單雅敏 郝立娜 李娜 張浩

(1.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院耳鼻喉科 上海 200025；2. 河北省保定市第一中心醫(yī)院耳鼻喉科 保定 071028；3.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院眼科 上海 200025)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是最常見的睡眠呼吸紊亂疾病，目前我國OSAHS患病率在4%左右[1]。大量動物實驗和臨床觀察研究證實，睡眠呼吸暫停是高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心律失常、充血性心力衰竭、腦卒中等多種心腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素，同時也是心腦血管疾病患者夜間猝死的首位因素[2]。

自1982年Walsh等[3]首次報道了來自同一家庭的5例OSAHS成員同時患有青光眼，引起了人們對OSAHS與青光眼這2種臨床常見病相關性的廣泛關注。此后，國內外相關的臨床研究逐漸增多、不斷深入，但目前就OSAHS與青光眼間是否存在因果關系，仍然眾說紛紜，尚無定論[4]。本研究將OSAHS患者與正常人在眼壓、視野、視盤三維結構參數、視盤周圍視網膜神經纖維層(retinal nerve fiber layer, RNFL)厚度、黃斑和視盤周圍脈絡膜厚度等方面進行比較，進一步明確OSAHS患者是否易于并發(fā)青光眼性臨床表現(xiàn)，探索OSAHS導致青光眼的可能發(fā)病機制，進一步提高對OSAHS和青光眼及其相互關系的認識，促進OSAHS和青光眼的及時、準確治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年11月～2017年2月于上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院耳鼻咽喉科就診，符合研究標準的成年OSAHS患者納入OSAHS組。 選擇同時期年齡、性別、屈光情況(超高度近視、高度近視、低中度近視)與OSAHS組相匹配的健康體檢者作為正常對照組。按照納入標準：①符合中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會、中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會咽喉學組2009年制訂的《OSAHS診斷和外科治療指南》[5]；②取得患者的知情同意。排除標準：①伴有相關陳舊性眼底病變的眼科疾病者；②伴有可能引起眼部損害的全身性疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 眼壓測量 使用非接觸眼壓計測量眼壓。眼壓測量值均是中央角膜厚度(central corneal thickness，CCT)矯正的眼壓?；颊呷∽?，通過調整眼壓計和患者角膜之間的距離，使角膜反光點落在測壓范圍內，按下開始鍵測量待測眼的眼壓值。左、右眼各連續(xù)測量3次，連續(xù)測量3次的眼壓值差異范圍為±2 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)內可作為參考值進行均值計算。

1.2.2 視野檢查 使用蔡司設備MODEL 750i，Central 30-2程序，標準白視野檢查方法。在人工照明環(huán)境下進行，所有受檢者均經過檢查前學習。根據患者配合度和視敏感度適當調整檢測程序。檢查完畢視野計自動記錄結果，并計算受檢眼各個測試位點的光敏感度與同齡正常人光敏感度之差，即平均缺損。計算受檢眼的視島形態(tài)與同年齡組正常人參考視島形態(tài)之差，即模式標準差。作為本研究數據視野檢查的固視丟失，假陽性、假陰性不能高于30%。

1.2.3 光學相干層析成像 使用蔡司設備 Cirrus HD-OCT MODEL 4000，Macular Cube 512×128程序，根據患者屈光清晰度配合度適當調整檢測程序。受試者均固定在早上10：00～12：00接受檢測。由同一位操作熟練、經驗豐富的眼科醫(yī)師應用光學相干層析成像技術對OSAHS組和正常對照組受檢雙眼的黃斑區(qū)和視盤區(qū)域分別進行掃描。檢查在暗室內進行，受檢者在檢查前無須擴瞳。以視盤為中心做通過視盤的多條放射狀斷層掃描，經計算機處理獲得視盤的三維結構參數，如RNFL厚度的平均值、盤沿面積、視盤面積、平均杯盤比、垂直徑杯盤比、視杯體積。以視盤中心為圓心，選擇3.4 mm直徑范圍進行環(huán)形掃描，圖像分析系統(tǒng)自動計算出視盤周圍顳側/上方/鼻側/下方象限的RNFL厚度。以6 mm的掃描線分別對黃斑區(qū)和視盤區(qū)域進行0°和90°掃描，利用測量軟件測量黃斑中心凹下及中心凹顳側/鼻側/上方/下方0.5 mm、1.0 mm、1.5 mm處的脈絡膜厚度，視杯顳側/鼻側/上方/下方距視盤邊緣0.5 mm、1.0 mm、1.5 mm處的脈絡膜厚度。

