前期人群發(fā)生心血管疾病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為 1.66，甚至可增加惡性腫瘤發(fā)生危險(xiǎn)[3-4]。鑒于糖尿病的漸進(jìn)性特點(diǎn)，糖尿病慢性并發(fā)癥包括大血管、微血管和神經(jīng)病變，是導(dǎo)致患者殘疾和死亡的主要原因，不僅可降低患者生命質(zhì)量，也帶來(lái)了沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但糖尿病及其并發(fā)癥均可預(yù)防和治療，且發(fā)病年齡越低，病程越長(zhǎng)，并發(fā)癥的發(fā)生率越高，這提示在糖尿病前期進(jìn)行有效干預(yù)，對(duì)延長(zhǎng)患者壽命，改善生命質(zhì)量，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)具有重要意義[5-6]。

糖尿病的主要危險(xiǎn)因素包括老齡化、超重/肥胖、生活方式改變（飲食結(jié)構(gòu)變化和體力活動(dòng)減少）、高血壓[2]，因此，糖尿病前期干預(yù)措施主要包括生活方式干預(yù)（鼓勵(lì)健康飲食和增加體育鍛煉）、藥物干預(yù)（主要是二甲雙胍）和綜合治療。大慶糖尿病預(yù)防計(jì)劃、芬蘭糖尿病預(yù)防研究（DPS）、美國(guó)糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP）等研究結(jié)果顯示，生活方式的干預(yù)能顯著降低空腹血糖、體重、體重指數(shù)（BMI）等糖尿病危險(xiǎn)因素[7-9]。飲食和運(yùn)動(dòng)有助于控制體重，也是藥物治療的基礎(chǔ)[9]，但幾乎沒(méi)有患者能完成依靠生活方式干預(yù)達(dá)到所要求的目標(biāo)，因此，單靠生活方式干預(yù)來(lái)減輕體重和控制血糖依從性較差[4]。目前很多糖尿病前期干預(yù)指南均推薦以生活方式干預(yù)為基礎(chǔ)，聯(lián)合二甲雙胍來(lái)預(yù)防和減緩糖尿病進(jìn)展，綜合治療的療效較佳[4]。

冉雪蓉等[10]對(duì)國(guó)外已發(fā)表有關(guān)糖尿病早診斷早治療措施經(jīng)濟(jì)學(xué)的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，各研究均表明長(zhǎng)期來(lái)看，前期診斷和治療更具成本-效果。而我國(guó)糖尿病前期干預(yù)領(lǐng)域多數(shù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究?jī)H對(duì)治療方案進(jìn)行了短期經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，忽略了糖尿病對(duì)患者終身生命質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的影響。本研究從全社會(huì)角度出發(fā)，構(gòu)建Markov模型，評(píng)價(jià)中國(guó)糖尿病前期患者單純生活方式干預(yù)和生活方式干預(yù)聯(lián)合二甲雙胍這兩種干預(yù)方案干預(yù)40年的經(jīng)濟(jì)學(xué)，以期促進(jìn)合理用藥，降低患者和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象和干預(yù)措施

基于我國(guó)目前采用的2006年WHO制定的糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)確定目標(biāo)人群。對(duì)照組進(jìn)行單純生活方式干預(yù)，即根據(jù)個(gè)體情況制訂飲食及運(yùn)動(dòng)方案；二甲雙胍組除生活方式干預(yù)外聯(lián)用二甲雙胍（0.25 g/次，3 次/d）。

1.2 決策分析模型

臨床試驗(yàn)中很難收集到治療措施的長(zhǎng)期成本和效果，因此可構(gòu)建經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型以簡(jiǎn)化模擬疾病進(jìn)程，對(duì)治療措施的長(zhǎng)期成本和產(chǎn)出進(jìn)行預(yù)測(cè)分析[11]。本研究中，糖尿病前期患者分為單純生活方式干預(yù)組或生活方式干預(yù)聯(lián)合二甲雙胍組，隨后進(jìn)入以1年為轉(zhuǎn)換周期的Markov模型（圖1）。Markov模型根據(jù)糖尿病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，劃分為正常糖耐量（normal glucose tolerance,NGT）、糖尿病前期（prediabetes,PDM）、無(wú)并發(fā)癥糖尿?。╠iabetes mellitus,DM）、有并發(fā)癥糖尿?。╟omplications of diabetes mellitus,CDM）及死亡（death）5個(gè)Markov狀態(tài)[12]。在隊(duì)列模擬中，所有患者的初始狀態(tài)為糖尿病前期狀態(tài)，在每個(gè)轉(zhuǎn)移周期內(nèi)，因兩組治療措施不同，療效的差異導(dǎo)致兩組各個(gè)狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率不同，兩個(gè)隊(duì)列從初始的每個(gè)狀態(tài)依據(jù)轉(zhuǎn)換概率被重新分配到各個(gè)狀態(tài)。參考文獻(xiàn)[13]，本研究設(shè)置患者起始年齡為40歲，周期長(zhǎng)度為1年，并進(jìn)行半周期校正，模擬40個(gè)周期兩種治療方案的干預(yù)效果。基本模型設(shè)置見(jiàn)表1。

