張雅菲 紀(jì)洋洋 胡偉琦 顧淋瀾 施奕 許偉民

(復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院耳鼻喉科 上海 201199)

反流性咽喉炎又稱為咽喉反流性疾病 (laryngopharyngeal reflux disease, LPRD)，屬于慢性咽喉炎范疇內(nèi)較為特殊的一種疾病，由胃內(nèi)容物異常反流引發(fā)，可表現(xiàn)為慢性咳嗽、頻繁清嗓、吞咽不適、咽異物感、反酸及發(fā)聲無(wú)力等癥狀。隨著生活方式的改變,我國(guó)反流性咽喉炎的發(fā)病率也在逐年上升。反流性咽喉炎在發(fā)病機(jī)制上與其他類(lèi)型的咽喉炎存在較大差異,故而常規(guī)的治療方法效果欠佳。本研究對(duì)幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)陰性的反流性咽喉炎患者分別予以康復(fù)新液聯(lián)合埃索美拉唑及埃索美拉唑單藥治療，于療程中期及療程結(jié)束評(píng)估療效，探討康復(fù)新液聯(lián)合埃索美拉唑在反流性咽喉炎中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 篩選2016年6月～2018年1月在我科經(jīng)反流癥狀指數(shù)量表(reflux symptom index, RSI)及反流體征評(píng)估量表(reflux finding score，RFS)評(píng)估診斷為反流性咽喉炎且Hp陰性的初診患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡25～65歲；②病程3個(gè)月以上；③RSI[1]評(píng)分>13，RFS[2]評(píng)分>7；④碳14呼氣試驗(yàn)陰性(14C測(cè)定值<100 dpm/mmol)；⑤患者知情同意，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎功能不全者；②精神行為異常者；③慢性扁桃體炎、咽部特異性炎癥、惡性腫瘤或其他全身性疾病引起的咽部不適者；④既往有咽喉部手術(shù)史者；⑤妊娠或準(zhǔn)備妊娠及哺乳期婦女，對(duì)研究藥物過(guò)敏者；⑥近期已有服用抗酸藥物和促胃動(dòng)力藥物史者。退出標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差，未遵醫(yī)囑用藥、復(fù)診者；②出現(xiàn)頭痛、嘔吐、腰痛、發(fā)熱等不良反應(yīng)者。

1.2 分組與治療 入組患者采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分入治療組和對(duì)照組。治療組給予埃索美拉唑腸溶片40 mg，1次/日，早餐前半小時(shí)口服；康復(fù)新液(主要成分：美洲大蠊干燥蟲(chóng)體提取物)5 mL以生理鹽水稀釋至15～20 mL至少含漱2 min后吞咽，3次/日。對(duì)照組予口服埃索美拉唑腸溶片40 mg，1次/日，早餐前半小時(shí)口服；生理鹽水15～20 mL至少含漱2 min后吞咽，3次/日。持續(xù)用藥8周為1個(gè)療程。2組均囑限制高脂食物、咖啡、碳酸飲料等的攝入，避免進(jìn)食番茄制品、巧克力、大蒜、辣椒、薄荷等可降低食管下段括約肌壓力的食物，忌煙、酒，墊高床頭15～20 cm，避免睡前進(jìn)食和餐后2 h內(nèi)臥床。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 分別于療程過(guò)半(4周)和療程結(jié)束(8周)時(shí)評(píng)價(jià)療效。① 痊愈：聲嘶、頻繁清嗓、慢性咳嗽、咽異物感等咽喉部癥狀基本消失，反酸、噯氣、胸骨后疼痛、燒灼感等消化道癥狀基本緩解；電子鼻咽喉鏡下見(jiàn)黏膜充血、組織水腫消退(圖1A)。②有效：咽喉部癥狀較前明顯改善，發(fā)作頻率較前明顯降低，消化道癥狀部分緩解；鏡下見(jiàn)(圖1B)黏膜充血及水腫較前(圖1C)明顯減輕。③無(wú)效：咽喉部及消化道癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，鏡下見(jiàn)咽喉部病變?nèi)缜盎蚣又?。總有效?(痊愈+有效)/總例數(shù)×100%[3]。