2 結果

2.1 一般情況 本次研究共納入OSAHS患者49例(98眼)，其中男性45例(91.8%)、女性4例(8.2%)；年齡18～67歲，平均(38.10±10.76)歲。OSAHS患者的病情程度：輕度2例(4.1%)，中度4例(8.2%)，重度43例(87.7%)。正常對照組共納入30例(60眼)健康體檢者，其中男性24例(80%)、女性6例(20%)；年齡18～67歲，平均(40.27±11.33)歲。2組在年齡分布、性別構成方面差異無統(tǒng)計學意義(P值分別為0.165和0.235，均>0.05)。

2.2 眼壓、視野 所有研究對象的眼壓測量值均在10～21 mmHg的正常值范圍內，雙眼眼壓差均<5 mmHg。眼壓和視野檢查結果在組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 視盤三維結構參數 OSAHS組左、右眼的垂直徑杯盤比分別是0.48±0.14和0.46±0.15，視杯容積分別是(0.18±0.17)mm3和(0.15±0.13)mm3，均顯著大于對照組(P值均<0.05，表1)。

表1 2組間視盤三維結構參數比較

注：a示差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)

2.4 RNFL厚度 OSAHS組左、右眼的平均RNFL厚度分別是(94.67±8.80)μm和(96.33±9.71)μm，顳側RNFL厚度分別是(71.17±14.86)μm和(76.94±17.03)μm，下方RNFL厚度分別是(120.00±17.15)μm和(121.39±20.01)μm，均顯著小于對照組(P< 0.05，表2)。2組間鼻側、上方RNFL厚度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 2組間RNFL厚度比較(μm)

注：a示差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)

2.5 黃斑區(qū)0°掃描斷面脈絡膜厚度 OSAHS組左、右眼距黃斑中心凹鼻側0.5、1.0、1.5 mm處的脈絡膜厚度，均顯著小于正常對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)。2組間顳側脈絡膜厚度差異無統(tǒng)計學意義。

表3 2組黃斑區(qū)0°掃描斷面脈絡膜厚度比較(μm)

注：a示差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。N-0.5 mm、N-1.0 mm和N-1.5 mm分別表示距黃斑中心凹鼻側0.5、1.0、1.5 mm處

2.6 黃斑區(qū)90°掃描斷面脈絡膜厚度 OSAHS組左、右眼黃斑中心凹下方0.5、1.0、1.5 mm處的脈絡膜厚度，均顯著小于正常對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.05，表4)。2組間上方脈絡膜厚度差異無統(tǒng)計學意義。

表4 2組黃斑區(qū)90°掃描斷面脈絡膜厚度比較(μm)

注：a示差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。I-0.5 mm、I-1.0 mm和I-1.5 mm分別表示距黃斑中心凹下方0.5、1.0、1.5 mm處

2.7 視盤周圍0°掃描斷面脈絡膜厚度 OSAHS組左、右眼視杯顳側距視盤邊緣0.5、1.0、1.5 mm處的脈絡膜厚度，均顯著小于正常對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.05，表5)。2組間在視杯鼻側差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.8 視盤周圍90°掃描斷面脈絡膜厚度 OSAHS組左、右眼視杯上方/下方距視盤邊緣0.5、1.0 mm處的脈絡膜厚度，均顯著小于正常對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.05，表6)。

表5 2組視盤0°掃描斷面脈絡膜厚度比較(μm)

注：a示差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。T-0.5 mm、T-1.0 mm和T-1.5 mm分別表示視杯顳側距視盤邊緣0.5、1.0、1.5 mm處

表6 2組視盤90°掃描斷面脈絡膜厚度比較(μm)

注：a示差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。S-0.5 mm和S-1.0 mm分別表示視杯上方距視盤邊緣0.5 mm和1.0 mm處；I-0.5 mm和I-1.0 mm分別表示視杯下方距視盤邊緣0.5 mm和1.0 mm處

2.9 相關性分析 OSAHS組左眼的平均RNFL厚度與AHI呈負相關(r=-0.266，P=0.024)，而右眼未顯示出相關性(r=-0.264，P=0.120；表7，圖1)。