表1 基本模型設(shè)置

圖1 糖尿病前期干預(yù)的Markov模型

1.3 模型參數(shù)

1.3.1 成本識(shí)別與計(jì)量本研究評(píng)價(jià)的角度是全社會(huì)視角，總成本為直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本和間接成本之和，貼現(xiàn)率設(shè)為5%。

糖尿病前期狀態(tài)對(duì)生活狀況影響較小，二甲雙胍不良反應(yīng)輕微、患者耐受性良好，故年人均花費(fèi)只計(jì)藥品費(fèi)用，二甲雙胍組的年治療費(fèi)用=生活方式年干預(yù)成本+二甲雙胍年治療費(fèi)；生活方式組年治療費(fèi)用=生活方式年干預(yù)成本。糖尿病和糖尿病并發(fā)癥狀態(tài)費(fèi)用為該狀態(tài)下年人均直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本與間接成本之和，計(jì)算方法如下：年人均直接醫(yī)療費(fèi)用=次均門診醫(yī)療費(fèi)用×月人均就診次數(shù)×12+次均住院醫(yī)療費(fèi)用×年人均住院次數(shù)；年人均直接非醫(yī)療費(fèi)用=年人均營(yíng)養(yǎng)保健品費(fèi)用+年人均伙食交通費(fèi)用+年人均購(gòu)買商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)費(fèi)用；年人均間接費(fèi)用=（患者人均誤工天數(shù)+家屬人均因護(hù)理患者而誤工天數(shù)）×2017年GDP。糖尿病狀態(tài)和糖尿病并發(fā)癥狀態(tài)成本參考已發(fā)表文獻(xiàn)[14]中數(shù)據(jù)，考慮貼現(xiàn)折算為2017年成本。模型的成本參數(shù)值見(jiàn)表2。

表2 Markov模型中成本及效用參數(shù)值

1.3.2 健康產(chǎn)出的測(cè)量本研究的健康產(chǎn)出用質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life years,QALYs）衡量，QALYs=效用值×生存年數(shù)。效用值采用歐洲五維健康量表（EQ-5D-3L）測(cè)量。

本模型中，糖尿病前期狀態(tài)的效用值參考文獻(xiàn)[16]，效用值取0.95；糖尿病狀態(tài)和糖尿病并發(fā)癥狀態(tài)的健康效用值參考許琳[17]的研究，糖尿病狀態(tài)的效用值為 0.864，糖尿病并發(fā)癥狀態(tài)的效用值為0.759，正常糖耐量狀態(tài)的效用值也取0.95。見(jiàn)表2。

1.3.3 轉(zhuǎn)移概率本研究基于已發(fā)表糖尿病前期、糖尿病等相關(guān)臨床研究對(duì)每個(gè)周期中各個(gè)狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率進(jìn)行計(jì)算。由于報(bào)道中轉(zhuǎn)移概率的時(shí)間周期與長(zhǎng)度不等，研究中按如下公式進(jìn)行換算。

其中，p為一個(gè)循環(huán)周期內(nèi)的轉(zhuǎn)移概率，t為循環(huán)周期，p0和t0為原試驗(yàn)中的轉(zhuǎn)移概率和循環(huán)周期。糖尿病前期轉(zhuǎn)移概率參考楊文英等[18]報(bào)道的療效數(shù)據(jù)；糖尿病狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率目前國(guó)內(nèi)暫無(wú)較長(zhǎng)時(shí)間的前瞻性隨訪研究資料，概率參數(shù)主要來(lái)自于大慶糖尿病隊(duì)列研究結(jié)果[19]。糖尿病 Markov模型中NGT、PDM、T2DM、CDM、Death狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率，見(jiàn)表3；我國(guó)各年齡段的自然死亡率來(lái)自第六次人口普查數(shù)據(jù)。