圖1. 反流性咽喉炎治療前后電子鼻咽喉鏡鏡下表現(xiàn) A. 反流性咽喉炎療程結(jié)束，黏膜充血、組織水腫基本消退；B. 反流性咽喉炎療程過(guò)半，黏膜充血及水腫較前明顯減輕；C.反流性咽喉炎治療前，黏膜充血、水腫明顯，后連合增生、黏膜增厚

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，以P<0．05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療組與對(duì)照組患者一般情況比較 本研究共納入反流性咽喉炎患者78例，治療組40例、對(duì)照組38例；治療組退出3例，均為未復(fù)診者；對(duì)照組未復(fù)診2例，用藥后因頭痛、嘔吐等不良反應(yīng)退出者1例。治療組可供研究的37例患者中，男性20例、女性17例；年齡27～62歲；病程4～50個(gè)月；治療前RSI為(16.42±4.37)分，RFS為(9.41±1.67)分；對(duì)照組可供研究的35例患者中，男性18例、女性17例；年齡29～64歲；病程6～48個(gè)月；治療前RSI為(15.74±4.05)分，RFS為(9.28±1.41)分。2組患者性別、年齡、病程、治療前RSI及RFS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 治療組與對(duì)照組患者療效比較 療程過(guò)半時(shí)，治療組痊愈7例、有效10例、無(wú)效20例，總有效率為45.9%；對(duì)照組痊愈3例、有效4例、無(wú)效28例，總有效率為20%；2組經(jīng)4周治療總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。療程結(jié)束后，治療組痊愈19例、有效11例、無(wú)效7例，總有效率為81.1%；對(duì)照組痊愈11例、有效8例、無(wú)效16例，總有效率為54.3%；2組經(jīng)8周治療總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組療程結(jié)束后總有效率皆高于各自療程過(guò)半時(shí)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表1 2組患者一般情況

表2 2組反流性咽喉炎治療效果(n)

注：a示與同期對(duì)照組比較，P<0.05；b示與同組治療4周時(shí)比較，P<0.05

3 討論

反流性咽喉炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為與食管上、下括約肌功能障礙，食管蠕動(dòng)障礙及咽喉部黏膜屏障功能減退等造成胃酸-胃蛋白酶對(duì)咽喉部黏膜及周?chē)M織直接損傷相關(guān)[4-6]。獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制使得反流性咽喉炎患者較難從一般性慢性咽喉炎的藥物治療中獲益，這就要求耳鼻喉科臨床醫(yī)師能夠認(rèn)識(shí)該病，并能從眾多慢性咽喉炎患者中篩選出反流性咽喉炎病例，予以針對(duì)病因的治療。24 h雙探針pH值監(jiān)測(cè)可通過(guò)對(duì)患者24 h的監(jiān)測(cè)來(lái)明確有無(wú)反流存在及反流與癥狀間的關(guān)系，被認(rèn)為是診斷反流性咽喉炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”[7]；但此項(xiàng)檢查因限制條件較多，臨床無(wú)法大規(guī)模開(kāi)展。Belafsky等[1-2]于2001～2002年制訂的RSI、RFS，為反流性咽喉炎的診斷提供了可操作性強(qiáng)且簡(jiǎn)易的方法，國(guó)內(nèi)學(xué)者也多認(rèn)可該評(píng)分表及評(píng)估表對(duì)反流性咽喉炎的初篩效果[8]。故而，本研究采用RSI>13分并且RFS>7分作為反流性咽喉炎的納入標(biāo)準(zhǔn)；另外，Hp感染與反流性咽喉炎的相關(guān)性并無(wú)定論，為排除干擾，本研究將碳14呼氣試驗(yàn)(Hp感染篩查)陰性也作為納入標(biāo)準(zhǔn)之一。