表7 OSAHS組AHI與RNFL厚度的相關分析

注：a示差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)

圖1. OSAHS組AHI與左眼平均RNFL厚度的關系

3 討論

近年來，大量研究[6-8]報道OSAHS與眼瞼松弛綜合征、青光眼、非動脈炎性前部缺血性視神經病、視乳頭水腫、視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變等多種眼部疾患有關。OSAHS患者交替性的組織缺氧和覺醒刺激交感神經系統(tǒng)，引起一系列級聯(lián)反應，可能導致眼部血管自身調整功能異常，引起眼局部組織和功能受損[9]。其中，針對OSAHS是否是引發(fā)青光眼獨立危險因素的討論頗多。青光眼是一組以視神經萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，病理性眼壓增高是其主要危險因素。青光眼的早期征象常常表現(xiàn)為RNFL變薄，隨后發(fā)生視杯變深、變大，然后視野缺損[10]，甚至失明。而微血管病變在青光眼的病情發(fā)展中占有重要地位。目前有2種截然不同的觀點，一種認為OSAHS患者由于其全身血流動力學改變，可能與青光眼的發(fā)生、發(fā)展存在一定聯(lián)系；然而Khandgave等[11]的研究發(fā)現(xiàn)在正常眼壓青光眼組中睡眠暫停的比例高于原發(fā)性開角型青光眼組，但是差異無統(tǒng)計學意義，認為睡眠暫停與青光眼沒有關聯(lián)。

本次研究選取OSAHS患者和健康體檢者，分別進行眼壓測量、視野檢查、視盤三維結構參數、視盤周圍RNFL厚度、黃斑區(qū)和視盤區(qū)域脈絡膜厚度的測定和比較，以期進一步明確OSAHS患者是否易于并發(fā)青光眼性臨床改變，探索OSAHS導致青光眼的可能發(fā)病機制，進一步提高對OSAHS和青光眼相互關系的認識，為臨床工作提供更全面的指導。

3.1 OSAHS與眼壓 長期以來關于青光眼發(fā)病機制有兩大學說，即機械學說和血管學說。機械學說強調的是眼壓的作用。本研究中，2組研究對象左、右眼的日間隨機眼壓值均在統(tǒng)計學正常值范圍內，且雙眼眼壓對稱性良好，OSAHS組眼壓的平均值雖然高于正常對照組，但差異無統(tǒng)計學意義，與Ozge等[12]的研究結果相同。雖然差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但是考慮到本次研究僅對OSAHS患者的白天眼壓值進行了測量，并未進行24 h眼壓監(jiān)測，沒有充分了解OSAHS患者夜間眼壓值、眼壓峰值、24 h眼壓波動范圍等是否高于正常水平。Pépin等[13]對18例OSAS患者給予24 h眼壓測量，發(fā)現(xiàn)僅有28%的患者眼壓峰值時相正常，72%的OSAS患者均出現(xiàn)異常眼壓節(jié)律。我們推測，眼壓波動發(fā)生在OSAHS患者的夜間睡眠中這一現(xiàn)象暗示著OSAHS與青光眼間仍存在著某種關聯(lián)，也說明了機械學說在青光眼發(fā)病機制中的作用。

3.2 OSAHS與視野 應用視野檢查對視功能進行評估，結果顯示OSAHS患者左、右眼視野的各個測試位點的光敏感度值與該點正常值相比，均無明顯下降。將左、右眼的視島形態(tài)分別與同年齡組正常人參考視島形態(tài)相比較，OSAHS組與正常對照組間也未顯示出差異有統(tǒng)計學意義。提示本次研究中所納入的OSAHS患者均尚未出現(xiàn)明顯的視野缺損和視功能障礙。有文獻[14]報道，在發(fā)現(xiàn)結構和病理改變之前，使用多焦視覺誘發(fā)電位可以發(fā)現(xiàn)亞臨床視神經受累。從這個意義上講，視覺誘發(fā)電位可能是OSAHS患者視神經功能異常早期診斷和監(jiān)測的一個有用診斷工具。