表3 糖尿病前期Markov模型年?duì)顟B(tài)轉(zhuǎn)移概率狀態(tài)[18-19]

1.4 成本-效果分析

運(yùn)用Markov模型隊(duì)列模擬獲得兩種治療方案5年、10年、20年、30年、40年的人均總成本及QALYs,通過(guò)增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER），評(píng)價(jià)兩種方案的長(zhǎng)期經(jīng)濟(jì)學(xué)。

1.5 不確定性分析

不確定性分析關(guān)鍵要素包括狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率，各狀態(tài)健康效用值，各狀態(tài)成本和貼現(xiàn)率，對(duì)關(guān)鍵要素進(jìn)行不確定性分析，評(píng)價(jià)模型的穩(wěn)健性。不確定分析常用的是單因素敏感性分析和概率敏感性分析。

單因素敏感性分析是當(dāng)一個(gè)變量發(fā)生改變，而假定其他因素保持不變情況下，研究結(jié)論是否會(huì)隨變量改變而改變，結(jié)果通過(guò)龍卷風(fēng)圖可直觀顯示。本研究中，設(shè)定敏感性參數(shù)變動(dòng)范圍為±15%，其中，為保持敏感性因素在合理范圍變動(dòng)，轉(zhuǎn)移概率和健康效用值下限小于0的按0計(jì)算，上限大于1的按1計(jì)算，正常糖耐量狀態(tài)下的效用值取值范圍為0.9～1.0，貼現(xiàn)率的取值范圍為0%～10%；另外，為保持一個(gè)狀態(tài)下概率轉(zhuǎn)移之和為1，其中一個(gè)轉(zhuǎn)移概率在取值范圍內(nèi)變動(dòng)時(shí)，該狀態(tài)下的其他概率按基線比例變化。各參數(shù)敏感性分析范圍見(jiàn)表4。

概率敏感性分析是幾個(gè)參數(shù)在合理的概率分布范圍內(nèi)變化與WTP比較對(duì)研究結(jié)果的影響以考察研究結(jié)果及結(jié)論的穩(wěn)定性，是否隨變量及參數(shù)變化而變化，本研究中采用成本-效果平面來(lái)描述決策分析的不確定性。

2 結(jié)果

2.1 生活方式組和二甲雙胍組的ICER比較

根據(jù)Markov決策模型計(jì)算結(jié)果，第5、10、20、30和40個(gè)循環(huán)周期下兩組的成本、效果值見(jiàn)表5。結(jié)果顯示，二甲雙胍組的成本始終低于單純生活方式干預(yù)組，QALYs值則是高于單純生活方式干預(yù)組。

2.2 不確定性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析以40年的ICER結(jié)果為目標(biāo)變量，對(duì)各狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率、各項(xiàng)成本、健康效用值和貼現(xiàn)率等進(jìn)行單因素敏感性分析。由單因素敏感性分析結(jié)果可知，各變量的變化范圍內(nèi)的ICER值均為負(fù)值（圖2）。從敏感性分析中的ICER變化范圍看，貼現(xiàn)率、糖耐量正常狀態(tài)效用值、糖尿病并發(fā)癥狀態(tài)效用值、年花費(fèi)及死亡率是較為敏感的因素。

2.2.2 概率敏感性分析概率敏感性分析驗(yàn)證狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率、效用值、成本及貼現(xiàn)率這些參數(shù)，不同概率下成本效果的差異。其中，效用值的取值范圍是在上一個(gè)狀態(tài)效用值的基礎(chǔ)上降低0～20%。所有參數(shù)進(jìn)行蒙特卡羅抽樣，抽樣次數(shù)為1000次，每次抽樣將產(chǎn)生一個(gè)新的總成本和總效用，由此計(jì)算新的ICER值。

本研究中，二甲雙胍組與生活方式組對(duì)比的成本效果平面中（圖3），密度分布都落在第4象限，該象限表示二甲雙胍組與生活方式組相比的ΔE＞0，ΔC＜0，即二甲雙胍組以更低的成本獲得更多的QALYs。