反流性咽喉炎的治療目前尚無(wú)確切的用藥方案。美國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會(huì)下屬專業(yè)委員會(huì)[9]推薦 H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)治療反流性咽喉炎。本研究選用埃索美拉唑作為抗胃酸反流的基礎(chǔ)藥物。埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋光學(xué)異構(gòu)體，在酸性環(huán)境中可轉(zhuǎn)化為次磺酰胺，直接作用于胃壁細(xì)胞上的質(zhì)子泵，抑制胃酸分泌。埃索美拉唑大部分經(jīng)細(xì)胞色素P450-3A4途徑代謝，血藥濃度較高，個(gè)體差異不顯著，是目前治療胃食管反流病最有效的藥物之一[10]。Miner等[11]的一項(xiàng)研究顯示，單一劑量的埃索美拉唑即可保持患者胃內(nèi)pH>4的時(shí)間達(dá)14 h。pH>4的胃液即使反流也不易對(duì)咽喉部黏膜造成較大的損傷。本研究中單用埃索美拉唑的對(duì)照組在療程結(jié)束后總有效率也達(dá)到了54.3%。季夢(mèng)遙等[12]對(duì)比了多種PPI治療反流性咽喉炎的療效，也認(rèn)為埃索美拉唑?qū)Ψ戳餍匝屎硌椎木徑庑Ч^為滿意，可作為一線藥物。目前，臨床上治療胃食管反流病常使用PPI聯(lián)合促胃腸動(dòng)力藥，但促胃腸動(dòng)力藥應(yīng)用并未寫(xiě)入胃食管反流病診治指南，且其長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性存疑，故而本研究未將PPI應(yīng)用于反流性咽喉炎的治療。

PPI能抑制胃酸分泌，減少酸性胃液反流，但對(duì)咽喉黏膜修復(fù)過(guò)程無(wú)促進(jìn)作用，亦不能減少非酸反流。非酸反流中的胃蛋白酶、殘余酸、弱酸以及弱堿性物質(zhì)也可對(duì)咽喉黏膜造成一定損傷。Jin等[13]認(rèn)為，已使用PPI抑制胃酸分泌的反流性咽喉炎患者咽喉反流癥狀持續(xù)可能與殘余酸、弱酸及堿性反流有關(guān)?？祻?fù)新液是從美洲大蠊中分離提取的一種生物制劑，有效成分為黏糖氨酸、肽類(lèi)及多元醇類(lèi)，其中肽類(lèi)和多元醇類(lèi)可促進(jìn)黏膜毛細(xì)血管增生，改善局部微循環(huán)，推動(dòng)表皮細(xì)胞的生長(zhǎng)及肉芽組織增生，加快創(chuàng)面的愈合速度；黏糖氨酸能有效激活創(chuàng)面的免疫活性細(xì)胞，促使自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素、白三烯、前列腺素、干擾素等物質(zhì)，消除炎性水腫；另外，康復(fù)新液還能減少胃酸、胃蛋白酶的分泌[14-15]。康復(fù)新液已被廣泛應(yīng)用于反流性食管炎、消化性潰瘍的治療，臨床上也有康復(fù)新液聯(lián)合慢嚴(yán)舒檸?kù)F化治療慢性咽喉炎的報(bào)道[16]。本研究給予反流性咽喉炎患者康復(fù)新液含漱后吞咽，既發(fā)揮了康復(fù)新液對(duì)咽喉黏膜的修復(fù)作用，又減少了胃酸、胃蛋白酶的分泌，與埃索美拉唑聯(lián)用總有效率高于埃索美拉唑單藥應(yīng)用?？祻?fù)新液與創(chuàng)面的接觸時(shí)間與療效的關(guān)系目前尚不明確。本研究中我們要求患者至少含漱2 min，并鼓勵(lì)患者盡可能延長(zhǎng)含漱時(shí)間。含漱時(shí)間長(zhǎng)短與康復(fù)新治療反流性咽喉炎療效的關(guān)系有待進(jìn)一步的深入研究。

綜上所述，康復(fù)新液聯(lián)合埃索美拉唑治療Hp陰性的反流性咽喉炎療效確切，優(yōu)于埃索美拉唑單藥應(yīng)用，值得臨床推廣應(yīng)用。另外，本研究顯示無(wú)論是康復(fù)新液聯(lián)合埃索美拉唑，抑或是埃索美拉唑單藥應(yīng)用，8周用藥的總有效率皆高于各自治療4周時(shí)。正如美國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會(huì)下屬專業(yè)委員會(huì)所指出的，咽喉反流需積極且長(zhǎng)期的治療，足量、足療程的用藥對(duì)于反流性咽喉炎的治療十分重要[9]。