3.3 OSAHS與視盤 比較2組研究對象的視盤三維結構參數，發(fā)現(xiàn)OSAHS組左、右眼的垂直徑杯盤比和視杯體積明顯大于正常對照組，差異有統(tǒng)計學意義，提示OSAHS患者在出現(xiàn)明顯的眼部自覺癥狀和視功能改變前，其眼底視盤已發(fā)生了典型的病理改變。本次研究中所納入的OSAHS患者病程總體較長，且以重度OSAHS患者占OSAHS組的絕大多數， 推測OSAHS患者長期的缺氧和血管痙攣可以引起了較為明顯的視盤形態(tài)改變，與其他研究發(fā)現(xiàn)的青光眼患者視盤處存在組織缺氧相符合。但是，也有研究[15]顯示光譜域光學相干層析成像血管造影在OSAHS患者中未能檢測到視盤灌注和黃斑血管密度的減少，OSAHS患者發(fā)生視神經病變的確切機制尚不清楚。

3.4 OSAHS與RNFL RNFL厚度反映了神經節(jié)細胞軸突的數量，通過測量其厚度，可以間接反映神經節(jié)細胞的存活。本實驗對2組研究對象的RNFL厚度進行比較，OSAHS組左、右眼的RNFL厚度的平均值、顳側和下方象限的RNFL厚度明顯變薄，與正常對照組相比差異有統(tǒng)計學意義。青光眼對RNFL的損害多數表現(xiàn)為局限性損害，早期首先發(fā)生在視盤的顳上或顳下以及上、下方弓形區(qū)，尤以顳下更常見。Sun 等[16]通過meta 分析發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患者的RNFL 顯著減低，特別是上方及下方的神經纖維。本次研究的觀察結果即表現(xiàn)為視盤顳側、下方象限的RNFL厚度變薄，符合青光眼視神經病變的病理學特點。RNFL和視神經需要足夠的血液來供應滋養(yǎng)，長時間或者反復的缺氧會導致視神經損傷。本研究相關性分析顯示，OSAHS組左眼的平均RNFL厚度與AHI呈負相關。我們推測，OSAHS患者長期反復的上呼吸道氣流阻滯產生的低氧血癥和高碳酸血癥，以及增加的交感神經興奮性，激活了腎素-血管緊張素系統(tǒng)，使血壓和血管阻力增加，患者眼動脈阻力和中央視網膜動脈阻力增加，眼底血管的低灌注會造成RNFL厚度變薄，加之眼底血管的低灌注會導致視網膜神經節(jié)細胞的凋亡，最終造成眼底病變的產生，兩者共同作用導致RNFL厚度減低。

3.5 OSAHS與脈絡膜 本研究OSAHS組左、右眼黃斑中心凹鼻側、下方的脈絡膜厚度以及視杯顳側、上方、下方的脈絡膜厚度也出現(xiàn)減少，與正常對照組相比差異有統(tǒng)計學意義，這與He等[17]的研究結果相同。視網膜是人體中耗氧量最大的組織之一，而脈絡膜是富含血管的組織，營養(yǎng)著視網膜的外5層，容易受到眼灌注壓和體內一氧化氮、兒茶酚胺等血管活性物質的影響[18]。而在對OSAHS患者系統(tǒng)性疾病的病理生理學研究中發(fā)現(xiàn)，OSAHS對血管和血流動力學的影響甚大[10]，交替性的缺氧可能刺激交感神經系統(tǒng)及分布于脈絡膜血管層的神經組織，導致局部組織缺氧，脈絡膜血管結構改變，厚度變薄。黃斑位于視盤的顳側，黃斑中心凹處光感受器最為密集，其血供主要來自脈絡膜，黃斑中心凹鼻側區(qū)域就是視杯顳側區(qū)域。研究中可以看到，OSAHS患者眼底RNFL變薄的區(qū)域與脈絡膜變薄的區(qū)域大致相同，故提示血管機制在青光眼視神經損害發(fā)生的過程中可能發(fā)揮著十分重要的作用。

本研究初步探究了OSAHS患者視盤、眼底RNFL和脈絡膜的改變，認為OSAHS與青光眼性眼底病變之間可能存在一定的聯(lián)系。但本次研究樣本量較小，OSAHS患者的病程總體較長，且以重度OSAHS患者為主。在今后的研究中，我們將擴大樣本量，細分OSAHS患者為輕、中、重度組，觀測各組中眼底病變的數據。此外，也可研究OSAHS患者在經過手術、持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)或其他干預手段治療后眼底的變化，進一步闡明OSAHS對于青光眼性眼底病變的作用機制，為理解OSAHS的危害性和治療的必要性提供依據。