表4 成本和效用參數(shù)敏感性分析范圍

3 討論

糖尿病前期患者往往存在血糖、血脂代謝紊亂的情況，有進(jìn)展為糖尿病的高度風(fēng)險(xiǎn)，如果能在前期進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，不僅能控制血糖，延緩糖尿病進(jìn)展，也能減少長(zhǎng)期嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，從而節(jié)約寶貴的衛(wèi)生資源[7]。一項(xiàng)研究以美國(guó)商業(yè)保險(xiǎn)為角度，研究糖尿病前期干預(yù)的經(jīng)濟(jì)學(xué)，結(jié)果表明，相比診斷為糖尿病后干預(yù)的患者，在前期進(jìn)行干預(yù)患者每個(gè)月能減少醫(yī)療總費(fèi)用 354美元的支出，并能延遲胰島素開(kāi)始使用時(shí)間[11]，提示糖尿病前期干預(yù)的重要性。糖尿病前期干預(yù)與國(guó)家健康2030規(guī)劃綱要強(qiáng)調(diào)的預(yù)防為主，減少疾病發(fā)生，強(qiáng)化早診斷、早治療、早康復(fù)的健康方針一致。

表5 生活方式組和二甲雙胍組的ICER比較

據(jù)本研究的結(jié)果，與單純應(yīng)用生活方式干預(yù)相比，二甲雙胍聯(lián)合生活方式干預(yù)具有很好的經(jīng)濟(jì)學(xué)。雖然這個(gè)結(jié)論在經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中并不常見(jiàn)，但從糖尿病前期的轉(zhuǎn)移概率來(lái)看，二甲雙胍干預(yù)后，患者血糖恢復(fù)正常的概率高于生活方式干預(yù)組，且二甲雙胍價(jià)格低，這也解釋了二甲雙胍聯(lián)合生活方式干預(yù)具有很好經(jīng)濟(jì)學(xué)的結(jié)論。

事實(shí)上，國(guó)外研究也有類似結(jié)果報(bào)道。在印度，Ramachandran等[20]基于IDPP3年臨床數(shù)據(jù)的成本效果分析結(jié)果表明，二甲雙胍聯(lián)合生活方式干預(yù)具有經(jīng)濟(jì)學(xué)。這些研究結(jié)果均表明早期診斷和治療是具有成本效果的。也有研究對(duì)比生活方式干預(yù)和單純藥物干預(yù)的經(jīng)濟(jì)學(xué)，認(rèn)為單純生活方式干預(yù)優(yōu)于藥物組[21-23]。

圖2 單因素敏感性分析結(jié)果

圖3 概率敏感性分析：增量成本效果比散點(diǎn)圖

本研究中也存在一些局限性。一是缺乏最新的糖尿病治療成本數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)有關(guān)糖尿病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的深入研究相對(duì)匱乏，本研究成本的取值是參考張震巍[14]2007年上海市糖尿病人群的治療費(fèi)用，成本數(shù)據(jù)較陳舊，不過(guò)2007年上海市人均GDP（57 310元）與2017年全國(guó)人均GDP相差不大，研究中也進(jìn)行了敏感性分析。二是缺乏大樣本觀察的狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率，本研究糖尿病前期轉(zhuǎn)移概率數(shù)據(jù)參考楊文英321例多中心 3年前瞻性觀察數(shù)據(jù)，樣本量不大，有待以后更大樣本的研究結(jié)果。三是我國(guó)糖尿病患者各狀態(tài)的效用值不全，本研究的糖尿病前期效用值參考國(guó)內(nèi)王俊[15]用 EQ-5D量表的測(cè)量結(jié)果，糖尿病無(wú)（有）并發(fā)癥狀態(tài)的效用值參考許琳用EQ-5D量表對(duì)山東1 948名糖尿病患者的測(cè)量結(jié)果[17]。從現(xiàn)實(shí)條件來(lái)看，不同人種、不同地區(qū)之間人口統(tǒng)汁學(xué)存在著一定的差異，這對(duì)結(jié)果準(zhǔn)確性會(huì)造成一定影響。

綜上所述，本研究基于經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型全面分析了生活方式干預(yù)聯(lián)用二甲雙胍治療糖尿病前期狀態(tài)的長(zhǎng)期成本和健康產(chǎn)出，發(fā)現(xiàn)與單純生活方式干預(yù)比較，聯(lián)用二甲雙胍能降低長(zhǎng)期成本并增加健康產(chǎn)出。雖然研究中成本、效用值和狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率的數(shù)據(jù)尚且存在局限，但敏感性分析結(jié)果顯示研究結(jié)論是穩(wěn)健的。因此可以認(rèn)為，生活方式干預(yù)聯(lián)用二甲雙胍治療糖尿病前期具有很好的經(jīng)濟(jì)學(xué)。